CC BY
25
HayKoBun BicHHK ^BBiBctKoro HanjoHantHoro ymBepcureTy BeTepHHapHoi MegunuHH Ta GioTexHonorifi iMem C.3. IxuntKoro Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies
ISSN 2519-268X print ISSN 2518-1327 online
http://nvlvet.com.ua/
УДК 547.93:613.292:544.77.051.62
HaHopo3MipHi структури на 0CH0Bi жовчних кислот для адресноУ доставки
бioлoгiчнo активних речовин
О.В. Нттша, Н.К. Черно, СО. Озолша [email protected], [email protected], [email protected]
Одеська нацюнальна академ1я харчових технологш, вул. Канатна, 112, м. Одеса, 65039, Украша
Оргатзм сучасноi людини вгдчувае дефщит низки бюлоггчно активних речовин. Подолання цге! проблеми безпосередньо шляхом додаткового споживання цих речовин е малоефективним через низьку бюдоступтсть быьшостг з них. Це обумов-лено нездаттстю бюлоггчно активних речовин подолати захист бар'ери оргашзму. Використання жовчних кислот як систем адресноi доставки бюлоггчно активних речовин дозволяе зняти цю проблему, осктьки в тонкому кишювнику i печт-цг присутш специфiчнi рецептори, завдяки яким жовчш кислоти потрапляють до кровотоку. Короткий огляд результатiв до^джень в цьому напрямку е метою дано1 роботи. До^дження проводяться в чотирьох напрямках: отримання кон 'югатiв жовчних кислот з бiологiчно активними речовинами, змiшаних мщелярних систем, быосом, полiмерних наноно-сйв. Хiмiчнi кон'югати жовчних кислот з бiологiчно активними речовинами отримують шляхом приеднання речовин за допомогою ферментно-лабшьного зв 'язку безпосередньо до гiдроксильних груп атомiв стерогдного скелету або через моле-кули спейсера. При комбтацй жовчних кислот з такими сполуками, як фосфолтди, жирш кислоти та полiамiни утворю-ються змiшанi мщелярю системи, яю використовують для доставки бiологiчно активних речовин. Быосоми по свогй сутi та методу отримання е лтосомами, до складу яких входять жовчн кислоти. Останн сприяють стабтзацп мембрани ноЫя, тому быосоми вважають быьш стабтьною системою доставки, тж звичайн лтосоми. Отримано також полжер-н наноносп на основi жовчних кислот. Вони являють собою синтезован хiмiчнi кон 'югати жовчних кислот з синтетич-ними полiмерами або природними полiсахаридами. Використання розглянутих чотирьох титв систем адресно1 доставки бiологiчно активних речовин збтьшувае гхню бiодоступнiсть, що тдтверджено низкою медико-бiологiчних до^джень.
Km4oei слова: жовчн кислоти, кон 'югати, мщели, быосоми, наносш, доставка, бiологiчно активн речовини, бiодос-туптсть
Наноразмерные структуры на основе желчных кислот для адресной доставки биологически активных веществ
А.В. Никитина, Н.К. Черно, С.А. Озолина [email protected], [email protected], [email protected]
Одесская национальная академия пищевых технологий, ул. Канатная, 112, г. Одесса, 65039, Украина
Организм современного человека испытывает дефицит ряда биологически активных веществ. Преодоление этой проблемы непосредственно путем дополнительного потребления данных веществ является малоэффективным из-занизкойбиодоступности большинства из них. Это обусловлено неспособностью биологически активных веществ преодолеть защитные барьеры организма. Использование желчных кислот как систем адресной доставки биологически активных веществ позволяет снять эту проблему, поскольку в тонком кишечнике и печени присутствуют специфические рецепторы, благодаря которым желчные кислоты попадают в кровоток. Обзор результатов исследований в этом направлении является целью данной работы. Исследования проводятся в четырех направлениях: получение конъюгатов желчных кислот с биологически активными веществами, смешанных мицеллярных систем, билосом, полимерных наноносителей. Хими-
Citation:
Nikitina, O.V., Cherno, N.K., Osolina, S.O. (2017). Nanoscales tructures based on the bile acids for targeted delivery of the biologically active substances, Scientific Messenger LNUVMB, 19(80), 144-153.
ческие конъюгаты желчных кислот с биологически активными веществами получают путем присоединения веществ с помощью ферментно-лабильного связи непосредственно к гидроксильным группам атомов стероидного скелета или через молекулы спейсера. При комбинации желчных кислот с такими соединениями, как фосфолипиды, жирные кислоты и полиамины образуются смешанные мицеллярные системы, используемые для доставки биологически активных веществ. Било-сомы по своей сути и методу получения являются липосомами, в состав которых входят желчные кислоты. Последние способствуют стабилизации мембраны носителя, поэтому билосомы считают более стабильной системой доставки, чем обычные липосомы. Получают также полимерныенаноносители на основе желчных кислот. Они представляют собой синтезированные химические конъюгаты желчных кислот с синтетическими полимерами или природными полисахаридами. Использование рассмотренных четырех типов систем адресной доставки биологически активных веществ увеличивает их биодоступность, что подтверждено рядом медико-биологических исследований.
Ключевые слова: желчные кислоты, конъюгаты, мицеллы, билосомы, носитель, доставка, биологически активные вещества, биодоступность
Nanoscales tructures based on the bile acids for targeted delivery of the
biologically active substances
O.V. Nikitina, N.K. Chemo, S.O. Osolina [email protected], [email protected], [email protected]
Odesa National Academy of Food Technologies, Kanatna Str., 112, Odesa, 65039, Ukraine
The organism of the modern man feels the deficit of a number of the biologically active substances. Deciding this problem by additional consumption of these substances is the ineffective way due to the low bioavailability of the most of them. This is due to the inability of biologically active substances to overcome the protective barriers of the body. The use of bile acids as systems of targeted delivery of biologically active substances can remove this problem, since in the small intestine and liver there are specific receptors, through which bile acids enter the bloodstream. The review of the research in this area is the goal of this work. Studies are conducted in four directions: the preparation of conjugates of bile acids with the biologically active substances, preparation the mixed mi-cellar systems, preparation the bilosomes, preparation the polymeric nanocarriers. Chemical conjugates of the bile acids with the biologically active substances are obtained by attaching substances with the enzyme-labile bond directly to the hydroxyl groups of the atoms of the steroid skeleton or through the molecules of the spacer. When bile acids are combined with the compounds such as phospholipids, fatty acids and polyamines, the mixed micellar systems are obtained. They are used to deliver the biologically active substances. By their nature and method of production, thebilosomes are the liposomes, which contain the bile acids. The latter contribute to the stabilization of the carrier membrane, so that the bilosomes are considered a more stable delivery system than the conventional liposomes. Polymer nanocarriers based on the bile acids are also obtained. They are synthesized chemical conjugates of the bile acids with the synthetic polymers or natural polysaccharides. The use of the considered four types of the systems of targeted delivery of the biologically active substances increases their bioavailability.It is confirmed by a number of the medical and biological studies.
Key words: bile acids, conjugates, micelles, bilosomes, carriers, delivery, biologically active substances, bioavailability
Вступ
Необхщшсть ткидацд дефщиту макро- i мжрону-TpieHTib, який виникае внаслщок незбалансованого харчування, обумовила виникнення та бурхливий розвиток нового напряму в харчовш промисловосп -розроблення технологш виробництва повсякденних продукпв харчування, що збагачеш необхвдними для оргашзму людини речовинами. Проте такий шлях може дати позитивний результат лише за умов захис-ту бюлопчно активних речовин вщ ди несприятливих факторiв навколишнього середовища як в процеа виробництва та подальшого збертання вщповвдних продукпв, так i в органiзмi людини (Mozaffarian et al., 2014).
