CC BY
21
УДК: 615.453.62
DOI: 10.15587/2313-8416.2015.54891
ПЕРСПЕКТИВА ВИКОРИСТАННЯ ПОЛ1МЕР1В, ЯК ДОПОМ1ЖНИХ РЕЧОВИН У ВИР ОБНИЦТВ1 ТВЕРДИХ Л1КАРСЬКИХ ФОРМ
© I. В. Ковалевська, О. А. Рубан
Резюме. Рацюнальнш, науково обтрунтований п1дб1р допом1жнихречовин мае суттеве значения для nid-вищення конкурентосnроможностi лжарських nреnаратiв на ринку. Доnомiжнi речовини значно вплива-ють на бюдоступтсть активних фармацевтичних iнгредiентiв та сприяють прояву фармакологiчноi активностi. Остантм часом при розробц та вдосконаленн технологи твердих лжарських форм nровi-дну роль вiдiграють високомолекулярн сполуки, що дозволяють створювати лжарсьт препарати з про-гнозованими бiофармацевтичними i технологiчними параметрами. Широкий спектр нових nолiмерiв до-зволяе створювати оптимальн умови для реал1зацИ активностi лжарських речовин рiзноi хiмiчноi стру-ктури та напрямтв дИ Використання нових утверсальних високомолекулярних, багатофункцiональних речовин, створюе передумови для оптимгзацИ технологiчного процесу.
Мета. Визначити сучаснi nолiмернi речовини, що використовуються в фармаци, 1'х фiзико-хiмiчнi влас-тивостi, область застосування.
Висновки. Таким чином, розширення асортименту доnомiжних речовин за рахунок нового nоколiння високомолекулярних сполук створюе новi можливостi для вдосконалення процесу таблетування та отри-мання nреnаратiв належно '1' якостi
Ключовi слова: технологiя, твердi лжарсьт форми, таблетки, доnомiжнi речовини, nолiмери, фiзико-хiмiчнi властивостi, застосування
Summary. Rational and scientifically grounded excipients selection is quite essential to increase the remedies competitiveness on the market. Excipients significantly affect the active pharmaceutical ingredients bioavailability and promote pharmacological activity. In development and upgrading of the solid dosage forms technology high molecular weight organic compounds, allowing creating drugs with predicted biopharmaceutical and technological parameters play a leading role recently. A wide range of new polymers allows creating the optimum conditions for implementation of activity of remedies with different chemical structures and action directions. The use of new, universal high molecular weight organic compounds create prerequisites for technological process optimization.
Aim. To determine modern polymers used in pharmacy, their physical and chemical properties, and the area of use.
Conclusion. Therefore, excipients diversification due to new generation of high molecular weight organic compounds create new possibilities for tableting process improvement and obtaining high quality remedies Keywords: technology, solid dosage forms, tablets, excipients, polymers, physical and chemical properties, use
ФАРМАЦЕВТИЧШ НАУКИ
1. Вступ
Створення ефективних лжарських препарапв вимагае застосування великого кола допом1жних речовин. Жоден фармацевтичний фактор не мае насть льки значного i складного впливу на даю препарату, як допомiжнi речовини. Ц сполуки можуть значною мiрою впливати на фармаколопчну актившсть лжар-ських речовин: тдсилювати дш активних фармацевтичних iнгредiентiв (АФ1) або знижувати 1х актившсть, змiнювати характер ди за рахунок комплексо-
утворення, молекулярних реакцш, штерференцп та ш. Таким чином, допомiжнi речовини дозволяють регулювати бюдоступшсть АФ1, тдвищуючи ефек-тивнють лжарсько! терапи [1].
Ввдомо, що основним призначенням допомiж-них речовин е тдвищення стаб№ш АФ1 та лжарсь-ких препарапв з певними органолептичними i бюфа-рмацевтичними властивостями, тому за функцюна-льною ознакою допомiжнi речовини можна подшити на 4 основних групи:
1. Забезпечують ефектившсть лжарського препарату.
