CC BY
8Вчеш записки Тавршського нацiонального унiверситету iM. В.1. Вернадського Серiя «Бюлопя, xiMia». Том 26 (65). 2013. № 4. С. 253-258.
УДК 615.214.032.014;541.64;542.91
ПРОБЛЕМИ СТВОРЕННЯ КОМБ1НОВАНИХ 1Н'6КЦ1ЙНИХ Л1КАРСЬКИХ ЗАСОБ1В З ВИКОРИСТАННЯМ Б1ОДЕГРАДАБЕЛЬНИХ ПОЛ1МЕР1В
Заярнюк Н.Л. 1, Лутн В.В. 1, Кричковська А.М. 1, Федорова О.В. 1, Черпак О.М.2,
Hoeiuoe В.П. 1
1Нащональний ушеерситет „Льв1вська полтехшка",
2ТзОВ «Фарма Лайф»
E-mail: [email protected]
В статп розглянуто можливi методи створення ш'екцшних лжарських 3aco6iB пролонговано1 дй з використанням бюдеградабельних полiмерiв як допомiжних речовин. Було одержано дисперсш системи на основi вiдомих лiкарських субстанцiй рiзноi фармаколопчно1 дп та нових бюлопчио активних речовин, синтезованих на кафедрi технологи бiологiчно активних сполук, фармацй та бютехнологп Нацiонального унiверситету «Львiвська полiтес шка». Одержано воднi розчини методом солюбшзацп, розроблено комбiнований ш'екцшний лiкарський засiб з використанням допомiжного розчинника, розглядаеться можливiсть створення ш'екцшного лiкарського засобу методом iнкапсулювання.
Ключевые слова: ш'екцшний лкарський засiб пролонговано1 дп, бiодеградабельний полiмер, солюбiлiзацiя, шкапсулювання.
ВСТУП
Сучасний розвиток синтетично1 х1мп визначив можливють направленого пошуку та розробки нових лшарських засоб1в (ЛЗ) та вироб1в медичного призначення. Завдяки цьому в1тчизняна фармацевтична промисловють переживае перюд бурхливого розвитку й оновлення та потребуе модершзаци обладнання, процешв виробництва, стандартизаци вщповщно до м1жнародних вимог GMP, упровадження та розробки нових субстанцш i лшарських форм (ЛФ). Прогрес ц1с1 галуз1 також визначаеться застосуванням синтетичних пол1мер1в як допом1жних речовин.
Важливою складовою усшшно1 терапп хрошчних захворювань е забезпечення безперервност лшувального процесу, що виршуеться за допомогою ЛЗ пролонговано1 дп. Зменшення кшькост прийом1в ЛЗ е зручним як для медичного персоналу в стацюнарах, так i для тих пащеппв, яю здшснюють лшування амбулаторно. Для створення в шдшюрнш кттковиш (м'язовш тканиш) депо л1карсько1 речовини, з якого вона поступово вившьняеться в кров, застосовують дом'язев1 ш'екци та 1мплантати. 1н'екцшш ЛЗ бшьш зручш у застосуванш, забезпечують точнють дозування активно1 речовини та е менш травмуючими для пащенпв пор1вняно з 1мплантатами. 1н'екцшш ЛЗ - це системи з рщким дисперсшним середовищем, як виготовляють як шляхом розчинення, так i
суспендування або емульгування ддачих та допомiжних речовин у вщповщному розчиннику або сумiшi розчинниюв.
Одним iз шляхiв вдосконалення традицiйних лшв е створення комбiнованих ЛЗ пролонговано! ди, якi завдяки комплексу декшькох дiючих речовин створюють лiкувальний ефект впливаючи на рiзнi ланцюги патогенезу захворювання. Однак, iснуе велика кшьюсть перспективних бiологiчно активних речовин (БАР), застосування яких у розчинах ускладнюеться через !х фiзико-хiмiчнi властивостi. Розробка ЛЗ пролонговано! ди потребуе введення в рiдку ЛФ малорозчинно! речовини або одночасного введення комбшаци декшькох речовин, часто з рiзними фiзико-хiмiчними властивостями.