Встановлено, що в процеа виробництва харчових продукпв зниження бюлопчно! активносп речовин вщбуваеться через !хню чутливють до перепащв температур, контакту з окисниками, зокрема киснем по-вгтря (World Health Organization..., 2011; Guire and Beerman, 2012).
Вагомою причиною низько! бюдоступносп бшь-шосп бюлопчно активних речовин е !хня нездатшсть подолати захисн бар'ери оргашзму. Перший бар'ер -
це кисле середовище шлунка, пвд дieю якого значна частина бюмолекул або втрачають свою розчиншсть, що заважае в подальшому процесам !хнього всмокту-вання, або руйнуються. Слиз, що синтезуеться клгга-нами тонко! кишки, е наступним бар'ером. Вона ви-стилае усю поверхню кишшвника, тому ri бюлопчно акгивш речовини, яш чутливi до дп ферменпв, що знаходяться в слизовому шар^ трансформуються i втрачають свою активнють. Останшм бар'ером е мембранш структури клгган, якi значна кiлькiсть речовини не здатш подолати, тому i не потрапляють безпосередньо до клiтин (Hofmann and Hagey, 2008; Allotey et al., 2014).
Одним iз шляхiв захисту речовин ввд агресивних факторiв навколишнього середовища та подолання бар'ерiв органiзму е !хня iнкапсуляцiя в мжро-, нано-розмiрнi мiцели, наноконтейнери. Цi носi! доставля-ють речовини в кровоток за рахунок парацелюлярного транспорту. Проте !хне тривале застосування призво-дить до розвитку низки побiчних ефектiв (Satchi-Fainaro and Duncan, 2006; Al-Hilal et al., 2013).
Вказаш недолiки вiдсутнi у шшо! системи доставки бюлопчно активних речовин - жовчних кислот. 1х головною перевагою е наявшсть в тонкому кишшвни-
ку i печшщ специфiчних рецептов, завдяки яким цi речовини потрапляють в кровоток (Balakrishnan and Polli, 2006; St-Pierre et al., 2011; Kuipers et al., 2014). Це обумовило зростання кiлькостi дослiджень щодо використання жовчних кислот як систем адресно! доставки бюлопчно активних речовин (Vasir et al., 2003; Trivedi and Kompella 2010; Makadia and Siegel, 2011; Hearnden et al., 2012; Khatun et al., 2014).
Метою ще! роботи е огляд лггературних джерел, в яких дослвджуеться питання використання жовчних кислот, !'хшх солей i рiзних похвдних як елеменпв систем адресно! доставки бюлопчно активних речо-вин.
Характеристика та класифгкацгя жовчних кислот
Жовчш кислоти - це похщш С24-5р-холаново! ки-слоти, що мають вiд однiе! до трьох а-пдроксильних груп i бiчний ланцюг з 5 атомiв карбону з карбокси-льною групою на кшщ ланцюга. Розрiзняють первин-ш, вториннi та третиннi жовчнi кислоти.
Первинш жовчнi кислоти синтезуються в печшщ з холестерину. До них ввдносять холеву (3а-,7а-,12а-трипдрокси-5р-холанову) кислоту та хенодезоксихо-леву (3а-,7а-дипдрокси-5р-холанову) кислоту. Вони складають 30 - 40% вщ усiх жовчних кислот, що мю-тяться в органiзмi людини (Hofmann and Hagey, 2008).
Вторинш жовчнi кислоти утворюються в результата депдроксилювання первинних кислот по С-7, яке вiдбуваеться за участю ферменпв кишково! мшроф-лори. Представниками ще! групи кислот е дезоксихо-лева (3а-,12а-дипдрокси-5р-холанова) кислота, на масову частку яко! припадае 20-25% вах жовчних кислот, л1тохолева (3а-гiдрокси-5p-холанова) кислота, вмют яко! становить 1-2%, та 7-оксолтгохолева (3 а-монопдрокс,7-оксо-5р-холанова) кислота.
Третинш жовчнi кислоти, а саме урсодезоксихоле-ва (3а-,7р-диг1дрокси-5р-холанова) кислота утворю-еться в печшщ та кишшвнику iз 7-оксолггохолево! кислоти в результатi ди на не! ферментiв мiкробiоти. I! частка складае 1-2% (Duane, 2009; Chiang, 2009).
В жовчi практично ва кислоти знаходяться у ви-глядi амiдних з'еднань з амшокислотами глiцином або таурином. Оскiльки щ кон'югати проявляють сильнi кислотнi властивосп, при потрапляннi в киш-швник вони повнiстю iонiзуються i утворюють з при-сутнiми в жовчi iонами Na+ i К+ холати та дезоксихо-лати. Цi сполуки отримали назву «солi жовчних кислот» (Mikov and Fawcett, 2007).
Молекули жовчних кислот мають специфiчну структуру: вони одночасно мiстять полярну частину -гiдроксильнi i карбоксильш групи та неполярну -стеранове ядро с метальними та метиленовими гру-пами. В просторi пдрофобна область випукла, а пд-рофшьна - вгнута, тому сама молекула володiе пло-щинною амфiфiльнiстю. Завдяки цьому жовчнi кислоти в водному середовищi не можуть юнувати в моно-молекулярнiй формi, а утворюють мщелярш або ла-мелярш структури. При взаемодi!' з лшдами вони формують змiшанi мiцели, в яких пдрофобш частини молекул включеш до внутрiшньо!' гiдрофобно! поро-жнини мiцели. Змiшанi мiцели, утворенi за участю лецитину, забезпечують солюбшзащю холестерину (Mikov and Fawcett, 2007; Chiang, 2009).
Таким чином, жовчш кислоти здатш до мщелоут-ворення, емульгування та солюбшзацп лiпiдiв. В цьому i полягають ïx основнi функци в органiзмi лю-дини.
Мехатзми транспортування жовчних кислот в органiзмi
Всмоктування жовчних кислот в кишшвнику ввд-буваеться шляхом активного транспорту Na-залежним транспортером жовчних кислот та пасивноï дифузiï. Пiсля цього вони поступають у воротну вену, звiдки за рахунок транспортних систем, що розташоваш на базолатеральнiй мембранi гепатоцитiв, потрапляють у печшку. Слiд зазначити, що кон'юговаш жовчнi кис-лоти проникають до гепатоциту за допомогою Na-залежного трансмембранного котранспортера, а не-кон'югованi - переважно за участю переносника ор-ганiчниx анiонiв. Цi транспортнi бшки сприяють пот-раплянню жовчних кислот з кровi в гепатоцит проти високого градieнту концентрацiï та електричного потенщалу. Потiм безпосередньо в гепатоцип жовчнi кислоти з'еднуються з цитозольнимзв'язуючим бш-ком i транспортуються до апiкальноï мембрани (Lefebvre et al., 2009; Kramer, 2011).
В просвгт жовчного кашляру кислоти секретують-ся за участю АТФ-залежного меxанiзму з використан-ням транспортних бiлкiв. При цьому при пвдвищенш концентрацiй кислот в протоках ïxня екскрецiя з гепа-тоцитiв сповiльнюeться або зовам припиняеться, тобто робота цих бшшв регулюеться за принципом негативного зворотного зв'язку (Halilbasic et al., 2009; Dawson, 2011).
Проте жовчш кислоти здатш шдвищити стушнь бiодоступностi бюлопчно активних речовин не тшьки за рахунок того, що в мембранах певних клгтин розташоваш чутливi до них рецептори. Так, встановлено, що солi жовчних кислот сприяють епiтелiальному транспортуванню гiдрофiльниx лiкарськиx засобiв за допомогою парацелюлярного шляху, а пдрофобних сполук - за рахунок як парацелюлярного, так i транс-целюлярного шляxiв (Kim et al., 2011).
