CC BY
37
SIRT1 is able to directly deacetylate key proteins involved in the cellular stress response, such as forkhead box O (FoxO) transcription factors.
In in vitro study, some authors established the fact that SIRT1 activates proliferator-activated receptor coactivator-1 (PGC-1), maintaining its deacetylated active form into the nucleus, where it activates genes involved in a variety of biological processes and responses, including antiox-idative protection, mitochondrial biogenesis, glucose/fatty acid metabolism, and oxidative phosphorylation (OXPHOS).
The nuclear factor B (NF-B), which is a major inducer of inflammatory responses, was the first eukaryotic transcription factor described to respond directly to H2O2-induced oxidative stress. NF-B deacetylated and inactivated by SIRT1 exhibits impaired downstream signalling and lowers the cellular ROS load by promoting the resolution of inflammation.
The majority of the work carried out so far on the role of sirtuins in reproductive functions has focused on SIRT1 and SIRT3, as the main redox regulators. As reported above, SIRT1 as the major nuclear deacetylase plays a pivotal role in the transcriptional response to changes in redox conditions and SIRT3, as the major mitochondrial deacetylase, acts as the in situ regulator of proteins which ameliorate damage in mitochondria, the major source of ROS in the cell.
Resveratrol (3,5,4-trihydroxystilbene) is the most potent in vitro natural SIRT1 activator. The search for a synthetic SIRT1 activator with greater efficiency, solubility and bioavailability becomes even more relevant in recent years.
Our knowledge of sirtuins has grown exponentially over the last few years. As reported above, SIRT1 as the major nuclear deacetylase plays a pivotal role in the transcriptional response to changes in redox conditions.
In search for strategies aimed at preventing oxidative threat to female fertility, an animal using the influence of SIRT1 activators/blockers, a key cellular metabolism regulator and oxidative stress, is assessed on the functional state of the ovary under conditions of experimental systemic damage.
Key words: sirtuins, SIRT1, oxidative stress.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надшшла 30.01.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-25-30 УДК 616-006.6+615.28+547.458.88 Голотюк В. В.
ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ МОДИФ1КАЦ1Й ПЕКТИНУ В КОМПЛЕКС МЕДИКАМЕНТОЗНОТТЕРАПП РАКУ ТОВСТОТ КИШКИ
ДВНЗ «1вано-Франк1вський нацюнальний медичний ушверситет»
(м. 1вано-Франк1вськ)
golotiuk@rambler.ru
Зв'язок публшацм з плановими науково-до-слщними роботами. Запропоноване доотдження е фрагментом науково-дослщно! роботи кафедри онкологи ДВНЗ «1вано-Франювський нацюнальний медичний уыверситет» «Значення кл^чних, морфо-лопчних та молекулярно-бюлопчних маркерiв у дiа-гностиц^ прогнозуванн особливостей переб^ та результа^в л^вання раку оргаыв репродуктивно! системи та шлунково-кишкового тракту», № державно! реестраци 011411005548.
Хiрургiчне втручання на сьогодншнм день зали-шаеться основним методом радикального л^вання колоректального раку (КРР). В залежност вщ пока-зiв для пщвищення ефективност л^вання хiрурпч-ний метод може поеднуватись з хiмiо- чи промене-вою тератею, як проводять в неоад'ювантному чи ад'ювантному режимах. Окрiм того, хiмiотерапiю застосовують з палiативною метою у невилковних хворих. Типовi схеми ад'ювантно! чи палiативноI хiмiотерапiI КРР базуються на комбша^ях препа-ра^в для внутршньовенного введення: 5-флюоро-урацилу, лейковорину, оксалтлатину, iринотекану [9,19,24].
У якост альтернативи, хiмiотерапевтичнi аген-ти можуть прийматися перорально. У порiвняннi з ш'екщями, пероральне застосування хiмiопрепа-ра^в сприяе покращенню якост життя пащен^в та зменшуе вартють лкування через скорочення тривалост госпiталiзацiI. Прикладами таких лЫв е здебiльшого похiднi фторпiримiдинiв: тегафур (фторафур), кармофур, капецитабш (кселода) як часто призначають в поеднаннi з кальцю фолiнатом [6,9,23].