П. Зб1льшують термш придатносп лжарського препарату або забезпечують його стабшьшсть.
III. Коригують зовшшт, органолептичш влас-тивосп лжарського препарату 1 його ф1зюлопчну комфортнють.
IV. Полегшують 1 прискорюють технолопчний процес виготовлення лжарського препарату.
2. Постановка проблеми у загальному ви-глядi, актуальшсть теми та й зв'язок iз важливи-ми науковими чи практичними питаннями
Використання пол1мер1в в технологи твердих лжарських форм дозволяе розширити спектр функщ-онального призначення допом1жних речовин [2, 3].
Пол1мерш допом1жш речовини являють собою дуже велику 1 р1зномаштну групу речовин високомо-лекулярних сполук природного походження (альпнат натрш, желатин, х1тозан, похвдш целюлози та ш.), нашвсинтетичних пол1мер1в (похвдш целюлози), син-тетичних пол1мер1в (пол1етиленглжол1, полоксамери, полшактиди, пол1ашди, пол1мери акрилово! кислоти та ш.) 1 продукпв ферментаци (ксантанова камедь). Пол1мери кр1м сво!х основних функцш можуть мати додатков1 властивосп: посилювати шпбування фер-ментпв, пвдвищувати проникшсть кишкового етте-лш, впливати на клггинний дренаж, зб1льшувати бу-ферну емнють бюлопчних середовищ, сорбцшш властивосп, маскувати смак, утворювати кон'югати або взаемод1яти з ферментами, ввдповвдальними за мета-бол1зм лжарських засоб1в [4-6].
3. Анат останнiх дослiджень i публiкацiй, в яких започатковано розв'язання даноТ проблеми
У фармацевтичнш галуз1 пол1мери класифжу-ють за х1м1чною будовою 1 структурою, за похо-дженням (синтетичш, природш) 1 д1ею на оргашзм (бюсумюш 1-го роду, бюнесумюш 2-го роду) [7].
Для створення твердих лжарських форм ви-користовують тшьки пол1мери 1 -го роду, яш виво-дяться з оргашзму людини р1зними шляхами: або в результат! х1м1чного перетворення, шляхом розри-ву основного ланцюга з перетворенням в ол1го-, мономер, або шляхом змши об'ему або маси поль меру [8].
Законом1ршсть бюдеструкци пол1меру визна-чаеться !хньою х1м1чною 1 надмолекулярно! структурою. Основними чинниками, як1 визначають бюдест-рукцш пол1мер1в, е:
• х1м1чний склад, в т. ч. сшвввдношення ланок мономер1в у сопол1мер1 1 вм1ст залишкових мономер1в;
• молекулярна маса пол1меру;
• фазовий стан пол1меру (стутнь кристал1чно-сл, температура склування (Tg) аморфно! фази 1 температура плавлення (Тт) кристал1чно! фази);
• розм1р частинок;
• площа поверхш пол1меру, що контактуе з се-редовищем;
• розчиншсть, рН, температура середовища;
• шш1 умови деструкцл (можливий вплив активного фармацевтичного шгред1енту, мехашчний вплив, м1сце ди препарату) [9, 10].
