CC BY
12
ФАРМАЦЕВТИЧН1 НАУКИ
УДК 615.071:615.074:615.077 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.51247
ДОСЛ1ДЖЕННЯ ПОКАЗНИК1В ЯКОСТ1 ТА ВИВЧЕННЯ СТАБ1ЛЬНОСТ1 ВАГ1НАЛЬНИХ СУПОЗИТОРИВ З ФЛУКОНАЗОЛОМ ТА ХЛОРГЕКСИДИНУ Б1ГЛЮКОНАТОМ
© К. О. Бур'ян
Мета до^джень. Стабшьнкть е одним з головних показниюв якостг фармацевтичних препаратгв. Бюфармацевтичнi властивостг лжарських засоб1в, а також ефективтсть фармакодинам1чних та фармакоюнетичних процеав дтчих речовин в органiзмi людини щлком залежать eid постiйностi фiзи-ко-хiмiчних показниюв та мiкробiологiчноi стабiльностi кожноi одиницi препарату. Метою проведення дослiджень, результати яких наведено в статтi, було встановлення стабiльностi основних показнитв якостi та мiкробiологiчноi чистоти вагтальних супозиторив з флуконазолом i хлоргексидину б^люко-натом пiсля збер^ання за певних умов.
Mamepimu та методи. У процесi зберiгання при юмнатнш температурi та у прохолодному мкщ су-позитори вагiнальнi на гiдрофiльнiй основi пiдлягали перюдичному контролю за наступними показни-ками: опис, iдентифiкацiя, середня маса i однорiднiсть маси, розчинення, мiкробiологiчна чистота та юльюсне визначення дiючих речовин в одиницi дозованого лжарського засобу. yd до^дження проводились згiдно з вимогами ДФУ та з розробленим проектом методик контролю якостi для препарату «Флугедин».
Результати до^джень. В результатi визначення яюсних показнитв дослiдних зразюв супозиторив було тдтверджено ефективнiсть та достовiрнiсть розроблених методик та вимог проекту АНД препарату. Зразки, що зберiгались протягом 5-ти ротв не вiдповiдають вимогам АНД препарату. Висновки. Таким чином, пiдсумовування даних проведених до^джень дозволяе рекомендувати наступ-ний оптимальний термт зберiгання супозиторив вагтальних Флугедин: 3 роки в сухому мiсцi при тем-пературi вiд 2 до 25 оС
Ключовi слова: стабшьтсть препарату, показники якостi, вагiнальнi супозиторп, методи до^джень, термiн зберiгання
Aim of research. Stability is one of the main quality values of remedies. Biopharmaceutical properties of drugs and efficiency of pharmacodynamic and pharmacokinetic processes of active compounds in human's organism completely depend on physico-chemical values permanence and microbiological stability of every unit of drug. The aim of research resulting in the article was to determine the main quality values stability and microbiological purity of vaginal suppositories containing fluconazole and chlorhexidine digluconate after storage under certain conditions.
Materials and methods. During both storage under room temperature and keeping in cool place vaginal suppositories prepared upon hydrophilic basis were periodically verified on indicators of description, identification, average weight and homogeneity of weight, dissolution, microbiological purity and active ingredients assay in unit dose. All research tests were carried out in accordance with both the SPhU requirements and elaborated draft of quality control procedures for «Flugedyn» remedy.
Results. As a result of quality values study of suppositories test samples the efficiency and reliability of developed techniques and normative documentation draft of remedy were confirmed. Samples have been kept for as long as 5 years don't comply with the requirements of normative documentation of remedy. Conclusion. Thus, summation of research data allow recommend following optimal storage period for vaginal suppositories «Flugedyn»: keep 3 years in dry place at a temperature 2 to 25 оС Keywords: drug stability, quality values, vaginal suppositories, methods of research, storage period
1. Вступ
Бюфармацевтична активнють та споживч вла-стивосл лжарського засобу цшком залежать в1д пос-тшносп його ф1зико-х1м1чних показник1в та мшробь олопчно! стаб1льносп. Змша або попршення будь-якого з показник1в якосп протягом збер1гання говорить про негативш процеси у лжарсьшй форм1. Це призводить до зменшення вм1сту лжарських речовин або зниження !х фармаколопчно! активносп, появи нових домшок, змши властивостей лжарських форм тощо, що, в свою чергу, сприяе зниженню терапевти-чного ефекту або появи небажаних поб1чних ефекпв лжарського засобу. Серед причин псування лжарсь-ких засоб1в сл1д вщмггати неналежне ведения техно-лопчного процесу та/або порушення умов збертання готового препарату [1, 2].