У випадках, коли залишаються невидаленi пер-вины вогнища КРР, оптимальною е доставка хiмiоте-рапевтичних агентiв локально до слизово! оболонки товсто! кишки. Новггы бiотехнологiчнi лiки, зокрема препарати моноклональних антитт, якi мають пеп-тидну чи проте!нову природу, при пероральному прийомi пiдцаються кислотнiй та ферментативнм деградацi! у верхнiх вiццiлах шлунково-кишкового тракту [6,9,13,24]. Тому, для забезпечення достат-ньо! концентрацi! в товстм кишцi, обов'язковою умовою е доставка лшв у адекватнiй локальнiй кон-центрацi! без передчасного !х вивтьнення чи руйну-вання [13].
Загалом, розроблено 5 технолопй специфiч-но! доставки лiкiв до товсто! кишки. Усi вони мають спiльну концепцiю, яка полягае у використанн фiзiо-логiчних особливостей шлунково-кишкового тракту для забезпечення активацiI та вивтьнення лiкiв по досягненню ними товсто! кишки. Серед них: азо-по-лiмерна система, рН-, тиск- i час-залежнi системи, а також системи доставки що базуються на дiяльностi мiкрофлори товстого кишечника [1,14,26].
Пдрофобы азо-полiмери е вiдносно стiйкими до середовища верхнього в^ту шлунково-киш-кового тракту, але зазнають повiльного розпаду пщ впливом ентеробактерiй, затримуючи тим самим оч^ване вивiльнення лiкiв у специфiчному мiсцi. Проте, було доведено, що в процес свого розпаду азо-полiмернi матрицi видiляють токсичнi продукти, що унеможливлюе використання даних систем для довготривалого л^вання [12,14].
рН-залежн системи, як правило, розробляються з використанням кишково-розчинного покриття [2]. В силу того, що рН середовищ тонкого i товстого кишкiвника вiдрiзняються незначно, вибiрковiсть ви-вiльнення лшв з рН-залежно! системи в дистальних в^тах кишкiвника е незначною [14,26].
Час-залежн системи використовують час прохо-дження через шлунково-кишковий тракт як шстру-мент налаштування доставки лЫв у товсту кишку шляхом вщповщного вiдтермiнування моменту ви-вiльнення лЫв [7]. На практицi, досить важко вико-ристовувати час транзиту в якост мiрила точностi доставки лшв до товсто! кишки. Придатнiсть тиск-залежних систем залежить як вщ амплiтуди коли-вань рiвня тиску в кишечнику та тривалост перис-тальтичних хвиль, так i вщ особливостей перебiгу захворювання [1,14]. Таким чином, вщсоток успiху у вивтьнены лiкiв у товстiй кишцi тиск-залежною системою е низьким або непередбачуваним.
У порiвняннi з вищезгаданими методами, ви-вiльнення лiкiв, спровоковане мiкрофлорою товсто! кишки, мае вищий ступiнь мiсцево! селективнос-тi. Полюахариди можуть пщдаватися селективнiй деградацi! внаслщок дi! ензимiв товсто! кишки i в якостi носiя лiкiв можуть регулювати початок вивть-нення лшв у товстiй кишцi [12]. З використанням природних харчових полiсахаридiв мiнiмiзуеться проблема токсичностi та безпеки [16,26]. Доцть-нiсть застосування полiсахаридiв в якост носiя лiкiв також обфунтовуеться !х здатнiстю до гiдратацi! та набухання, що створюе дифузiйний бар'ер в про-цесi !х проходження шлунково-кишковим трактом [1]. Прикладами полiсахаридiв, якi використовують у розробцi специфiчних систем доставки лiкiв у товсту кишку е альпнат, амтоза, арабiногалактан, ара-бiноксилан, целюлоза, хтозан, хондро!тин сульфат, декстрин, гуарова камедь, локус рiжкового дерева, iнулiн, камедь карай!, ламЫарин, пектин, крохмаль, трагакантова камедь, ксантанова камедь i ксилан [1,12,15,16].
Пектин е натуральним гетерополюахаридом, який мiстить 65% фрагментiв галактуроново! кисло-ти та ряд нейтральних цукрiв, таких як рамноза, галактоза, арабЫоза i iн. ВЫ доступний у формi вiльно! кислоти чи простих солей натрю, калт i кальцiю,
метилового ефiру, ацетилефiру, ферулового ефiру або амiдованих полюахари^в [1].