Суттевою характеристикою пол1меру е його пдроф1льно-пдрофобш властивосп. Пдроф1льш бю-деструктивш пол1мери, як правило, мають досить високу молекулярну масу. Внаслщок розриву х1мь чних зв'язшв 1 завдяки високш спорщненосп до води, в р1дку фазу здатш переходити досить велиш молекули, що призводить до об'емного руйнування таблетки 1 тому пдрофшьш пол1мери використо-вуються для речовин, яш вимагають покращення розчинностг При об'емному руйнуванш молекули середовища дифундують в пол1мерну матрицю швидше, шж ввдбуваеться деструкщя. Внаслвдок цього пдрол1з пол1меру протжае 1 на його поверх-ш, 1 в об'ем1, а активна речовина вившьняеться за рахунок одночасного дифузи 1 розчинення [11]. Проникшсть пол1меру для вившьнення лжарсько! речовини в цьому випадку зростае з часом, причо-му таке зростання важко прогнозувати. Тому шви-дшсть вившьнення активно! речовини при об'емному руйнуванш таблетки може змшюватися не-спод1ваним чином - пол1мерна матриця може зруй-нуватися на частини ще до повного виходу активно! речовини, що е одшею з причин «вибухового ефекту» при вившьненш [6]. Слад зазначити, що бшьш1сть пол1мер1в, здатних до бюдеструкци 1 використовуваних для контрольованого вившьнення лжарських речовин, шддаються саме об'емному руйнуванню.
Таким чином, при розробщ складу та технологи твердих лжарських форм необхщно врахову-вати природу пол1меру, фактори бюлопчного середовища (рН, температура) 1 мехашчний вплив. Тому, для забезпечення заданого комплексу влас-тивостей часто використовують сопол1мери, яш мають у своему склад1 ланки р1зно! х1м1чно! при-роди [12, 13].
4. Видшення мевир1шеми\ рам1ше частин загальноТ проблеми, якш присвячена стаття
У статп систематизовано л1тературн1 дан1 що-до асортименту пол1мер1в, що застосовуються фар-мацевтичною промислов1стю у технолог^' твердих лжарських форм, !х властивостей та особливостей застосування.
5. Формулювання цiлей стат^
Метою роботи стало визначення асортименту пол1мер1в, що використовуються у технологи твердих лжарських форм, !х властивостей та область за-стосування.
6. Виклад основного матерiалу досл1дження з обгрунтуванням отриманих результатiв
У табл. 1 наводяться приклади пол1мер1в 1 !х сопол1мер1в, як1 використовуються у фармацевтич-ному виробництв1.
Таблиця 1
Характеристика пол1мер1в_
Назва Використання Особливостi
Етери целюлози
МетилцелюлозаМЦ покриття таблеток, зв'язувальне, проло-нгатор адсорбщя анiонниx ПАР на макромолекулах МЦ здiйс-нюеться за рахунок Ван-дер Ваальсових та iншиx слаб-ких взаемодiй, що виника-ють м1ж групами полiмеру i анюнними речовинами.
Натрш карбоксиметилцелюлоза Na-КМЦ Мiкрокристалiчна целюлоза МКЦ пролонгатор, розпушувач сумiсна з гумiарабiкою, желатиною, трапкантом, водо-розчинними етерами целюлози та кроxмалiв
покриття, зв'язувальне
покриття, зв'язувальне, корегування смаку, пролонгатор
Оксипропилметилцелюлоза ОПМЦ пролонгатор, зв'язувальне
Етилцелюлоза ЭЦ Ацетилцелюлоза АЦ Ацетилфталилцелюлоза АФЦ покриття, пролонгатор, корегування смаку сумюний з дибутилфтала-том, виключення шактивацп шлунковим соком
Полiмери й сополiмери вiнiлацетату
Полiвiниловий спирт ПВС пролонгатор, плiвкоутворювач, зв'язувальне
Полi-N-вiнiлпиролiдон пролонгатор, плiвкоутворювач, зв'язувальне, сорозчинник, розпушувач утворюе легкорозчиннi ком-плекси з багатьма сполуками рiзноl природи. Нерозчинш у водi комплекси утворюються з ароматичними сполуками, ПВС, поxiдними полiакри-лово! кислоти