2. Постановка проблеми у загальному ви-глядi, актуальшсть теми та 11 зв'язок з важливими науковими та практичними питаннями
Стабшьшсть е одним з головних показнишв якосп фармацевтичних препарапв. Бюфармацевтич-т властивосп лжарських засоб1в, а також ефек-тивнють фармакодинам1чних та фармакошнетичних процес1в дшчих речовин в оргашзм1 людини цшком залежать в1д незмшносп ф1зико-х1м1чних показник1в та мжробюлопчно! стабшьносп кожно! одиниц препарату. Метою проведення дослщжень, результати яких наведено в статп, було встановлення стабшьносп основних показник1в якосп та мжробюлопчно! чистоти вапнальних супозиторив з флуконазолом 1 хлоргексидину бжлюконатом тсля збертання за певних умов.
3. Анат останнiх дослiджень i публiкацiй, в яких розпочато ршення даноТ проблеми, та на ям спираеться автор
Питання з охорони здоров'я жшки та май-бутнього поколшня завжди розглядалися як пер-шочергов1. Особливо гостро постають перед лжаря-ми проблеми грибкових та бактер1альних уражень нижшх ввддшв урогешталлв ж1нок, причому в1дзна-чаеться значне збшьшення захворюваносп на мжст-шфекцш. Лжування вапнального кандидозу дуже складне з огляду на складшсть процесу та схильносп до рецидив1в та нерщке супроводження шшими за-пальними шфекщями. Лжування потребуе 1ндив1ду-ального тдходу у кожному окремому випадку. В останнш час, як лжар1, так 1 пащентки надають перевагу штравагшальному шляху введення лжарських засоб1в, що зумовлене: швидшстю до, зменшенням поб1чних явищ, можливютю проводити комбшовану тератю тощо [3-5].
Найкращ1 результати лжування кандидозних та мжст-шфекцш тхви досягаються за умов вчасно! комплексно! терапп, одшею з1 складових яко! е за-стосування вапнальних лжарських форм. Складна топограф1я ж1ночих урогешталш, !х багате кровопо-стачання та шерващя, мжробюциноз та характер за-хворювання, рН середовища е важливими чинника-ми, котр1 визначають вид, склад та призначення вапнальних лжарських препарапв [4].
В Нацюнальному фармацевтичному ушверси-теп було розроблено новий зас1б у форм1 супозиторив на пол1етиленоксиднш основ1 для лжування кандидозних та змшаних шфекцш гешталш жшок щд умовною назвою Флугедин. Вагшальш супози-тори мають виражену фунгщидну та протимжробну дш [5-7].
4. Видшення не вирiшених рашше частин загальноТ проблеми, котрiй присвячена стаття
Вагшальш супозиторп Флугедин рашше шдлягали дослщженням з визначення стаб1льносп в результат! перюдичного контролю як1сних показнишв, тсля чого був встановлений термш придат-носп - 2 роки при температур! 2-25 Т. Стаття присвячена обгрунтуванню подовження терм1ну придат-носп дослщного препарату шляхом визначення стаб1льносп та якосп зразшв супозиторив, вадкладе-них на збержання термшом в 3 та 5 рошв.
5. Формулювання задач статт
Метою статп було висвгглення результапв до-слвдження показник1в якосп та стабшьносп впро-довж усього терм1ну збержання зразк1в супозиторИв з хлоргексидину б1глюконатом та флуконазолом на пдроф1льнш основ1, п1д умовною назвою Флугедин [5, 7]. Строки проведення контролю якосп обмежу-вались 3 та 5 роками збер^ання дослвдних зразшв супозиторИ'в у визначених умовах. Було виготовлено 3 сери по 25 зразшв препарату у пол1вшшхлориднш пл1вщ та ввдкладет на збер1гання. Фасування у поль в1н1лхлоридну пл1вку та у коробку з картону забезпе-чували захист в1д св1тла та контакту з повпрям. Су-позиторп, виготовлен1 для визначення оптимального термшу придатност1, збер1гали при двох температур-них режимах: 15-25 °С 1 2-8 Т.