Враховуючи, що пектин селективно перетрав-люеться мiкрофлорою у товстм кишцi, його до-цiльно застосовувати як заЫб доставки специфiч-них для товсто! кишки лшв при л^ваны КРР, як i шших захворювань товсто! кишки [25]. На вщмшу вiд нерозчинних волокон целюлози, вiн ^д^еться майже 100% ферментацп у товстiй кишцi, що при-зводить до утворення коротколанцюгових жирних кислот, як е основним джерелом енергп для коло-ноцитiв [12,25]. ^м того, коротколанцюговi жирнi кислоти здатн пригнiчувати пролiферацiю i сприяти апоптозу пухлинних клiтин in vitro та in vivo, а через зниження pH вмюту товсто! кишки вони зменшують утворення вторинних жовчних солей, перешкоджа-ють активностi 7-а-дегщроксилази i знижують роз-чиннiсть втьно! жовчно! кислоти, проявляючи за рахунок вказаних властивостей антиканцерогенний ефект [29].
В робот [4] описанi результати дослщження in vitro протираково! активност доксорубiцину сто-совно лiнiй колоректального раку, яка зростала при введены його в середовище у виглядi кон'югатв з тiолатом пектину, отриманим в результат реакцi! останнього з цистамЫу гiдрохлоридом.
Встановлено, що пектини i пектикол^осахари-ди мають здатнють самостiйно пiдвищувати частоту апоптозу у клггиннм лiнi! HT29 аденокарциноми товсто! кишки [17]. Включення пектину до харчово-го рацiону запобтае раку товсто! кишки та прояв-ляе антипролiферативну дiю у дистальному вщдл товсто! кишки у мишей [28]. З'ясовано, що одним з механiзмiв протираково! дi! пектину е пригычення бiологiчних функцiй бiлку галектину-3, який експре-суеться пухлинними кттинами, запобiгае !х апоптозу та сприяе початковм адгезi! ракових кттин до ен-дотелiю та подалыхнй !х гомотиповiй агрегацi! [20]. ВЫ регулюе взаемодт пухлинних клiтин з бтками позаклiтинного матриксу в процес росту вторинно! пухлини, клоногенного виживання ракових кттин та стимулюе неоангюгенез. Експресiя галектину-3 у пухлинах КРР е значно вищою, нiж в Ытактнм кишцi. Модифiкований цитрусовий пектин, низькометок-силовий та високометоксиловий пектини вважають-ся антагонiстами галектину-3 [12,20]. Зокрема, при пероральному введены упродовж 20 дыв мишам iз iмплантованим КРР модифiкованого цитрусового пектину вiдмiчали дозо-залежне зменшення розм^ рiв пухлини. 1н1±м автори вказують на здатнють цитрусового пектину пщвищувати рiвень апоптозу пухлинних клiтин у вщповщь на хiмiотерапiю [8]. Таким чином, наявн данi вказують на можливють використання пектину в якост лiкiв, матричного засобу та терапевтичного активатора протиракових агенпв.
Протипухлинн властивостi цитрусового пектину, модифi ковано го шляхом теплово! обробки, як ви-явилось значно вищими у порiвняннi з фракцюнова-ним пектиновим порошком. Модифка^я та обробка пектину температурою чи змЫою pH повиннi про-водитись без руйнування цтюност молекулярного ланцюга i деетерифкаци пектину, що може ывелю-
вати його мукоадгезивнють та л^вальы властивос-
тi [8].
Низькоетерифкований пектин ферментуеться мiкрофлорою товсто! кишки швидше, нiж високое-терифiкований [22]. Виявляеться, що можлива лише часткова його деграда^я у шлунку при рН вiд 2 до 4 через гiдролiз бокового ланцюга i у тонкiй кишцi при рН вщ 5 до 6 через p-елiмiнацiю головного ланцюга або деетерифкацю [22]. Тим не менше, пектин е водорозчинним полiмером. Матриця, зроблена з пектину, схильна до набухання, а також ерозм у водному середовищ^ що призводить до передчасного вивтьнення лЫв у верхньому вщдьт шлунково-киш-кового тракту, тим самим ставлячи пщ сумыв до-цiльнiсть застосування його в якост засобу доставки лЫв до товсто! кишки [5].