Ця мета може бути реашзована шляхом використання синтетичних полiмерiв. Такi допомiжнi речовини прийнято називати пролонгаторами, проте одночасно вони виконують роль носив, стабiлiзаторiв, загусникiв, гелеутворювачiв, солюбiлiзаторiв тощо. Полiмери для введення в склад ш'екцшного розчину повинш задовольняти ряду вимог: бути водорозчинними та поверхнево активними, що забезпечуеться наявнiстю гiдрофiльних та гiдрофобних груп; не мютити залишкових мономерiв та шших низькомолекулярних сполук; бути ол^омерами, а саме - молекулярна маса (М.м.) полiмеру не повинна перевищувати 35-50 тис.; молекулярно-масовий розподiл полiмеру не повинен бути широким; склад полiмеру може впливати на фармаколопчну активнiсть ЛЗ, його токсичнiсть, розчиншсть. Краще збереження бюлопчно! активностi вихщно! сполуки забезпечують композици, в яких полiмери-носи зв'язанi з ддачими речовинами нековалентними зв'язками (водневими, пдрофшьно-пдрофобними тощо).
МАТЕР1АЛИ I МЕТОДИ
Нами як бюлопчно активнi сполуки використовувались вiдомi лiкарськi субстанци рiзно! фармаколопчно! ди: левомiцетин, есулан, дисульфiрам тощо, а також новi БАР, синтезоваш на нашiй кафедрi технологи бюлопчно активних сполук, фармаци та бютехнологи Нацiонального унiверситету "Львiвська полтехшка", а саме: амшо- та сульфопохiднi 4-пдрокси-3,5-ди-трет.-бутилфенолу та 1,4-нафтохiнону, якi мають бюлопчну активнiсть. Вибiр полiмера визначався конкретним типом дисперсно! системи рщко! ЛФ.
У робот було розглянуто можливють одержання водних розчинiв методом солюбшзаци iз застосовуванням комплексоутворюючих полiмерiв неспецифiчно! дi!, розчини яких пролонгують дда БАР: полiвiнiлового спирту (ПВС) з М.м. 30000, полiвiнiлпiролiдону (ПКВП) з М.м. 10000 i 28000; неюногенних поверхнево активних речовин (ПАР): полiетиленглiколiв ПЕГ-400 та ПЕГ-5800, якi, ^м пролонгуючо! дi!, мають здатнiсть покращувати розчиннiсть, як самостiйно, так i у комбiнацi!. Для солюбiлiзацi! синтезованих нафтохiнонiв та дитiолiлiденiв використовували також водорозчинш поверхнево активнi функцiональнi ол^омери, отриманi кополiмеризацiею вiнiлацетату (ВА), бутилакрилату (БАК), (1-трет-бутилперокси-1-метил)-iзопропiлбензолу (МП), мале!нового ангiдриду (МАНГ), 2-трет-бутилперокси-2-метил-5-гексен-3-iну (ВЕП), вшшшролщону (КВП), стиролу (СТ) та шших функщональних вiнiльних мономерiв вщповщно до методик,
pозpоблениx на кафедpi оpганiчноï xiмiï Hацiонального yнiвеpcитетy "Львiвcька полiтеxнiка" [1].