6. Викладення основного матерiалу до-сл1дження (методiв та об'ек^в) з обгрунтуванням отриманих результа^в
Головною метою експериментальних досл1-джень стала перев1рка у визначен1 пром1жки часу в1дпов1дност1 зразк1в вимогам проекту аналтгачно-нормативно! документацИ' (АНД) на препарат, що був розроблений згвдно з вимогами державно! фармако-пе! Укра!ни (ДФУ) [8-10]. Зг1дно з ДФУ ваг1нальн1 супозиторИ' на пдроф1льнш основ1 повинн1 контро-люватися за такими показниками: опис, щентифжа-щя, середня маса 1 однор1дн1сть маси, однорвдшсть вм1сту (для флуконазолу або хлоргексидину б1глю-конату, як речовин з вм1стом 2 % 1 менше в1д серед-ньо! маси супозитор1я), розчинення, м1кроб1олог1чна чистота та шльшсне визначення.
Зовн1шн1й вигляд супозиторив визначали нао-чно. За структурою супозиторп Флугедин однорщш, не спостертаеться агрегац1я та коалесценц1я часток або !х коагуляц1я. На поверхн1 вщсутш сколи або чужор1дн1 вкраплення. В деяких зразках спостер1га-лась наявшсть пов1тряного стрижня.
1дентиф1кац1ю д1ючих речовин препарату проводили з використанням метод1в тонкошарово! (ТШХ) та високоефективно! р1динно! хроматографИ
(ВЕРХ), зпдно с новими розробленими методиками для супозиторив Флугедин [6, 7].
Показник рН визначали вщповвдно з вимогами ДФУ потенцюметрично [4]. рН водних розчишв зраз-шв супозиторив знаходиться в межах в1д 6,27 до 6,57.
Визначення середньо! маси 20 зразк1в супозиторй'в проводили вщповвдно з вимогами ДФУ. В1д-хилення при визначенш середньо! маси складали не бшьше ±5 %.
Визначення часу та ступеня розчинення супозиторив проводили за методиками, розробленими авторами та викладеними в проекп АНД [8]. Для випробування брали 10 зразк1в препарату, визначали стутнь вившьнення флуконазолу, як речовини контролю розчинносп. Шсля 45 хвилин дослвду вщбира-ли пробу розчину супозиторй'в. Методом ВЕРХ визначали вмют флуконазолу у вщбранш проб1 [7]. Виб1р флуконазолу для визначення ступеня розчин-
носп супозиторив зумовлений тим, що хлоргексиди-ну бiглюконат додаеться у склад супозиторив вже у виглвд 20 % водного розчину. Жоден зi зразшв досль джуваних супозиторив не вийшов за меж1 75-115 % по показниках вившьнення флуконазолу, що наводяться ДФУ, як гранично допустима Ступiнь розчинення супозиторив також вщповвдае вимогам ДФУ. За 45 хвилин дослщу в розчин перейшло в середньому 99,8 % флуконазолу. Таким чином, на пiдставi отри-маних даних, ми можемо стверджувати що час та ступiнь розчинностi супозиторив Флугедин ввдповь дають належним вимогам.
Дослiдження мжробюлопчно! чистоти супозиторив виконували згiдно вимог ДФУ для нестериль-них лiкарських засобiв [8, 9, 11].
Отримаш результати аналiзу якостi супозиторив, як1 були вiдкладенi на перевiрку пiсля збертання за певних умов, наведенi в табл. 1 i 2.