Матриц на основi пектину розробленi як у формi одинично! дози, так i у багатодозовiй формi: грану-ли, драже, мiкрочастинки. Для запобкання передчасного вивiльнення лiкiв iз пектиново! матрицi у верхнiх вщдтах шлунково-кишкового тракту дослщ-ники тддавали останню поперечному зв'язуванню ди- та мультивалентними катюнами, коацервацi! протилежно зарядженим електролiтом, змiшуванню з в'язким полiмером та/або сiллю кальцiю, або ж по-кривали в'язким та стмким до рН слаборозчинним полiмером [1]. Пектин у комбЫацп iз перехресно-зв'язуючим агентом чи полiмером може вико-ристовуватися на ядрi лкарського засобу в якостi стримуючо! вивтьнення оболонки, що наноситься у виглядi плiвки чи з допомогою компресмно! тех-нологi!. Зокрема, може використовуватися багато-шарове покриття на серцевин лiкiв, при цьому шари вiдрiзняються сво!м хiмiчним складом з метою спо-вiльнення/модуляцi! вивiльнення лiкiв у рiзних мю-цях верхнього вщдту шлунково-кишкового тракту [5].
Функцiональна, специфiчна для товсто! кишки форма дозування не повинна дозволяти передчасне вивiльнення лЫв у верхнiх вщдтах шлунково-кишко-вого тракту. Тим не менше, вона повинна мати здат-нють гщратуватися, розбухати та абсорбувати бага-ту на ензими та мiкрофлору рщину у товстiй кишцi. В такому випадку, пектинолiтичнi ензими перетрав-люватимуть пектиновi компоненти матрицi чи оболонки дозовано! форми, даючи початок вивтьнен-ню лiкiв [1]. Зшивання пектину з юнами кальцiю або юнами цинку, так само, як i коацервацiя чи комплек-соутворення з полiмерами, такими як хтозан i/або Eudragit™, знижуе розчиннiсть, набухання та ступЫь ерозi! полiмера, але пщвищуе механiчну мiцнiсть та гщрофобнють дозовано! форми [30]. Пiдвищення гщрофобност дозовано! форми внаслiдок нейтра-лiзацi! заряду знижуе !! схильнiсть до взаемоди з розчинним середовищем, у такий споЫб знижуючи швидкiсть та ступшь вивiльнення лiкiв. Зниження розчинност^ набухання та ерозi!, поряд iз збтьшен-ня мiцностi внаслiдок комплексно! або зшито! (пере-хресно зв'язано!) структури мiнiмiзують ризик роз-паду дозовано! форми, утворення пор та трщин на !! поверхнi, ^ таким чином, знижують ризик раптового вивтьнення лкв з дозовано! форми у навколишне розчинне середовище. Гщрофобнють специфiчно!
дозовано!' форми для товсто!' кишки та ïï здатнiсть сповтьнювати вивiльнення лiкiв, може бути покра-щена шляхом покриття матрицi етилцелюлозою, водостiйким полiмером. MexaHi4Ha мiцнiсть дозо-ваноï форми може бути вщкоригована та посилена за рахунок змшування пектину з гщроксипроптме-тилцелюлозою або декстраном. КомбЫа^я з гщро-ксипроптметилцелюлозою або декстрином може пiдвищити гелеву в'язкють гiдратованоï дозованоï форми. Це знижуе вразливють матрицi до ерозм, вiдтак зменшуе ризик вивiльнення лЫв [1].
У системi доставки лкв, до складу оболонки якоï входять пектин та гщрофобний полiмер, пере-травлення пектину веде до утворення пор, через як вивiльняються лки [11]. Фракцiя гiдрофобного пол^ меру в оболонц не повинна бути надмiрно високою, щоби пектин мк зволожуватися i вiдбувався процес ферментативного розщеплення у товстiй кишцi. Вона також не повинна бути надто низькою, бо це спричинить передчасне вивтьнення лЫв. Вважа-еться, що оптимальний вмют пектину повинен бути менше, ыж 20% вiд загального складу.
1они кальцiю зазвичай використовують в якостi перехресно-зв'язуючого (зшиваючого) агенту у ви-готовленнi пектиновоï форми дозування для товсто!' кишки. Включення солi кальцiю до складу пектиново'! матрицi пiдвищуе схильнiсть пектину до ферментаци у товстiй кишцi людини, оскiльки численнi пектинази вимагають стимуляцп iонами кальцiю, як абсолютно необхщно!' умови !'хньо!' дiяльностi [27]. Матриця iз пектинату кальцiю зменшуе вивтьнення лшв пiд час просування шлунково-кишковим трактом до товсто' кишки i може забезпечити сигмовидну модель вивтьнення лшв [27,31].