Солюбшзащю здiйcнювали змiшyванням водниx pозчинiв фyнкцiональниx повеpxнево-активниx олiгомеpiв з оpганiчними pозчинами БАР пpи кiмнатнiй темпеpатypi та поcтiйномy пеpемiшyваннi пpотягом 1 год, ^и значеннi pH в межаx 6,5-7,5 до yтвоpення cтабiльниx водниx емyльciй. Bиxiднi концентpацiï pозчинiв полiмеpiв 6ули 0,05 г/мл, а pозчинiв доcлiджyваниx нафтоxiнонiв -1,5 - 2 %. Сшввщношення компонентiв пpоцеcy cолюбiлiзацiï - 1:1 по об'ему. Роздiлення водно1' та оpганiчноï фази доводили шляxом вiдcтоювання yтвоpюваниx емульшй в калiбpованиx бюpеткаx. Чiтка межа pоздiлy фаз cпоcтеpiгалаcь пpи концентpацiяx полiмеpy y водниx pозчинаx, не нижчж за величину кpитичноï концен^а^!' yтвоpення ними мiцелоподiбниx cтpyктyp. Пеpеxiд БАР y водну фазу пiдтвеpджyвали колоïдно-xiмiчними, cпектpоcкопiчними та мiкpобiологiчними до^дженнями. Кiлькicне визначення вмicтy БАР в толюбЫзап здiйcнювали декiлькома незалежними методами (настлал, титpyванням та УФ-cпектpоcкопieю). Була пiдтвеpджена можливicть одеpжання cодюбiлiзатiв для багатьоx БАР з pядy поxiдниx 4-гiдpокcи-3,5-ди-mреm.-бyтилфенолy та 1,4-нафтоxiнонy, напpиклад, для 2-xлоpо-3-(3,5-дитpетбyтил-4-гiдpокci-фенiл)-1,4-нафтоxiнонy та полiмеpy BА-BЕП-МАHГ, для 2-[3,5-дитpетбyтил-4-окcи-2,5-циклогекcандiенiлiден]-нафто-[2,3-d][1,3]-дитiол-4,9-дiонy та полiмеpy BА-BЕП-МАHГ. B деякиx випадкаx cпоcтеpiгалоcь пiдcилення бiологiчноï активноcтi. Так, кшькюне визначення вмicтy БАР аналiтичними методами, cолюбiлiзованоï в водному pозчинi олiгомеpy, показало, що в пpоцеci шлюбЫзацп полiмеpом NBП-BА-МАHГ амiноxлоpнафтоxiнонy з pозчинy в етилацетатi y водний шаp пеpейшло 0,000242 г/мл, що отладае близько 0,02%. Пpи цьому на вщмш вiд виxiдного pозчинy з такою концентpацieю БАР, cолюбiлiзат ^оявляе виpаженy бактеpициднy та фyнгiциднy активност! на кyльтypи бактеpiï S.aureus, E.coli, дpiжджi C.tenuis [2, 3].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Пpоведенi доcлiдження показали, що одеpжання cолюбiлiзатy теxнологiчно пpоcте, заcтоcyвання цього методу можливе майже для кожноï БАР, але потpебye cпецiального пiдбоpy повеpxнево активниx фyнкцiональниx олiгомеpiв, а головне чаcто не пiдxодить для cтвоpення iн'eкцiйного ЛЗ пpолонгованоï дiï. B багатьоx випадкаx недоcтатньо вивчена бiологiчна активнicть та TO^mmc^ новиx cинтезованиx олiгомеpiв, непеpедбачyвана змiна ïx бiологiчноï активноcтi ^и взаeмодiï з БАР. Так, ^и pозpобцi нами комбiнованого iн'eкцiйного лiкаpcького заcобy пpолонгованоï дiï на оcновi диcyльфipамy та налтpекcонy для застошвування y комплекcномy лiкyваннi xвоpиx вщ алкоголiзмy та опiйноï наpкоманiï метод шлюб^заци виявивcя непеpcпективним. Bмicт диcyльфipамy y cолюбiлiзатi (0,02 г/мл) виявивcя недоcтатнiм для забезпечення теpапевтичноï концентpацiï пpолонгованого заcобy. B pезyльтатi патентного пошуку та екcпеpиментальниx доcлiджень ми вибpали pацiональнy ЛФ - неводний pозчин та вiдомi, дозволенi до заcтоcyвання, допомiжнi pечовини: pозчинник - диметилcyльфокcид, i олiгомеpи -полiвiнiловий cпиpт з М.м. 30000 та полiвiнiлпipолiдон з М.м. 10000. За
результатами експериментальних дослщжень визначено оптимальш умови зв'язування полiмерiв-носпв з лшарськими речовинами з утворенням нековалентних мiжмолекулярних зв'язкiв мiцелоподiбно! структури. Дослщження динамiки вивiльнення налтрексону з пролонговано! форми за допомогою моделi бюлопчно! мембрани методом дiалiзу дозволило визначити прогнозовану дiю лiкарського засобу, яка складае 30 дiб. На основi фiзико-хiмiчних та фармако-технологiчних дослiджень обгрунтувано склад та розроблено технологiю нового комбшованого iн'екцiйного ЛЗ пролонговано! ди «Налтетлонг» [4]. За результатами фармаколопчних дослiджень специфiчно! активностi та токсичност «Налтетлонгу» було доведено його фармаколопчну активнiсть, LD50 складало 58,0 мг/кг.