Таблиця 1
Результати анал1зу стаб1льност1 зразюв супозиторив Флугедин у процес збер1гання при температур1 15-25 °С
Найменування показ-ник1в за проектом АНД Вимоги проекту АНД Температура збер^ання 15-25 °С Термiн збер^ання
Свiжо-виготовленi 10.09.2009 3 роки 10.09.2012 5 рошв 10.09.2014
Опис Супозиторп торпедовидно! форми, матово -бшого кольору, без запаху, без сколiв та вкрап-лень Ввдповвдае Ввдповвдае 6 зразк1в з1 сколами та трщи-нами, жовту-ватого ввдтшку, помггний стороннш запах
Однорщшсть На поздовжньому зрiзi вiдсутнi вкраплення. Допускаеться на-явнiсть повiтряного стрижня або лшкоподiбноl заглибини Ввдповвдае Ввдповвдае Не ввдповщае 5-ть зразк1в
Реакци щентифжацй: Флуконазол Хлоргексидину б1глю-конат ТШХ В УФ-свгт свiтло-зелена пляма В УФ-свiтлi голуба пляма На хроматограмi - коричнева пляма (проявник - реактив Драгендорфа за Мунье), в УФ-свгт - зелена. На хроматограмi - свггло-коричнева пляма, яка в УФ-свiтлi - голуба -
рН водного розчину Вщ 6,27 до 6,57 6,52±0,09 6,38+0,03 -
Розчинення (флуконазол), % 85-115 % 99,8±0,05 87,2±0,10 -
Однорщшсть маси, г Вщ 1,95г до 2,05г (вiдхилення:±5 %) 2,01+0,014 2,37 1,99+0,04 2,33 -
Юльшсний вмют флуконазолу, г 0,0450 г - 0,0550 г 0,0501±0,0010 0,0499±0,0002 -
Кшьшсний вмкт хлоргексидину билюконату, г 0,0360 г - 0,0440 г 0,0400± 0,0008 0,0398±0,0005 -
Мжробюлопчна чистота, в 1 г Бактерш не бтше 102 <10 <35 -
грибiв не бтше 102 <10 <20 -
Вiдсутнiсть бактерiй родин Enterobacteriacea, Ps. аeruginosa, St. aureus вiдсутнi вiдсутнi -
Таблиця 2
Результати вивчення стабГльносп супозиторив Флугедин у процес збертання в прохолодному шсщ (2-8 оС)
Найменування показнишв за проектом АНД Вимоги проекту АНД Температура зберiгання 2-8 оС Термiн зберiгання
Свiжо-виготовленi 15.09.2009 3 роки 15.09.2012 5 рок1в 15.09.2014
Опис Супозиторп торпедовидно! форми, матово-бшого коль-ору, без запаху, без сколГв та вкраплень Вщповщае Вгдповгдае 2 зразки де-формувались повшстю при розпакуванш. 5-ть зразк1в з! сколами.
Одноргдшсть На поздовжньому зрГзГ вгдсутт вкраплення. Допускаеться наявшсть повггряно-го стрижня або лшкоподГб-но! заглибини Вiдповiдае Вгдповгдае Не ввдповщае
Реакци шентифшаци: Флуконазол Хлоргексидину билюконат ТШХ В УФ-свгт свiтло-зелена пляма В УФ-свгт голуба пляма На хроматограмi - коричнева пляма (проявник - реактив Драгендорфа за Мунье), в УФ-свгт - зелена. На хроматограмi - свпло-коричнева пляма, яка в УФ-свгт - голуба -
рН водного розчину Вщ 6,27 до 6,57 6,47±0,04 6,38+0,03 -
Розчинення (флуконазол), % 85-115 % 99,7±0,06 99,01±0,04 -
Одноргдшсть маси, г Вщ 1,95г до 2,05г (вiдхилення:±5%) 2,01+0,07 -1,49 2,00+0,06 2,36 -
Кшьшсний вмют флуконазолу, г 0,0450 г - 0,0550 г 0,0501±0,0008 0,0467±0,0007 -
Кшьшсний вмют хлоргексидину бiглюконату, г 0,0360 г - 0,0440 г 0,0410±0,0006 0,0368±0,0005 -
Мкробюлопчна чистота, в 1 г Бактерш не бГльше 102 <10 <45 -
грибГв не бiльше 102 <10 <28 -
Вщсутшсть бактерiй родин Enterobacteriacea, Ps. аeruginosa, St. aureus вгдсутт ввдсутш -
Контроль шкробно! контамшаци включае ш-льшсне визначення бактерiй та грибiв. Згiдно з вимо-гами ДФУ в 1 г препарату допускаеться не бГльше 102 мiкроорганiзмiв (бактерш та грибiв загалом). Не допускаеться наявшсть бактерiй родин Enterobacteri-aceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Стутнь шкробно! контамшаци препарату у формi супозиторив оцiнювали за виявленням (вiдсутнiстю) бактерiй родин Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, а також за загальною шльшстю грибiв та бактерiй [8, 9, 11].