Полiмери й сополiмери акрилово! i метакрилово! кислот
Еудисперт лубрикант
Еудражит пролонгатор, плiвкоутворювач, сорозчинник
Карбпол пролонгатор, локалiзацiя дп АФ1, корегування смаку, сорозчинник
Полiмери й сополiмери окису етилену та ix поxiднi
Твши, поxiднi пентолу, етери ПЕГ з вищими жирними кислотами пвдвищення бiодоступностi, покриття таблеток змiнюють лiофiльнi власти-востi, забезпечують водно мщелярну солюбiлiзацiю
Кремнiйорганiчнi полiмери (силiкони), неорганiчнi полiмери
Бентонiти, Аеросили пролонгатори, лубриканти, розпушувачi забезпечуе гвдрофшювання-лiпофiльниx АФ1, стабiлiзуе несумiснi порошковi сумiшi i гiгроскопiчнi АФ1
У результат! анал1зу даних лгтератури встано-влено, що спектр ди пол1мер1в залежить ввд ix ф1зи-ко-х1м1чних властивостей. Пвд загальною маркою «Kollidon» на основ1 пол1в1н1лп1рол1дону юнуе ряд продукпв, як1 широко використовуються у виробни-цтв1 твердих лжарських форм. Plasdone K використо-вуеться як солюбшзатор, зв'язувач, регулятор вивь льнення. Plasdone S630 забезпечуе можливють прямого пресування i сухо! грянуляцй, використовуеться
як пластифiкатор в плiвковиx покриттях. Сумiш Kollidone 30, Kollidone CL сумiсно з лактозою («Ludipress») може використовуватися як ушверса-льний засiб (наповнювач, зв'язувач, полшшуе плин-нiсть i розпадання).
Похвдш целюлози широко використовуються у виробнищга таблеток. Так, мiкрокристалiчна целю-лоза може застосовуватись як зв'язувач, дезштегрант, каркасоутворювач. Похвдш целюлози, що набряка-
ють (пдроксипропшметилцелюлоза, гвдрокаетшпро-пiлцеллюлоза, пдрокаетшмеплцеллюлоза, оксипро-пiлметилцелюлоза, метилцелюлоза) широко викорис-товують в якостi зв'язувача для отримання пдрофь льних матричних систем [1, 12].
Як видно з даних наведених у табл. 2, залежно ввд наявностi карбоксильних та етерних груп, сопо-лiмериметакриловоl кислоти та И складних етерiв чутливi до рН середовища, вiдрiзняються швидшстю розчинення. Використання дано! групи полiмерiв дозволяе створити оптимальнi умови для реалiзацil фармакологiчноí активностi речовин рiзноl хiмiчноl структури та напрямку ди [2, 12].
Таким чином, обгрунтування вибору допомь жних речовин являе актуальну проблему сучасно1 технологи лжарських форм. Рацюнальне використання допомiжних речовин дозволяе значно тдви-щувати ефективнiсть фармакотерапи. Необгрунто-ване застосування !х може призвести до зниження, спотворення чи повно1 втрати терапевтично1 ди активного фармацевтичного iнгредiенту, тому використання багатофункцiональних високомолекулярних сполук дозволить створювати принципово новi ви-сокоефективнi лiкарськi форми належно1 якостi, зручнi для застосування, з досить тривалими термь нами придатносп.
7. Висновки
Резюмуючи вищевикладене можна зробити висновок, щодо перспективи використання високо-молекулярних сполук у технологи твердих лжарських форм. Це дозволить розширити технолопчш мо-жливосп створення як1сно1 таблетовано1 продукци, яка ввдповщае всiм iснуючим вимогам.
Л^ература
1. Duncan, R. Polymer conjugates [Text] / R. Duncan, F. Spreafico // Clinical Pharmacokinetics. - 1994. -Vol. 27, Issue 4. - P. 290-306. doi: 10.2165/00003088-199427040-00004
2. Алексеев, К. В. Фармацевтическая технология. Тверды елекарственные формы [Текст] / К. В. Алексеев, С. А. Кедик, Е. В. Блынская и др. - М.: Изд-во ЗАО ИФТ., 2011. - 662 с.