За минут п'ять рокiв, дослщження in vivo показали, що оральн пектиновi форми дозування можуть створюватись, головним чином, шляхом покриття матриц лшв пектин-етилцелюлозою або плiвкою Eudragit™ [11]. Ранне вивтьнення лшв у шлунково-кишковому трактi унеможливлюеться гщрофобню-тю та слабкою розчиннютю матрицi. Бтьшють лiкiв вивiльняються або акумулюються у дтянц товсто!' кишки кишкового тракту. З точки зору фармакою-нетики, штенсивнють абсорбци лiкiв в товстм кишцi може знижуватись внаслiдок зменшення площi аб-сорбуючо!' поверхнi та низького рiвня проникностi лiкiв через бар'ер товсто! кишки. Тому, деяк з ви-вiльнених лiкiв можуть все ще перебувати у просвт товсто! кишки через 24 години пюля введення перо-рально! матриц внаслiдок сповiльненого транзиту [11]. Пщ час проведення хiмiотерапiï КРР забезпе-чення постiйноï низько! пiдтримуючоï концентрацп лiкiв у плазмi пiдвищуе межу рiвня безпеки лiкування шляхом зниження пкового рiвня лiкувального се-редника у плазмк Низька стабiльна концентра^я лiкiв у плазмi у поеднанн з пролонгованою локальною дiею лiкiв у товстiй кишцi очевидно, сприятиме протираковому ефекту [11,31].
У прац Chaurasia та iн. [3] описане виготовлення драже пектинату кальцю розмiром вiд 20 до 30 мкм методом модифковано!' емульсифiкацiï, з викорис-танням хлориду кальцiю в якост зшиваючого агента. Цi драже володтть хорошою ефективнiстю Ыкапсу-
ляцп метотрексату (до 74%) i вивiльняють лише 8% лшв пiсля 5-ти годинного витримування у змоде-льованiй шлунковiй рiдинi, з подальшою iнкубацiею у змодельованiй безензимнм кишковiй рiдинi. Про-демонстровано, що основна частина л^вального середника вивтьнялася лише за умови присутнос-т у змодельованiй кишковiй рiдинi пектинази або вмiсту слiпо! кишки. Цим дослщом автори доказали, що матриця пектинату, зшита iонами кальцю, е ефективним носiем, який дозволяе протираковим лкам вивiльнитись саме у товстм кишцi, викорис-тавши фiзiологiчнi особливостi середовища товсто! кишки [3].
Таким чином, пюля модифiкацi!, спрямовано! на запобiгання передчасного вивiльненню лшв у верх-ньому вщдл шлунково-кишкового тракту, мульти-часткова система доставки лЫв, виготовлена на основi пектинату кальцю, може слугувати iдеальним ноЫем для перорального введення та доставки хiмi-отерапевтичних агентiв до товсто! кишки з метою л^вання раку товсто! кишки [18]. I кальцм, i пектин повиннi бути основними формоутворюючими еле-ментами у складi системи доставки i використову-ватися як субстрат для матрищ/оболонки медичних форм. Передбачаеться, що вщтворюванють розще-плення матрицi/оболонки та вивiльнення лшв у тов-стiй кишцi е результатом взаемоди рН середовища i мiкрофлори товсто! кишки з певними визначеними фiзико-хiмiчними параметрами та властивостями лшв, пектину та iнших складових дозовано! форми [1,14].
В даний час тривають спроби багатьох дослщ-ниюв створити пектинову дозовану форму доставки лшв для товсто! кишки з вщстроченим вивiльненням лiкiв. Желатин, альпнат i ксилоглюкан - це лише час-тина полiмерiв, що використовуються у рецептурi пектинових систем доставки лшв [10]. Продовжу-ються до^дження, метою яких е створити водо-
стiйкi замшники пектину, не знижуючи при цьому ïx-Hboï сxильностi до ферментаци у товстм кишцi [15].
Пектин привертае величезну увагу через багато-граннють свого практичного застосування, проте, слщ зазначити, що не юнуе чiткоï картини точно'| комплексноï структури пектину, а його фiзико-xiмiч-нi та бюлопчы властивостi рiзняться в залежностi вщ джерела його походження та особливостей процесу виробництва [1,25]. Зокрема, нещодавно виявлено здатнють пектину до безпосереднього пригычен-ня пролiферативноï активностi ракових кгмтин, яка залежала вiд присутност в структурi його молекул арабоногалактану II типу [21].