До ймовiрного меxанiзму активiзацiï транспорту гiдрофiльниx речовин вiдносять можливють вклю-чення жовчних кислот у клгтинну мембрану, де при певнш концентрацй' вони здатнi утворювати зворотш мiцели, що мiстять молекули води. Це приводить до створення в клгтиннш мембранi гiдрофiльниx пор. О^м того, солi жовчних кислот можуть збшьшити проникнення речовин через парацелюлярний шлях за рахунок !'хнього зв'язування з юнами кальцiю, що сприяе ввдкриттю мiж клiтинами непроникних перегородок, та надання ними муколiтичного ефекту (Posa et al., 2007; Posa and Kuhajda, 2010).
Основним мехашзмом полiпшення трансцелюляр-ного всмоктування малорозчинних речовин е збiль-шення !'хньо1' розчинностi i безпосередньо швидкостi розчинення шляхом утворення мiцел. Розчинення лшофшьних препаратiв у змiшаниx мiцелаx жовчних кислот сприяе !'хньо1' дифузй' через водний дифузшний шар, тим самим покращуючи ступiнь всмоктування. Мiцели зб№шують проникнiсть слизово!' оболонки шляхом подолання опору на водному дифузiйному шарг Розчинення за допомогою жовчних кислот зни-
жуе po3Mip часток бiологiчно активних речовин. Це дозволяе !м проникнути в клiтину (Mithani et al., 1996; Darkoh et al., 2010).
Деякими дoслiджeннями показано, що пдрофобш сoлi жoвчi таких кислот як дезоксихолева та хеноде-зоксихолева кислоти, краще сприяють всмоктуванню в кишшвнику речовин, нiж холева кислота. Остання е менш пдрофобною речовиною. Це дозволило зробити припущення, що транспортна актившсть безпосередньо корелюе з пдрофобшстю молекул жовчно! кислоти. Для тдтвердження цього шляхом синтезу кон'югованих з глщином жовчних кислот отримано сполуки, як1 бшьш ефективно збшьшують абсорбцш речовин в кишшвнику в пор1внянш з таурохолатами, що характеризуються кращими пдрофшьними влас-тивостями. Це сввдчить про те, що гвдрофобшсть не е критичним параметром в транспортнш ефективносл, як це було запропоновано ранiшe(Bowe et al., 1997; Mrestani et al., 2003).
Таким чином, амфiфiльнi властивoстi жовчних кислот та наявшсть мeханiзмiв транспорту речовин через захисш бар'ери oрганiзму обумовило вибiр !х як перспективних транспортних носив, що здатш цшес-прямовано доставляти бюлопчно активнi речовини до пeчiнки, тдвищувати !х стiйкiсть в агресивних умо-вах шлунково-кишкового тракту, збiльшувати стутнь всмоктування у кишк1внику малорозчинних або зовам не розчинних у вoдi сполук (Bowe et al., 1997; Mrestani et al., 2003; Posa et al., 2007; Lefebvre et al., 2009; Halilbasic et al., 2009; Darkoh et al., 2010; Kramer, 2011; Dawson, 2011; Kim et al., 2011).
Виходячи iз згаданого вище, вченими було розпо-чато розробку транспортних засoбiв для доставки бюлопчно активних речовин до органу-мшеш. Серед них на увагу заслуговують таш: кон'югати жовчних кислот з бюлопчно активними речовинами, змгшаш мщелярш системи, бiлoсoми та жовчновмюш пол1ме-рнi наноносп (OReilly et al., 1994; Kramer and Wess, 1996; Kramer et al., 1997; Criado et al., 1997; Enhsen et al., 1998; Meaney et al., 2000; Coyne et al., 2003; TolleSander et al., 2004; Lee et al., 2005; Song et al., 2005; Lee et al., 2007; Hofmann, 2009; Chen et al., 2009; Mukaizawa et al., 2009; Rais et al., 2011; Maestrelli et al., 2011; Guan et al., 2011; Kolhatkar and Polli, 2012; Niu et al., 2012).
Кон 'югати жовчних кислот з бюлоггчно активними речовинами
Пюнерами в розробщ хiмiчнихкoн'югатiв жовчних кислот з бюлопчно активними речовинами були Kramer та Wess (Kramer and Wess, 1996; Enhsen et al., 1998). Так1 кон'югати вони отримували шляхом при-еднання речовин за допомогою ферментно-лаб1льного зв'язку безпосередньо до пдроксильних груп атoмiв С-3, С-7 i С-12 стеро1дного скелету або через молеку-ли спейсера, роль якого грали похвдш вал1ну, аланiну тощо. В перших роботах речовини приеднували до карбоксильно! групи атома С-24 через те, що такий синтез був простим у виконанш.
В робот (Tolle-Sander et al., 2004) показано, що за-вдяки приеднанню ациклoвiру через спайсер - валiн -за допомогою естерного зв'язку до карбоксильно! групи атома C-24 хенодезоксихолату бюдоступшсть
цього кон'югату серед мишей була збiльшeна вдвiчi в пoрiвняннi з вихвдним ациклoвiрoм.
Встановлено, що тсля приеднання габапентину, який характеризуеться низьким ступенем всмокту-вання в кишшвнику, до положення C-24 хенодезоксихолату утворений кон'югат мав спорвднешсть до ат-кального Na-залежного транспортера жовчних кислот в термшальному ввддш повздошно! кишки (Rais et al., 2011).
Деяк автори (Criado et al., 1997) дослвджували приеднання цис-платини до такого ж атому жовчно! кислоти. Метою було цшеспрямоване транспортуван-ня отриманого кон'югату виключно до пeчiнки, щоб забезпечити селективне лiкування пухлин печшки та зменшити нeбажанi тoксичнi ефекти.
Проведет експерименти з кон'югатами, в яких бь oлoгiчнo активна речовина була приеднана до карбок-сильно! групи атома C-24 жовчно! кислоти, показали, що так1 сполуки певною мiрoю селективно потрапля-ють до пeчiнки, проте вони характеризуються низь-ким ступенем абсорбци в кишк1внику (Kramer, 2011).
Встановлено, що найкращу спoрiднeнiсть до тран-спoртeрiв жовчних кислот, розташованих в повздовж-нш кишц та печтт, мають кон'югати, як1 отримаш шляхом приеднання речовини до атому С-3 жовчно! кислоти. Показано, що препарати р1зно! структури (шпбггори 3-пдрокси-3-метилглутарил коензиму А редуктази, оксапролшпептиди, цитостатики, таш як хлорамбуцил або 5-фторурацил та ш.) селективно потрапляють до печшки у раз1 !хнього приеднання до атому С-3 жовчно! кислоти (Kramer, 2011).
Так, анал1з результапв дослщжень, проведених Kolhatk arand Polli (Kolhatkar and Polli, 2012), сввд-чить, що кон'югац1я речовини до пдроксильно! групи С-3, а не С-7, потенцшно може привести до устшно-го всмоктування отриманого препарату в кишшвнику за рахунок взаемоди кон'югату з Na-залежним транспортером жовчних кислот.
В робот1 (Lee et al., 2007) було розроблено нову форму гепарину, яку отримано шляхом х1м1чно! кон'югацп дезоксихолату з низькомолекулярним гепарином. Це дозволяе збшьшити б1одоступн1сть речовини в 25 раз1в шляхом посилення !! г!дрофобних властивостей. Проте б1льш перспективним шдходом для зб1льшення абсорбцЦ гепарину в кишшвнику е отримання кон'югату, в якому вш нековалентно зв'язаний з синтезованим похщним жовчних кислот -дезоксихолшетиламшом. Имов1рно, це пов'язано з тим, що власне жовчш кислоти характеризуються обмеженою розчиншстю, зокрема вони розчиняються т1льки в лужному середовищ1, тому використання в системах доставки синтезованих пох1дних жовчних кислот розширюе д1апазон значень рН, при яких вони можуть розчинятися (Lee et al., 2005).