Спираючись на результати дослiджень та прове-дених розрахуншв, наведених в табл. 1 i 2, робимо ви-сновки, що серй' зразшв супозиторй'в, вiдкладених на зберiгання термшом 3 роки при обраних температурних режимах, вiдповiдають умовам розробленого проекту АНД на препарат. Серiя зразюв, що тдлягала перевiрцi пiсля 5 рошв зберiгання, вже на стади оцiнки опису та однорiдностi, була вгдбракована через невiдповiднiсть вимогам розробленого проекту АНД. Дат, отримат тсля проведення дослвджень, свiдчать про ввдсутшсть
вагомих змiн показникiв якосп розробленого препарату при зберпант за певних температурних умов протягом 3 рошв, на противагу показникам якосп зразшв супозиторив, що зберiгалися протягом 5 рошв.
6. Висновки з проведеного дослдження та перспективи подальшого розвитку даного напрямку
Таким чином, проведет дослгдження вказують на те, що супозиторп Флугедин залишаються стабшь-ними впродовж 36 шсящв зберпання при оптимальнiй температурi зберiгання 2-25 оС. Тому ми обгрунтовано можемо рекомендувати подовження термiну зберiгання препарату до 3 рошв в належнш упаковщ та за вказаних умов. Узагальнюемо висновки проведених дослгджень:
1. Проведено дослгдження як1сних показник1в серй' вапнальних супозиторй'в у визначенi пром1жки часу за методиками зпдно з ДФУ та розробленим проектом АНД на препарат.
2. Експериментально тдтверджено ефектив-шсть розроблених методiв як1сного та к1льк1сного аналiзiв супозиторив вапнальних Флугедин.
3. На тдстаы результата дослвджень визначено оптимальный термш зберпання препарату у виглад вагшальних супозиторив на щрофшьнш основ1 з флуконазолом i хлоргексидину б^люконатом - 3 роки.
Подальший напрямок розвитку полягае у ви-значеннi специфiчноi активносл дослвдних зразкiв за умов подовженого терм^ зберiгання.
Лiтертура
1. Аналитическая химия в создании, стандартизации и контроле качества лекарственных средств. Т. 3 [Текст] / под ред. чл.-кор. НАН Украины В. П. Георгиевского. - Х.: НМТ, 2011. - 520 с.
2. Ярних, Т. Г. Визначення показникв якосп та вивчення стабiльностi ректальних супозиторив з екстрак-том солодкового кореня для дггей [Текст] / Т. Г. Ярних, Г. М. Мельник, О. А. Рухмакова та in // Лжи Укра1ни. -2013. - № 2 (15). - С. 16-18.
3. Головкин, В. А. Вагинальные лекарственные средства: Особенности разработки, исследования, применения [Текст] / В. А. Головкин, В. В. Головкин, А. В. Головкин. - Запорожье: РИП «Видавець», 2000. - 271 с.
4. Буданов, П. В. Смешанные вульвовагинальные инфекции - проблемы терапии и экстренной профилактики [Текст] / П. В. Буданов, А. И. Давыдов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т. 5, № 2. -С. 12-15.
5. Бур'ян, К. О. Мгкробюлопчш дослвдження та вибiр основи вагшальних супозиторив з флуконазолом [Текст] / К. О. Бур'ян, О. П. Стршець, Т. В. Крутських // Фармацевтичний журнал. - 2008. - № 4. - С. 74-77.
6. Бондар, В. С. Розробка методики вдентифжацп вагшальних супозиторив з флуконазолом та хлоргексидину бшлюконатом за допомогою тонкошарово! хроматографи [Текст] / В. С. Бондар, Г. О. Бур'ян, С. М. Полуян та in // Запорiзький медичний журнал. - 2008. - № 4. - С. 95-97.
7. Ханш, В. А. Розробка методики кшьюсного аналiзу дтачих речовин вагшальних супозиторив «Флугедин» [Текст] / В. А. Ханш, К. О. Бур'ян, Г. О. Бур'ян // Украшський журнал клшчно! та лабораторно! медицини. -2010. - Т. 5, № 3. - С. 170-173.
8. Державна фармакопея Укра!ни; 1-е вид. [Текст]. -Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». -Х.: Р1РЕГ, 2001. - 556 с.
9. Державна фармакопея Укра!ни; 1-е вид. [Текст]. -Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». -Харкв: Р1РЕГ, 2001. - 520 с.