В останш декiлька десятилiть одним iз важливих напрямкiв створення ш'екцшних ЛЗ пролонговано! ди з точки зору контрольованост параметрiв вивiльнення БАР е вивчення можливостей введення лшарських речовин в бюдеструктивш полiмернi мшро(нано) частинки [5, 6]. Серед здатних до бюдеструкцп натуральних полiмерних матерiалiв дослiджено сироватковi альбумiни, гемоглобiн, желатин i колаген. Серед синтетичних полiмерiв особливий iнтерес викликають полiмери i кополiмери молочно! кислоти, оскiльки вони нетоксичш, у разi кополiмеру лактид-глшолщу найбiльша швидкiсть бюдеструкцп досягаеться при сшввщношенш мономерiв 50:50. Цей напрямок представляеться нам перспективним. Звичайна технолопя iммобiлiзацп полiмерiв лiкарськими речовинами включае наступнi етапи: розчинення лшарсько! речовини у вщповщному розчиннику; вiддiлення препарату вщ розчинника i полiмеру; видалення розчинника, що залишився. Третiй етап е особливо важливим для отримання прийнятного продукту з регульованим вмютом залишкового розчинника. Вiдповiдно до вимог Державно! Фармакопе! Укра!ни рiвень вмюту розчинника у ЛЗ найчастiше зменшений до декiлькох ррт.
ВИСНОВКИ
1. Перспективою наших подальших пошукiв е дослщження можливостi одержання iн'екцiйного ЛЗ протинаркотично! та протиалкогольно! ди методом шкапсулювання лшарсько! речовини з використанням кополiмерiв молочно! та глшолево! кислот в оргашчному розчиннику.
2. Попередш результати показали перспективнiсть методу, оскшьки нами були одержанi мiкрокапсули з введеною БАР. Розробка оптимального складу, вибiр допомiжних речовин та методiв осадження е метою подальших дослщжень.
Список лiтератури
1. Заярнюк Н.Л. Одержання солюбшзованих препара™ на основ1 дитюлошщешв/ Н.Л.Заярнюк, С.В. Хом'як, В.Г. Червецова [та шш.]// Фармацевтичний часопис - наук.-практ. журн. Тернотльського держ. мед. ушверситету. - № 1(1). - 2007. - С. 41-43.
2. Кухарська М.Р. Солюбшзащя амшонафтохшонових похщних/ М.Р. Кухарська, Н.Л.Заярнюк, К.А. Раевська [та шш.] // Вюник НУ "ЛП" Х1м., техн. реч.та !х заст. - 2007. - № 590. - С. 147-154.
3. Zaichenko A. Functional Interoligoelectrolyte Complexes with Micelle-Like Core as Carriers for Poor Soluble Drug Delivery/ A. Zaichenko, N. Mitina, O. Komarovska [et al.]// Reactiv Polimer in inhom/ System, in Melts, and at interfaces. - 2007. - Dresden, Р. 203.
4. Zagoriy G. Development of THE optimal composition and THE technology OF NEW combined injectable drug with prolonged action based on disulfiram and naltrexone/ G. Zagoriy, N. Zayarnyuk, B. Sobetov, [et al.] // RJPBCS. - № 4 (2), 2013, - P. 221-227.
5. Алексеев К. В. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие/ К. В. Алексеев, И. А. Грицкова, С.А. Кедик - М., 2011. - 511 с.
6. Uchegbu I. Polymers in Drug Delivery / I. Uchegbu - CRC Taylor & Francis Group. - 2006. - 280 p.
Заярнюк Н.Л. Проблемы создания комбинированных инъекционных лекарственных средств с использованием биоразлагаемых полимеров/ Н.Л. Заярнюк, А.М. Кричковская, А. В. Федорова,
A.Н. Черпак, В.П. Новиков // Ученые записки Таврического национального университета им.
B.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». - 2013. - Т. 26 (65), № 4. - С.253-258.