1снують рiзнi види плiвкових покритлв, що вiдрiзняються розташуванням i будовою радикалiв сополимерiвметакриловоl кислоти, якi забезпечу-ють спрямоване вивiльнення активно1 фармацевтичного iнгредiента (табл. 2).
3. Conti, B. Use of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems [Text] / B. Conti, F. Pa-vanetto, I. Genta // Journal of Microencapsulation. - 1991. -Vol. 9, Issue 2. - P. 153-166. doi: 10.3109/02652049109021231
4. Ali, S. A. M. Molecular biointeractions of biomedical polymers with extracellular exudateand inflammatory cells and their effects on the biocompatibility, in vivo [Text] / S. A. M. Ali, P. J. Doherty, D. F. Williams // Biomaterials. -1994. - Vol. 15, Issue 10. - P. 779-85. doi: 10.1016/0142-9612(94)90032-9
5. Chu, C. C. Thein-vitro degradation of poly(glycolic acid) sutures ? effect of pH [Text] / C. C. Chu // Journal of Biomedical Materials Research. - 1981. - Vol. 15, Issue 6. -P. 795-804. doi: 10.1002/jbm.820150604
6. Li, S. Hydrolytic degradation characteristic sofali-phatic polyesters derived from lactic and glycolic acids [Text] / S. Li // Journal of Biomedical Materials Research. - 1999. -Vol. 48, Issue 3. - P. 342-353. doi: 10.1002/(sici)1097-4636 (1999)48:3<342::aid-jbm20>3.0.co;2-7
7. Hand book of Biodegradable Polymers [Text] /
C. Bastoli (Ed.). - Shawbury: Rapra Technology Limited, 2005. - 549 p.
8. Siepmanna, J. Mathematical modeling of bioerodible, polymeric drug delivery systems [Text] / J. Siepmanna // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2001. -Vol. 48, Issue 2-3. -P. 229-247. doi: 10.1016/s0169-409x(01)00116-8
9. Gilding, D. K. Biodegradable polymers for use in surgery - polyglycolic-polylactic acid homoand copolymers: 1 [Text] / D. K. Gilding, A. M. Reed // Polymer. - 1979. -Vol. 20, Issue 12. -P. 1459-1464. doi: 10.1016/0032-3861(79) 90009-0
10. Gunatillake, P. A. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering [Text] / P. A. Gunatillake, R. Adhi-kari // European Cellsand Materials. - 2003. - Vol. 20, Issue 5. -P. 1-16.
11. Schmitt, E. A. Degradation and release properties of pellets fabricated from three commercialpoly(D,L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymers [Text] / E. A. Schmitt,
D. R. Flanagan, R. J. Linhardt // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1993. - Vol. 82, Issue 3. - P. 326-329. doi: 10.1002/ jps.2600820322
Таблиця 2
Порiвняльна характеристика сополимерiвметакриловоí кислоти_
Комерцшна назва Будова радикалусополимерiв Основш властивостюболонок Застосування
Eudragit E -NH розчинш тшьки у кислому середовищi вившьнення у шлунку
Eudragit S100 -H важкорозчинш при рН 7,0 вившьнення АФ1 поблизу-товстогокишковника
Eudragit L100 -H легко розчинш при рН>6,0 вив№нення АФ1укишкови-ку, вщ тонкого ввддшудо здухвинно1 кишки
Eudragit RS, RL -NH, -H набрякае, можливють дифузь !АФ1у всьому дiапазонi рН поступовевив№нення АФ1у вах вщдшахШКТ
Eudragit L 30-D-55, L 100-55 -H розчинш при рН> 5,5 - 6,0 вившьнення АФ1у 12-палш кишш
Eudragit E 30-D не мютить основних груп обмежено проникш i пдроль зуемi прологованевив№нення
12. Pharmaceutical Manufacturing Hand book: Produc-tionand Processes [Text] / S. C. Gad (Ed.). - New Jersey: J. Wiley & Sons., 2008. - 1370 p.