Жовчш кислоти також використовують для отримання пептидних та проте!нових препарапв. Ковален-тне зв'язування пептиду з кислотою дозволяе покра-щити найб1льш критичний етап доставки пептиду -його транслокацш через кл1тинну мембрану (Kramer et al., 1997).
В робот1 (Kramer, 2011) показано, що в раз1 кова-лентного приеднання рекомбшантного людського
шсулшу до дезоксихолату вiн характеризуемся висо-кою спорiдненiстю до рецептору шсулшу. Окрiм того, цей кон'югат проявляе стiйку бiологiчну активнiсть.
Встановлено, що кон'югати пептиду, отриманi шляхом приеднання до атому C-24 жовчно! кислоти, як правило, характеризуються низькою споршнешстю до Na-залежного транспортера жовчних кислот та швидшстю транспортування. При цьому щ показники зменшуються зi збiльшенням довжини пептидного ланцюга. До того ж кон'югати пептиду, як одержат при приеднанш !х до атому C-3 жовчно! кислоти мають бшьшу спорвднешсть до транспортерiв кислот, розташованих в печiнцi та кишшвнику (Kramer, 2011).
Таким чином, хiмiчна кон'югащя жовчних кислот з рiзними бiологiчно активними речовинами може пвдвищити !хню бiодоступнiсть. Проте недолгом цих препаратiв е те, що вони можуть проявляти мембра-нолггачний ефект, який полягае в л1зиа мембран кль тин. Окрiм того, в процес синтезу ймовiрне утворен-ня небажаних побiчних продуктiв. Резюмуючи викла-дене вище, можна зробити висновок, що дан системи характеризуються низьким профiлем безпеки.
Таких недолЫв позбавлений шший вид транспор-тно! системи на основi жовчних кислот - змшаш мiцелярнi системи.
Змгшанг мщелярш системи
Принцип !х використання полягае в тому, що у шлунково-кишковому трактi тд час перетравлення лiпiдiв сол1 жовчних кислот утворюють асощати з фосфолшшами, жирними кислотами та моноглщери-дами, формуючи змiшанi мiцели. Деяк дослщження показали, що використання для доставки бюлопчно активних речовин - фосфолшщв, деяких жирних кислот, полiамiнiв, у комбшацп з жовчними кислотами може збшьшити !хню бiодоступнiсть. При цьому концентращя кислот зменшуеться, що знижуе ризик прояву мембранолiтичного ефекту (Hofmann, 2009).
Змiшанi мiцелярнi системи, утвореш шляхом включения рiзних жирних кислот у натрш холат, до-зволяють збiльшити швидк1сть всмоктування клофа-зимiну у щурiв у порiвняннi з немiцелярними та прос-тими мщелярними системами. Максимальне збшь-шення ступеня абсорбцi!' препарату (бiльше, н1ж у 800 разiв) спостерiгаеться при його солюбшзацп з системою натрш холат : лшолева кислота у ствввд-ношенш 40 : 40мМ. (OReilly et al., 1994).
Мщелярш системи, отриман шляхом механiчного змiшування натрiй холату з лшолевою кислотою збь льшують в значнiй мiрi всмоктування манiтолу, поль етиленглiколю 900 та полiетиленглiколю 4000 у мо-делi культури кл1тин CaCo-2 вадносно контролю, не викликаючи при цьому пошкодження мембран. Ймо-вiрно, такий ефект пов'язаний з тим, що змшаш мь целярнi системи абсорбуюються за рахунок як пара-целюлярного, так i трансмембранного транспорту (Meaney et al., 2000).
Mukaizawa зi спiвавторами (Mukaizawa et al., 2009) показали, що комбшащя спермину, пол1амшу та на-трiй таурохолату е безпечним способом збшьшення ступеня всмоктування у монослоях CaCo-2 препарату ребамипвду, що погано абсорбуеться в кишшвнику. При цьому безпосередньо натрш таурохолат тдвищуе
проникшсть речовини лише на 14% у порiвняннi з контролем. При його поеднанш зi спермшом ступiнь всмоктування збiльшуеться у 6 разiв.
Встановлено, що транспорт ще! речовини забезпе-чуеться за рахунок парацеллюлярного i транцелюляр-ного шляхiв, причому бiльший внесок вносить транс-целюлярний транспорт. Можливими механiзмами збшьшення трансклгганно! проникностi ребамипвду е збшьшення проникносп мембрани, вiдкритгя непро-никних оболонок мюзин-ланцюговою к1назою, яка активуеться в результатi збiльшення внутршньокль тинного рiвня Са2 +, i змши розподiлу бiлкiв, що регу-люють транспорт речовин через оболонки (Coyne et al., 2003).
В робоп (Maestrelli et al., 2011) показано, що вве-дення до оргашзму дуже погано розчинного у водi нестеро!дного протизапального препарату - оксапро-зiну в комбiнацi!' з Р-циклодекстрином, хiтозаном та натрiй дезоксихолатом приводить до збшьшення ступеня абсорбцп та бюдоступносп речовини бiльше, шж вдвiчi в порiвняннi зi споживанням просто! речо-вини.
Ылосоми
1ншим видом систем доставки на основi жовчних кислот е бшосоми. За своею сутшстю та методу отри-мання вони е лiпосомами, до складу яких входять жовчнi кислоти. Останш сприяють стабiлiзацi!' мембрани но^, тому бiлосоми вважають бiльш стаб№-ною системою доставки, н1ж звичайш лiпосоми. При цьому вони сприяють трансмембранному транспор-туванню та абсорбцп речовин (Guan et al., 2011).
Бшосоми як новi коло!днi носи почали використо-вувати для iмунiзацi! людей, оскiльки вони стiйкi до шшдливих ефектiв жовчних солей в травному тракп, i таким чином захищають антиген вiд ферментативного розщеплення. Пероральне введення антигенiв з вико-ристанням бiлосом сприяе збiльшенню ступеня сти-муляцi!' як системних, так i слизових ¡мунних реакцiй (Niu et al., 2012).
Встановлено, що бшосоми збшшують всмоктування в кишшвнику модельно! макромолекули каль-цитоншу лосося, що вiдiграе вирiшальну фiзiологiчну роль у регуляцi!' гомеостазу кальщю та формуваннi к1стково! тканини. Необхадшсть !! включення до тако! системи обумовлено тим, що тд впливом ферменпв шлунково-кишкового тракту ця речовина зазнае змш i характеризуеться низьким ступенем проникностi через ештел1альш клiтини кишкiвника. Дослiджено вплив i ¡нших видiв амфiфiльних речовин на стутнь всмоктування кальцитонiну. Для цього брали анюнш (лаурилсульфат натрiю), катюнш (лауро!лкарнiтин хлорид, бензалконiю хлорид, бензотонш хлорид) та неiоннi (Трiтон Х-100, Твiн 80, кремофор EL) поверх-нево-активнi речовини. На пiдставi даних щодо збi-льшення проникностi кальцитошну встановлено, що його найбiльш ефективне всмоктування мае мюце при використанш бiлосоми, до складу яких входить натрш тауродезоксихолат (Song et al., 2005).
Використання лшосом, що мютять натрш дезокси-холат, дозволяе у 5,1 рази збшьшити бюдоступшсть погано розчинно! у водi речовини - фенофiбрату в
пор1внянш з мшрошзованим препаратом (Chen et al., 2009).
В робот (Mann et al., 2006) показано, що включения правцевого антатоксину до складу бшосом сприяе 1ндукувапню 1мун1тету проти цього антигену. У цьо-му випадку значення титру антитш на третш тиждень шсля лшування практично не в1др1зпяеться ввд такого при парентеральному введенню препарату.