В статье рассмотрены возможные методы создания инъекционных лекарственных средств пролонгированного действия с использованием биоразлагаемых полимеров в качестве вспомогательных веществ. Было получено дисперсные системы на основе известных лекарственных субстанций различного фармакологического действия и новых биологически активных веществ, синтезированных на кафедре технологии биологически активных соединений, фармации и биотехнологии Национального университета «Львивска политехника». Получены водные растворы методом солюбилизации, разработан комбинированный инъекционный препарат с использованием вспомогательного растворителя, рассматривается возможность создания инъекционного лекарственного средства методом инкапсулирования.
Ключевые слова: инъекционное лекарственное средство пролонгированного действия, биоразлагаемый полимер, солюбилизация, инкапсулирование.
PROBLEMS OF CREATING OF COMBINED INJECTION DRUGS WITH BIODEGRADABLE POLYMERS USING
Zayarnyuk N.1, Krychkovska A.1, Fedorova O.1, Cherpac A.2, Novikov V.1
1National University "Lviv Politechnic"
2Co Ltd Pharma Life
E-mail: [email protected]
Development of combined drugs with prolonged action (DPA) requires presence of substances or combinations of several materials with different physical-chemical properties in the liquid phase. This goal is realized using biodegradable synthetic polymers. Approved drug substances and new substances such as: amino- and sulfoderivatives of 2,6-di-tert-butylphenol and 1,4-naphthoquinone were used as biologically active compounds (BAS). The choice of the polymer was determined by a specific type of dispersed liquid dosage form.
The paper examined the possibility of obtaining aqueous solutions by solubilization with the application of non-specific complexing polymers, which prolong the action of drugs. The presence of BAS in the aqueous phase have been confirmed the colloid-chemical, microbiological and spectroscopic analysis methods. Quantitative determination of BAS in solution was carried out by several independent methods. The possibility of obtaining water solutions for many BAS was confirmed. In some cases, the biological activity of
drugs received was greater than the parent compounds. Studies have shown that getting solution by solubilization is technologically simple.
This method is possible for almost every compound. But the method requires a special selection of surface active functional oligomers, and most often for creating an injectable DPA. In many cases poorly understood biological activity and toxicity of newly synthesized oligomers, unpredictable changes in their biological activity when interacting with BAS. Thus, the method of solubilization was unpromising for development of our combined injectable drug with prolonged action based disulfiram and naltrexone for use in complex treatment of alcoholism and opiate addiction As a result, patent search and experimental studies, we chose a rational dosage form - non-aqueous solution. New injectable drug with prolonged action "Naltetlong" was developed based on experimental research. Conditions of interaction of the polymer-carrier with active substances for saving molecules structures of active components and formation of particles in the nanospheres form with a uniform size distribution were proposed. Uniform distribution size of provides to the prolongation of drug activity.
Prospect of our future research is to investigate the possibility of obtaining combined injectable DPA by method of encapsulation using copolymers of lactic and glycolic acid in an organic solvent. The obtained preliminary results show promising method because we were out of state microcapsules introduced BAS. The objectives of our future research are to develop optimal composition, choice of excipients and methods of deposition. Keywords: injectable long-acting drug, biodegradable polymer, solubilization, encapsulation
References
1. Zayarnyuk N., Homyak S., Chervetsova V. Preparation of solubilized preparations based dytioloilideniv, Pharm. J. - scientific and practical. J.of Ternopil State Medical University, 1, 41 (2007).
2. Kuharska M., Zayarnyuk N., Raevskaya K. Solubilization derivatives of aminonaftohinons, Visnyk "LP" Chem., Technology substances and their applications., 590, 147 (2007).
3. Zaichenko A., Mitina N., Komarovska O. Functional Interoligoelectrolyte Complexes with Micelle-Like Core as Carriers for Poor Soluble Drug Delivery, Reactiv Polimer in inhomogeneous System, in Melts, and at interfaces, 203 (Drezden, Germany, 2008).
4. Zagoriy G., Zayarnyuk N., Sobetov B., Development of THE optimal composition and THE technology OF NEW combined injectable drug with prolonged action based on disulfiram and naltrexone, RJPBCS. 4(2), 221 (2013).
5. Alekseev K., Gritskova I., Kedik S., Polimers for pharmacevtical technology: turtorial., Moscow, LSAFCT, p.511 (2011).
6. Uchegbu I., Polymers in drug delivery, CRC Talor&Francis Group., p. 280 (2006).
Поступила в редакцию 25.11.2013 г.