13. Garlotta, D. A literature review of poly (lactic acid) [Text] / D. Garlotta // Journal of Polymers and the Environment. - 2001. - Vol. 9, Issue 2. - P. 63-84. doi: 10.1023/a: 1020200822435
14. Алексеев, К. В. Полимеры для фармацевтической технологии [Текст] / К. В. Алексеев, И. А. Грицкова, С. А. Кедик. - М.: Изд-во ЗАО ИФТ., 2011. - 511 с.
References
1. Duncan, R., Spreafico, F. (1994). Polymer Conjugates. Clinical Pharmacokinetics, 27 (4), 290-306. doi: 10.2165/ 00003088-199427040-00004
2. Alekseev, K. V., Kedik, S. A., Blynskayaetal, E. V. (2011). PharmaceuticalTechnology. Soliddosageforms. Moscow: PublishingHouse ZAO IPT., 662.
3. Conti, B., Pavanetto, F., Genta, I. (1991). Use of pol-ylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems. Journal of Microencapsulation, 9 (2), 153-166. doi: 10.3109/02652049109021231
4. Ali, S. A. M., Doherty, P. J., Williams, D. F. (1994). Molecular biointeractions of biomedical polymers with extracellular exudate and inflammatory cells and their effects on the biocompatibility, in vivo. Biomaterials, 15 (10), 779-785. doi: 10.1016/0142-9612(94)90032-9
5. Chu, C. C. (1981). Thein-vitro degradation of poly (glycolic acid) sutures? effect of pH. Journal of Biomedical Materials Research, 15 (6), 795-804. doi: 10.1002/jbm. 820150604
6. Li, S. (1999). Hydrolytic degradation characteristic so-faliphatic polyesters derived from lactic and glycolic acids. Journal of Biomedical Materials Research, 48 (3), 342-353. doi: 10.1002/(sici)1097-4636(1999)48:3<342::aid-jbm20>3.0.co;2-7
7. Bastoli, C. (Ed.) (2005). Hand book of Biodegradable Polymers. Shawbury: Rapra Technology Limited, 549.
8. Siepmann, J. (2001). Mathematical modeling of bio-erodible, polymeric drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews, 48 (2-3), 229-247. doi: 10.1016/s0169-409x(01)00116-8
9. Gilding, D. K., Reed, A. M. (1979). Biodegradable polymers for use in surgery—polyglycolic/poly(actic acid) homo- and copolymers: 1. Polymer, 20 (12), 1459-1464. doi: 10.1016/0032-3861(79)90009-0
10. Gunatillake, P. A., Adhikari, R. (2003). Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering. European Cellsand Materials, 20 (5), 1-16.
11. Schmitt, E. A., Flanagan, D. R., Linhardt, R. J. (1993). Degradation and release properties of pellets fabricated from three commercial poly(D,L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymers. Journal of Pharmaceutical Sciences, 82 (3), 326-329. doi: 10.1002/jps.2600820322
12. Gad, S. C. (Ed.) (2008). Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Productionand Processes. New Jersey: J. Wiley & Sons, 1370.
13. Garlotta, D. (2001). A literature review of poly (lactic acid). Journal of Polymers and the Environment, 9 (2), 6384. doi: 10.1023/a: 1020200822435
14. Alekseev, K. V., Gritskova, I. A., Kedik, S. A. (2011). Polymers for Pharmaceutical Technology. Moscow: Publishing House ZAO IPT., 511.
Дата надходження рукопису 13.10.2015
Рубан Олена Анатоливна, доктор фармацевтичних наук, професор, кафедра заводсько! технологи лЫв Нацюнальний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушшнська, 53, м. Харшв, Укра!на, 61002 E-mail: [email protected]
Ковалевська 1нна В'ячеславiвна, кандидат фармацевтичних наук, доцент, кафедра заводсько! технологи лЫв, Нацюнальний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушшнська, 53, м. Харшв, Укра!на, 61002 E-mail: [email protected]