Цефотаксим е цефалоспориновим антибютиком третього поколшня, який при введенш перорально практично неабсорбуеться в шлунково-кишковому тракл, тому його застосовують лише парентерально. Встановлено, що завдяки його шкапсулюванню в бшо соми бюдоступшсть препарату збшьшуеться в 9 раз1в в пор1внянш з цефотаксимом, який застосовуеться перорально у вигляд1 сольового розчину. Це розши-рюе способи використання препарату i дозволяе про-понувати його застосування у вигляд1 перорального засобу (Golocorbin-Kon et al., 2009).
Guan з1 сшвавторами (Guan et al., 2011) ощнювали можливють застосування бшосом, що мютять натрш дезоксихолат, для зб1льшення ступеня абсорбцп 1му-нодепресанту - циклоспорину А. Низька бюлопчна доступшсть цього препарату обумовлена його висо-кою молекулярною масою, поганою розчиншстю у вод1, передсистемним метабол1змом в стшках кишкь вника и печшки. На шдстав1 проведених досл!джень встановлено, що при введеш щурам циклоспорину А, шкапсульованого в бшосоми, його бюдоступшсть складае 120,3% в пор1внянш з кттчно доступним комерцшним продуктом на основ1 мшроемульсп циклоспорину А. При застосуванш як транспортно! сис-теми звичайних холестеролвмюних лшосом стушнь абсорбцп препарату зб1льшуеться тшьки до 98,6%. Ця полшшена бюдоступшсть е насл!дком посилення солюбшзацп та полегшення поглинання бшосом мембранами ештелш кишк1вника. Проте щ мехашзми потребують подальшого шдтвердження при !х досль дженш в умовах in vivo.
Жовчновм1сн1 полгмерн! наноносп
До нового поколшня адресних систем доставки бь олопчно активних речовин ввдносять пол1мерн1 нано-частинки. 1хшми перевагами в пор1внянн1 з мщелами та лшосомами е те, що вони характеризуються дуже малим розм1ром, високим ступенем проникнення в клггини, зб1льшеним часом циркуляци. У цьому контекст! л1п!дпол1мерн1 пбридш амф1фши, отримаш шляхом кон'югацп жовчних кислот з пдроф1льними пол1мерами, е перспективними системами доставки бюлопчно активних речовин. Щ пбридш амф1ф1ли можуть самостшно збиратися в водних середовищах, утворюючи нанорозм1рш мщели з ушкальною структурою, що складаеться з пдрофобного ядра жовчно! сол1, стаб1л1зованого пдрофшьною оболонкою. Деяк1 з цих систем утворюють мщели розм1рами в1д 10 до 100 нм (Pinto Reis et al., 2006; Elnaggar, 2015).
Одним !з пол1мер1в, який часто застосовують для полшшення б1осум1сност1 та тдвищення пдрофшьно-ст1 нанорозм1рних транспортних систем, е пол1етиле-нгл1коль (Xiao et al., 2012; Shi and Guo, 2014).
Так, самоемульгуюч1 системи доставки бюлопчно активних речовин на основ1 кон'югапв жовчних кис-
лот 3 nogieragemgiKogeM Ta ogeiHoBoro khc^otom nocugroroTb cogro6igi3amro Ta a6cop6mro npaKoHa3ogy
- noraHO po3HHHHoro y Bogi np0THrpu6K0B0r0 3aco6y. Цe 3HanHO noKpa^ye 6iogocTynHicTb npenapaTy y ^y-piB. OKpiM Toro, BiH xapaKTepu3yeTbca цнтoсyмiснiстм Ta HH3bKHM reMo^iTHHHHM e^eKTOM. OTpHMaHi c^epun-Hi M^egu i3 cepegHiM rigpogHHaMiHHHM giaMeTpoM npu6gu3Ho 75-220 hm 3a6e3nenyMTb npogoHroBaHe BHBigbHeHHa hpaKoHa3ogy (Le Devedec et al., 2013).
Cgig 3ayBa®HTH, ^o e^eKTHBHicTb cogro6igi3anii ne-niHKoBaHHx ^obhhhx KucgoT 3age®HTb Big npupogu ^obhho' KucgoTH Ta Big goB^HHH i KigbKocri npu^en-geHux gaHuroriB nogieTugemgiKogro (Le Devedec et al., 2012).
BpaxoByronu, ^o CTa6igbHicTb cucTeMH, po3Mip nac-thhok i 3gaTHicTb go cogro6igi3ami, aK npaBugo, 3age-®HTb Big cTyneHH po3ragy®eHocri nogiMepiB, Chen 3i cniBaBTopaMH (Chen et al., 2008) 3anponoHyBagu oTpu-MyBaTH caMoeMygbrywni cucreMH Ha ocHoBi conogiMe-py, ^o Mae 3ipKonogi6Hy $opMy. 3a xiMiHHoro 6ygoBoro BiH cKgagaeTbca 3 TepMonyTguBoro nogi(N-i3onponigaKpugaMigy), go aKoro npmcpingeHo Tpu rig-po$o6Hux 6inHHx gaHuroru, ^o npegcTaBgaroTb co6oro nogi(e-KanpogaKToH).
npuegHaHHSM go Hboro 3agumKy xogeBoi KucgoTH oTpuMyMTb aM^i^igbHiconogiMepu, aKi y BogHoMy po3-HHHi npu KiMHaTHin TeMnepaTypi caMoopraHi3yMTbca b c^epuHHi мiцegн. Ixhs KpuTHHHa TeMnepaiypa po3HH-HeHHa 6gu3bKa go $i3iogorinHoi' TeMnepaTypu opraHi3My
- 37 °C, ToMy iHKancygMBaHHa npoTupaKoBoro npenapaTy MeTOTpeKcaTy b nogiMepHi мiцegн go3Bogae oTpu-MaTH npenapaT, 3khh xapaKTepu3yeTbca npogoHroBaHHM TeMnepaTypo3age®HHM BHBigbHeHHHM aKTHBHoi penoBH-hh (Chen et al., 2008).
B po6oTi (Tang et al., 2013; Zeng et al., 2013) po3po-6geHo HaHonacTHHKH Ha ocHoBi xogeBoi KucgoTH Ta 3ipKonogi6Horo conogiMepy, ^o cKgagaeTbca 3 nogigaK-Tugy a6o nogi(D,L-gaKTug-KorgiKogigy) Ta a-D-TOKo^epug nogi(eTugeHrgiKogb) 1000 cyKquHaTy. OcTaHHin KoMnoHeHT e Bogopo3HHHHoM noxigHow BiTa-MiHy E, aKa noKpamye po3HHHHicTb y Bogi rigpo$o6Hux penoBHH (HanpuKgag, TaKcaHiB, MaKpogigoBux aHTu6io-THKiB, cTepoigiB) Ta BigoMoro iHri6iTopy P-rgiKonpoTei'Hy (P-gp), hkhh Mo^e 6yTH BHKopucTaHHH gga 36igbmeHHa цнтoтoкcнннocтi Ta 6iogorinHoi' gocry-nHocTi npoTHnyxguHHHx giKiB.
BBegeHHa go cKgagy цнx HaHonacTHHoK naKgiTaKce-gy - MogegbHoi' rigpo$o6Hoi' penoBHHH 3 amupaKoBHMH BgacTHBocTaMH 3a6e3nenye 6igbm e^eKTHBHe BcMoKTy-BaHHa penoBHHH b KumKiBHHKy b nopiBHaHHi 3 HaHonac-THHKaMH, aKi He MicTaTb 3agumKiB xogeBux KucgoT. OKpiM Toro, 3ipKonogi6Hi HaHonacTHHKu, aKi MicTaTb goцeтaкceg, e e^eKTHBHUMH npu giKyBaHHi paKy muHKH MaTKH aK b yMoBax in vitro, TaK i in vivo y nopiBHaHHi 3 giHiftHHMH HaHonacTHHKaMH, go cKgagy aKux He BxogaTb 3agumKH xogeBux KucgoT (Zeng et al., 2013).