10. Державна фармакопея Укра!ни; 1-е вид. [Текст]. -Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». -Харкв: Р1РЕГ, 2008. - 620 с.
11. Vu, N. Quality control analytical methods: Microbial limit tests for nonsterile pharmaceuticals, part 1 [Text] / N. Vu, J. R. Lou, T. C. Kupiec // International Journal of Pharmaceutical Compounding. - 2014. - Vol. 18, Issue 3. - P. 213-221.
References
1. Georgievskii, V. (Ed.) (2011). Analiticheskaya himi-ya v sozdanii standartizacii i kontrolya kachestva lekarstvennih sredstv [Analytical chemistry in the creation, standardization and quality control of drags]. Kharkiv: NMT, 3, 520.
2. Yarnykh, T. G., Melnik, G. M., Rukhmakova, O. A. et. al. (2013). Viznachennya pokaznikiv yakosti ta vivchennya stabilnosti rektalnih supozitoriiv z ekstraktom solodkovogo korenya dlya ditei [The definition of quality indicators and study the stability of rectal suppositories with licorice root extract for children] Medicines Of Ukraine, 2 (15), 16-18.
3. Golovkin, V. A., Golovkin, V. V., Golovkin, A. V. (2000). Vaginal'nye lekarstvennye sredstva: Osobennosti raz-rabotki, issledovanija, primenenija. [Vaginal medicines: Features of development, research, application]. Zaporozhye RIP «Vidavec», 271.
4. Budanov, P. V., Davydov, A. I. (2006). [Smeshannye vulvovaginal'nye infekcii - problemy terapii i jekstrennoj pro-filaktiki]. Mixed vulvovaginal (genital) infections: problems of therapy and urgent prophylaxis - Questions of gynecology, obstetrics and perinatology, 5 (2), 12-15.
5. Burian, K. O., Strilec, O. P, Krutskikh, T. V. (2008). Mikrobiologichni doslidjennya ta vibir osnovi vaginalnih supozitoriiv z flukonazolom [Microbiological research and select the basis of vaginal suppositories with fluconazole]. Pharmaceutical journal, 4, 74-77.
6. Bondar, V. S., Burian, G. O., Poluyan, S. M. et. al (2008). Rozrobka metodiki identifikacii vaginalnih supozitoriyv z flukonazolom ta hlorgeksidinu biglyukonatom za dopomogo-yu tonkosharovoi hromatografiy. [The development of the methodology identification of vaginal suppositories with fluconazole and chlorhexidine digluconat using thin-layer chromatography]. Zaporozhye medical journal, 4, 95-97.
7. Hanin, V. A., Burian, K. O., Burian, G. O. (2010). Rozrobka metodiki kilkisnogo analizu diyuchih rechovin vaginalnih supozitoriiv «Flugedin» [Development of a method of quantitative analysis of active substances of vaginal suppositories "Flugedin"]. Ukrainian journal of clinical and laboratory medicine, 5 (3), 170-173.
8. Derjavna farmakopeya Ukraini [The state Pharmacopoeia of Ukraine] (2001). First edition. State enterprise "Scientific and expert pharmacopoeial centre". Kharkiv: RIREG, 556.
9. Derjavna farmakopeya Ukraini [The state Pharmacopoeia of Ukraine] (2001). First edition. State enterprise "Scientific and expert pharmacopoeial centre". Kharkiv: RIREG, 520.
10. Derjavna farmakopeya Ukraini [The state Pharmacopoeia of Ukraine] (2008). First edition. State enterprise "Scientific and expert pharmacopoeial centre". Kharkiv: RIREG, 620.
11. Vu, N., Lou, J. R., Kupiec, T. C. (2014). Quality control analytical methods: Microbial limit tests for nonsterile pharmaceuticals, part 1. International Journal of Pharmaceutical Compounding. International Journal of Pharmaceutical Compounding, 18 (3), 213-221.
Рекомендовано до публкаци д-р фарм. наук, професор Шмтов О. Ф.
Дата надходження рукопису 21.09.2015
Бур'ян Катерина Олександрiвна, кандидат фармацевтичних наук, доцент, кафедра загально! фармацп та безпеки лЫв, 1нститут тдвищення квалiфiкацii спещалюпв фармацп, Нацюнальний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушшнська, 53, м. Харьков, Укра!на, 61002 E-mail: storm_kate@mail.ru