HoBi aM^i^igbHi giHiftHi geHgpiTHiconogiMepu a6o TegogeHgpiMepu, aKi cKgagaroTbca 3 rigpo^igbHoro giHiHHoro nogieTugeHrgiKogw Ta rigpo$o6Horo agpa, ^o npegcTaBgae co6ow ogiroMepu xogeBoi KucgoTH, BHKopucToBywTb gga cnpaMoBaHoi gocTaBKH npoTunyx-guHHux npenapaTiB, TaKux aK naKgiTaKceg, goKcopy6i-
цин i етопозид (Xiao et al., 2009; Li et al., 2009; Xiao et al., 2013).
Варшючи довжину ланцюга полiетиленглiколю i число одиниць жовчних кислот в дендритних блоках, можна отримати нагоноси з точно заданими фiзико-xiмiчними i агрегацшними властивостями, зокрема з певним розмiром i емнiстю завантаження препарату (Xiao et al., 2011).
В роботах (Li et al., 2011; Li et al., 2012) показано отримання збудник-реагуючих систем шляхом зворо-тного зшивання мщел за допомогою дисульфвдних або боронатних зв'язшв. Це дозволяе уникнути пе-редчасного вивiльнення лжарського засобу пiд час циркуляцп i забезпечуе його ефективну доставку до цiльовоï зони ендогенного i/або екзогенного подраз-ника. Дисульфiднi зв'язки та боронатш поперечнi зв'язки можуть бути розщеплеш в редуктивному та кислотному середовищi пухлинних клiтин чи внасль док введения N-ацетилцистешу або маштолу ввдповь дно.
При отримаинi наночастинок в ролi гiдрофiльниx речовин можуть виступати також природнi полюаха-риди, зокрема xiтозан, курдлан та палуронова кислота. До них за допомогою xiмiчниx зв'язкiв приедну-ються залишки жовчних кислот. Отриманi таким чином системи використовують для доставки низки бюлопчно активних речовин (Zhou et al., 2012; Li et al., 2012; Yan et al., 2015).
Шляхом приеднання гiалуроновоï кислоти до де-зокисxолевоï кислоти за допомогою дисульфщногоз-вязку отримано редокс-чутливi мiцели для адресноï внутрiшньоклiтинноï доставки паклгтаксела. На пвдс-тавi аналiзу дослвдження поведiнки цих мiцел в клгти-нах аденокарциноми молочноï залози людини в умо-вах in vitro встановлено, що вилучення основноï даю-чоï речовини з наноноая вiдбуваеться за рахунок опосередкованого рецепторо-чутливого до палуроно-вï кислоти ендоцитозу (Li et al., 2012).
Таким чином, за xiмiчною природою полiмернi наноноси на основi жовчних кислот являють собою xiмiчнi кон'югати жовчних кислот з синтетичним пол1мером або природними полiсаxаридами.
Незважаючи на природу пдрофшного компоненту, схема ïxнього отримання едина i включае шлька стадiй:
1. Отримання iмiд-поxiдноï жовчноï кислоти.
2. Отримання амiно-поxiдноï жовчноï кислоти.
3. Отримання кон'югованих з певними речовина-ми жовчних кислот.
Попм цi кон'югати обробляють ультразвуком для отримання наночастинок.
Незважаючи на очевидш переваги модифжованих жовчних кислот, метод ïx отримання складний, тру-домiсткий i енерговитратний. Окрiм того, в процеа синтезу можливе утворення побiчниx продукпв рiзноï природи, як1 можуть негативно впливати на оргашзм людини, тобто дат системи характеризуються низьким профшем безпеки. Недолiком використання поль етиленглiколю як гiдрофiльного агенту е те, що вш характеризуеться низьким ступенем бiодеградацiï, при пiдвищениx температурах ввдбуваються змiни в його структур^ що призводить до зниження розчин-
ностi при фiзiологiчниx значеннях температур i, як наслвдок, накопичення в органiзмi (Zhou et al., 2012; Yan et al., 2015).
На наш погляд, необхцщо шукати щш види пд-рофiльниx агентiв, як е бiосумiсними, нетоксичними для оргашзму людини, здатними до бюдеградацп. Це дозволить отримувати наноноси, якi здатш тдвищу-вати ступiнь абсорбци бюлопчно активних речовин, захищати ïx ввд негативноï д^ факторiв навколишнього середовища та долати захисш бар'ери оргашзму при одночасно високому профшю безпеки отриманоï системи доставки.
Висновки
Амфiфiльнi властивосп жовчних кислот та особ-ливосп ïxньоï циркуляцй в органiзмi людини, що полягають в наявностi в кишшвнику Na-залежного транспортера жовчних кислот, за допомогою якого вони легко потрапляють в кровоток з подальшим цшеспрямованим траиспортуваниям до гепатоцитiв, через мембрану яких вони проходять за рахунок Na-залежного котранспортера жовчних кислот, обумови-ло ïx вибiр як адресних систем доставки до органу-мiшенi погано розчинних у фiзiологiчниx родинах, легко руйнiвниx тд впливом ферментноï системи оргаиiзму бюлопчно активних речовин. Проведет дослщження тдтверджують збiльшения ступеня всмоктування речовин, за умови шкапсуляци ïx в наноносп на основi жовчних кислот. Проте найбшьш ефективнi системи отримаиi шляхом xiмiчного синтезу, що може призводити до наявностi у таких препа-ратiв побiчниx ефектiв.
Перспектива подальших до^джень. Для усунен-ня недол1к1в ¡снуючих наноносйв на основi жовчних кислот доцiльно розробити технологи ïx отримання, яка б виключала застосуваиия стадiй xiмiчного синтезу. З щею метою як пдрофшьний компонент сл1д розглянути розгалуженi природш полiсаxариди з пев-ною надмолекулярною структурою, завдяки як1й можливе утворення з жовчними кислотами наиорозмiр-них структур за допомогою водневих та пдрофобних зв'язкiв. £ вiрогiднiсть, що отримаиi наионосiï у по-дальшому можуть бути застосованi для доставки не-обх1дних для оргашзму людини малорозчинних бюлопчно активних речовин, включаючи ïx до складу дiетичниx добавок або харчових продукпв оздоровчо-го та л^вального призначення.
Бiблiографiчнi посилання
Mozaffarian, D., Fahimi, S., Singh, G.M. (2014). Global Burden of Diseases Nutrition and Chronic Diseases Expert Group. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes. N.Engl. J. Med. 371(7), 624-634 doi: 10.1056/NEJMoa1304127. Guire, M.M., Beerman, K.A. (2012). Nutritional Sciences: From Fundamentals to Food. 3rd Ed. New York: Wadsworth Cengage Learning. World Health Organization: Global status report on non-communicable diseases 2010 (2011). Florence: World Health Organization.
HayKOBHH bîchhk .nHYBME iMeHi C.3. iW^Koro, 2017, T 19, № 80
Allotey, P., Davey, T., Reidpath, D.D. (2014). NCDs in low and middle-income countries - assessing the capacity of health systems to respond to population needs. BMC. Pub. Health.14, 1-3. doi:10.1186/1471-2458-14-S2-S1.
Hofmann, A.F., Hagey, L.R. (2008). Bile acids: chemistry, pathochemistry, biology, pathobiology, and therapeutics. Cellular and Molecular Life Sci. 65(16), 2461-2483. doi:10.1007/s00018-008-7568-6.
Satchi-Fainaro, R., Duncan, R. (2006). Polymer therapeutics. I. Polymers as drugs, conjugates and gene delivery systems. Berlin: Springer.
Al-Hilal, T.A, Alam, F., Byun, Y.(2013). Oral drug delivery systems using chemical conjugates or physical-complexes. Adv. Drug Deliv. Rev. 65(6), 845-864.
St-Pierre, M.V., Kullak-Ublick, G.A., Hagenbuch, B., Meier, P.J. (2001). Transport of bile acids inhepatic and non-hepatic tissues. J. Exp. Biol.204, 1673-1686.
Balakrishnan, A., Polli, J.E. (2006). Apical sodium dependent transporter (ASBT, SLC10A2): A potential prodrug target. Mol. Pharm. 3, 223-230. doi: 10.1021/mp060022d.
Kuipers, F., Bloks, V.W., Groen, A.K. (2014). Beyond intestinal soap-bile acids in metabolic control. Nat. Rev.Endocrinol. 10, 488-498.
doi: 10.1038/nrendo.2014.60.
Vasir, J.K., Tambwekar, K., Garg, S. (2003). Bioadhesive microspheres as a controlled drug delivery system. Int. J. Pharm. 255, 1-2, 13-32.
Hearnden, V., Sankar V., Huul K., Greenberg M., Kerr A.R., Lockhart P.B., Patton L.L., Porter S., Thornhill M.H. (2012). New developments and opportunities in oral mucosal drug delivery for local andsystemic disease. Adv. Drug Deliv. Rev. 64(1), 16-28. doi:10.1016/j.addr.2011.02.008.
Khatun, Z., Nurunnabi, H., Cho, K.J., Byun, Y, Bae, Y.H., Lee, Y.K. (2014). Oral absorption mechanism and anti-angiogenesis effect of taurocholic acid-linkedheparin-docetaxel conjugates. J. Control. Release 177(1), 64-73. doi:10.1016/j.jconrel. 2013.12.034.
Makadia, H. K., Siegel, S. J. (2011). Poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier. Polymers. 3, 1377-1397. doi: 10.3390/polym3031377.
Trivedi, R., Kompella, U.B. (2010). Nanomicellar formulations for sustained drug delivery: strategies and underlying principles. Nanomedicine. 5, 485-505. doi: 10.2217/nnm.10.10.
Duane, W.C. (2009). Bile acids: developments new and very old. J. Lipid Res. 50, 1507-1508.
Chiang, J.Y.L. (2009). Bile acids: regulation of synthesis. J. Lipid Res. 50, 1955-1966. doi: 10.1194/j lr.R900010-JLR200.
Mikov, M., Fawcett, J.P. (2007). Bile acids: Chemistry, biosynthesis, analysis, chemical and metabolic transformations and pharmacology. Geneva, Switzerland: Mediset Publisher, 456 p.
Kramer, W. (2011). Transporters, Trojan horses and therapeutics: suitability of bile acid and peptide transporters for drug delivery. Biol. Chem. 392, 77-94. doi: 10.1515/BC.2011.017.
Lefebvre, P., Cariou, B., Lien, F. (2009). Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiological. 89(1), 147-191. doi: 10.1152/ physrev.00010.2008.
Halilbasic, E., Claudel, T., Trauner, M. (2009). Bile acid transporters and regulatory nuclear receptors in the liver and beyond. J. Hepatol. 58, 155-168. doi: 10.1016/j.jhep.2012.08.002.
Dawson, P.A. (2011). Role of the intestinal bile acid transporters in bile acid and drug disposition. Handb. Exp. Pharmacol. 201, 169-203. doi: 10.1007/978-3642-14541-4-4.
Kim, K., Yoon, I., Chun, I., Lee, N., Kim, T., Gwak, H.S. (2011). Effects ofbile salts on the lovastatin pharmacokinetics following oraladministration to rats. Drug Deliv. 18, 79-83. doi: 10.3109/10717544.2010. 512024.
Posa, M., Kevresan, S., Mikov, M., Cirin-Novta, V., Kuhajda, K. (2007). Effect of cholic acid and its keto derivatives on the analgesicaction of lidocaine and associated biochemical parameters inrats. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 32, 109-117.
Posa, M.M., Kuhajda, K.N. (2010). Influence of bile acids on the adsorption of lidocaine and verapamil in an in vitro experiment. J. Serb. Chem. Soc. 75, 433-440.
Mithani, S.D., Bakatselou, V., TenHoor, C.N., Dressman, J.B. (1996). Estimation of the increase in solubility of drugs as a functionof bile salt concentration. Pharm Res. 13, 163-167.
Darkoh, C., Lichtenberger, L.M., Ajami, N., Dial, E.J., Jiang, Z.D., DuPont, H.L. (2010). Bile acids improve the antimicrobial effect of rifaximin. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 3618-3624. doi: 10.1128/AAC.00161-10.
Mrestani, Y., Bretschneider, B., Hartl, A., Neubert, R.H.H. (2003). In vitro and in vivo studies of cefpirom using bile salts asabsorption enhancers. J. Pharm. Pharmacol. 55, 1601-1606.
Bowe, C.L., Mokhtarzadeh, L., Venkatesan, P., Babu, S., Axelrod, H.R., Sofia, M.J., Kakarla, R., Chan, T.Y., Kim, J.S., Lee, H.J. (1997). Design of compounds that increase the absorption of polarmolecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 12218-12223.
Kramer, W., Wess, G. (1996). Bile acid transport systems as pharmaceutical targets. Eur. J. Clin. Invest.26, 715732.
Enhsen, A., Kramer, W., Wess, G. (1998). Bile acids in drug discovery. Drug Discov. Today. 3, 409-418.
Tolle-Sander, S., Lentz, K.A., Maeda, D.Y., Coop, A., Polli, J.E. (2004). Increased acyclovir oral bioavailability via a bile acidconjugate. Mol. Pharm. 1(1), 4048.
Rais, R., Fletcher, S., Polli, J.E. (2011). Synthesis and in vitro evaluation of gabapentin prodrugs that target the human apicalsodium-dependent bile acid transporter (hASBT). J. Pharm. Sci. 100(3), 1184-1195. doi: 10.1002/jps.22332.
Criado, J.J., Herrera, M.C., Palomero, M.F., Medarde, M., Rodriguez, E., Marin, J.J. (1997). Synthesis and characterization of a newbile acid and platinum (II) complex with cytostatic activity. J. Lipid Res. 38(5), 1022-1032.
HayKOBHH BicHHK ^HyBME iMeHi C.3. IW^KOTO, 2017, T 19, № 80
Kolhatkar, V., Polli, J.E. (2012). Structural requirements of bile acidtransporters: C-3 and C-7 modifications of steroidal hydroxylgroups. Eur. J. Pharm. Sci. 46(1-2), 86-99. doi: 10.1016/j.ejps.2012.02.012.
Lee, D.Y., Lee, J., Lee, S., Kim, S.K., Byun, Y. (2007). Liphophilic complexation of heparin based on bile acid for oral delivery.J. Control. Release. 123(1), 39-45. doi: 10.1016/j.jconrel.2007.07.013.
Lee, S., Kim, K., Kumar, T.S., Lee, J., Kim, S.K., Lee, D.Y., Lee, Y.K., Byun, Y. (2005). Synthesis and biological properties of insulin-deoxycholic acid chemical conjugates. Bioconjug. Chem.16(3), 615-620.
Kramer, W., Wess, G., Enhsen, A., Falk, E., Hoffmann, A., Neckermann, G., Schubert, G., Urmann, M. (1997). Modified bile acids as carriersfor peptides and drugs. J. Control. Release. 46(1-2), 17-30.
Hofmann, A.F. (2009). Bile acids: trying to understand theirchemistry and biology with the hope of helping patients. Hepatology. 49(5), 1403-1418.doi: 10.1002/hep.22789.
OReilly, J.R., Corrigan, O.I., O'Driscoll, C.M. (1994). The effect of mixed micellar systems, bile-salt/fatty-acids, on the solubility and intestinal-absorption of clofazimine (B663) in the anesthetized rat. Int. Journ. Pharm. 109, 147-154.
Meaney, C.M., O'Driscoll, C.M. (2000). A comparison of the permeationenhancement potential of simple bile salt and mixedbile salt: fatty acid micellar systems using the CaCo-2 cellculture model. Int. J. Pharm. 207, 21-30.
Mukaizawa, F., Taniguchi, K., Miyake, M., Ogawara, K., Odomi, M., Higaki, K., Kimura, T. (2009). Novel oral absorption systemcontaining polyamines and bile salts enhances drug transport via both transcellular and paracellular pathways across Caco-2 cell monolayers. Int J Pharm. 367, 103-108. doi: 10.1016/j.ijpharm. 2008.09.027.
Coyne, C.B., Ribeiro, C.M., Boucher, R.C., Johnson, L.G. (2003). Acutemechanism of medium chain fatty acid-induced enhancementof airway epithelial permeability. J. Pharmacol. Exp.Ther.305, 440-450.
Maestrelli, F., Cirri, M., Mennini, N., Zerrouk, N., Mura, P. (2011). Improvement of oxaprozin solubility and permeability by thecombined use of cyclodextrin, chi-tosan, and bile components. Eur. J. Pharm. Biopharm. 78, 385-393. doi: 10.1016/j.ejpb.2011.03.012.
Guan, P., Lu, Y., Qi, J., Niu, M., Lian, R., Hu, F., Wu, W. (2011). Enhanced oral bioavailability of cyclosporine A by liposomes containing a bile salt. Int. J. Nano-medicine. 6, 965-674. doi: 10.2147/IJN.S19259.
Niu, M., Lu, Y., Hovgaard, L., Guan, P., Tan, Y., Lian, R., Qi, J., Wu.W. (2012). Hypoglycemic activity and oral bioavailability ofinsulin-loaded liposomes containing bile salts in rats: the effect of cholate type, particle size and administered dose.Eur. J. Pharm. Biopharm. 81(2), 265-272. doi: 10.1016/j.ejpb. 2012.02.009.
Song, K.H., Chung, S.J., Shi, C.K. (2005). Enhanced intestinalabsorption of salmon calcitonin (sCT) from proliposomes containing bile salts. J. Control. Release. 106, 298-308. doi: 10.1016/j.jconrel.2005.05.016.
Chen, Y., Lu, Y., Chen, J., Lai, J., Sun, J., Hu, F., Wu, W. (2009).Enhanced bioavailability of the poorly water-soluble drug fenofibrate by using liposomes containing a bile salt. Int. J. Pharm. 376, 153-160. doi 10.1016/j.ijpharm.2009.04.022.
Mann, J.F.S., Scales, H.E., Shakir, E., Alexander, J., Carter, K.C., Mullen, A.B., Ferro, V.A. (2006). Oral delivery of tetanus toxoid usingvesicles containing bile salts (bilosomes) induces significant systemic and mucosal immunity. Methods. 38(2), 90-95.
Golocorbin-Kon, S., Mikov, M., Arafat, M., Lepojevic, Z., Mikov, I.,Sahman-Zaimovic, M., Tomic, Z. (2009). Cefotaxime pharmacokinetics after oral application in the form of 3alpha,7alphadihydroxy-12-keto-5beta-cholanate microvesicles in rat. Eur.J. Drug Metab. Pharmacokinet. 34, 31-36.
Pinto Reis, C., Neufeld, R.J., Ribeiro, A.J., Veiga, F. (2006). Nanoencapsulation I. Methods forpreparation of drug-loaded polymeric nanoparticles. Nanomedi-cine. 2, 8-21.
Elnaggar, Y.S. (2015). Multifaceted applications of bile salts in pharmacy: an emphasis onnanomedicine. Int. J.Nanomedicine. 10, 3955-3971. doi: 10.2147/IJN. S82558.
Shi, Z., Guo, R., Li, W. (2014). Nanoparticles of deoxy-cholic acid, polyethylene glycoland folic acid-modified chitosan for targeted delivery of doxorubicin. J. Mater. Sci.Mater. Med. 25, 723-731. doi: 10.1007/s10856-013-5113-0.
Xiao, K., Li, Y., Lee, J. (2012). «OA02» peptide facilitates the precise targeting of paclitaxel-loaded micellar nanoparticles to ovarian cancer in vivo. Cancer Res.72, 2100-2110. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3883.
Le Devedec, F., Strandman, S., Hildgen, P. (2013). PEGylated bile acids for use in drugdelivery systems: enhanced solubility and bioavailability of itraconazole. Mol.Pharm. 10, 3057-3066. doi: 10.1021/mp400117m.
Le Devedec, F., Fuentealba, D., Strandman, S. (2012). Aggregation behavior of pegylated bile acid derivatives. Langmuir. 28, 13431-13440. doi: 10.1021/la303218q.
Chen, W-Q., Wei, H., Li, S-L. (2008). Fabrication of star-shaped, thermo-sensitivepoly(^-
isopropylacrylamide)-cholic acid-poly(e-
caprolactone) copolymers andtheir self-assembled micelles as drug carriers. Polymer.49, 3965-3972.
Tang, X., Cai, S., Zhang, R. (2013). Paclitaxel-loaded nanoparticles of star-shaped cholicacid-core PLA-TPGS copolymer for breast cancer treatment. Na-noscale Res.Lett.8, 420-424. doi: 10.1186/1556-276X-8-420.
Zeng, X., Tao, W., Mei, L. (2013). Cholic acid-functionalized nanoparticles of starshapedPLGA-vitamin E TPGS copolymer for docetaxel delivery to cervical cancer.Biomaterials. 34, 6058-6067. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.052.
Xiao, K., Luo, J., Fowler, W.L. (2009). A self- assembling nanoparticle for paclitaxeldelivery in ovarian cancer. Biomaterials. 30, 6006-6016.
HayKOBHH bîchhk .nHYBME iMeHi C.3. I^H^Koro, 2017, T 19, № 80
Li, Y., Xiao, K., Luo, J. (2009). A novel size-tunable nanocarrier system for targeted anticancer drug delivery. J. Control. Release. 144, 314-323. doi: 10.1016/j.jconrel.2010.02.027.
Xiao, K., Suby, N., Li, Y., Lam, K.S. (2013). Teloden-drimer-based nanocarriers for the treatmentof ovarian cancer. Ther. Deliv. 4, 1279-1292. doi: 10.4155/tde.13.91.
Xiao, K., Li, Y., Luo, J. (2011). The effect of surface charge on in vivo biodistribution of PEG-oligocholic acid based micellar nanoparticles. Biomaterials 32, 3435-3446. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.01.021.
Li, Y., Xiao, K., Luo, J. (2011). Well-defined, reversible disulfide cross-linked micellesfor on-demand paclitaxel delivery. Biomaterials.32, 6633-6645. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.05.050.
Li, Y., Xiao, W., Xiao, K. (2012). Well-defined, reversible boronate crosslinked nanocarriers for targeted drug delivery in response to acidic pH values and cisdiols.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl.51, 2864-2869. doi: 10.1002/anie.201107144.
Zhou, H., Yu, W., Guo, X. (2012). Synthesis and characterization of amphiphilicglycidol-chitosan-deoxycholic acid nanoparticles as a drug carrier for doxorubicin. Biomacromolecules. 11, 3480-3486. doi: 10.1021/bm100989x.
Yan, J.K., Ma, H.L., Chen, X. (2015). Self-aggregated nanoparticles of carboxylic curdlandeoxycholicacid conjugates as a carrier of doxorubicin. Int. J. Biol. Macromol.72, 333-340.
doi: 10.1016/j.ijbiomac.2014.08.035.
Li, J., Huo, M., Wang, J. (2012). Redox-sensitive micelles self-assembled from amphiphilic hyaluronic acid-deoxycholic acid conjugates for targeted intracellu-lardelivery of paclitaxel. Biomaterials. 33, 2310-2320. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.11.022.
Received 25.09.2017 Received in revised form 20.10.2017 Accepted 27.10.2017