Висновки. Таким чином, аналiз сучасних лгге-ратурних джерел показав, що пектин в рiзниx його модифiкованиx формах може бути використаний в якост специфiчного засобу для локальноï доставки лкарських середникiв при лiкуваннi хворих на КРР. Враховуючи, що специфiчна мiкрофлора товстого кишечника вибiрково перетравлюе пектин, останнм доцiльно застосовувати для запобтання вивтьнен-ня медикаментiв у верхых вiдцiлаx шлунково-кишко-вого тракту. Пектин розглядають не тiльки як носм лiкарського засобу, але i в якост терапевтичного агента в лкуваны та профiлактицi КРР
Перспективи подальших дослiджень. Подальше поглиблене вивчення властивостей пектину та оцiнка зв'язку мiж його структурою i можливос-тями в аспектi створення специфiчноï для товстоï кишки системи доставки лшв е актуальними та пер-спективними. Сукупна ефективнiсть пектину як медикаментозного i/або терапевтичного пщсилюючо-го агента у цоставцi специфiчниx для товстоï кишки протиракових лЫв вимагае широкоï апробацiï в умовах клшки для ïï пiцтверцження. Створення пек-тиновоï цозованоï форми доставки лшв до товсто'! кишки, що дiятиме винятково i точно у мющ КРР, е викликом для фармацев^в та онкологiв.
^iTepaTypa
1. Amidon S, Brown JE, Dave VS. Colon-targeted oral drug delivery systems: design trends and approaches. AAPS Pharm Sci Tech. 2015;16(4): 731-41.
2. Beloqui A, Coco R, Memvanga PB, Ucakar B, des Rieux A, Préat V. pH-sensitive nanoparticles for colonic delivery of curcumin in inflammatory bowel disease. Int J Pharm. 2014 Oct 1;473(1-2):203-12.
3. Chaurasia M, Chourasia MK, Jain NK, Jain A, Soni V, Gupta Y, et al. Methotrexate bearing calcium pectinate microspheres: a platform to achieve colon-specific drug release. Curr Drug Deliv. 2008 Jul;5(3):215-9.
4. Cheewatanakornkool K, Niratisai S, Manchun S, Dass CR, Sriamornsak P. Thiolated pectin-doxorubicin conjugates: Synthesis, characterization and anticancer activity studies. Carbohydr Polym. 2017 Oct 15;174:493-506.
5. Chourasia MK, Jain SK. Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems. J Pharm Pharm Sci. 2003;6(1):33-66.
6. Farkouh A, Scheithauer W, Buchner P, Georgopoulos A, Schueller J, Gruenberger B, et al. Clinical pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites in combination with the monoclonal antibody bevacizumab. Anticancer Res. 2014 Jul;34(7):3669-73.
7. Gazzaniga A, Maroni A, Sangalli ME, Zema L. Time-controlled oral delivery systems for colon targeting. Expert Opin Drug Deliv. 2006 Sep;3:583-97.
8. Glinsky VV, Raz A. Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet, multiple targets. Carbohydr Res. 2009;344:1788-91.
9. Henaine AM, Chahine G, Salameh P, Elias E, Massoud M, Hartmann D, et al. Management of metastatic colorectal cancer: Current Treatments and New Therapies. J Med Liban. 2015 Oct-Dec;63(4):218-27.
10. Itoh K, Yahaba M, Takahashi A, Tsuruya R, Miyazaki S, Dairaku M, et al. In situ gelling xyloglucan/pectin formulations for oral sustained drug delivery. Int J Pharm. 2008 May 22;356(1-2):95-101.
11. Jain A, Gupta Y, Jain SK. Potential of calcium pectinate beads for target specific drug release to colon. J Drug Targeting. 2007;15(4):285-94.
12. Jain SK, Jain A. Target-specific drug release to the colon. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5(5):483-98.
13. Komatsu Y, Harada K, Fukushima H, Yuki S. New molecular targeting drugs for metastatic colorectal cancer. Nihon Rinsho. 2014;72(1):120-6.
14. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems - an overview. Curr Drug Deliv. 2008;5(3):186-98.
15. Liu J, Zhang L, Jia Y, Hu W, Zhang J, Jiang H. Preparation and evaluation of pectin-based colon-specific pulsatile capsule in vitro and in vivo. Arch Pharm Res. 2012 Nov;35(11):1927-34.
16. Liu Y, Zhou H. Budesonide-loaded guar gum microspheres for colon delivery: preparation, characterization and in vitro/in vivo evaluation. Int J Mol Sci. 2015;16(2):2693-704.
17. Lu WQ, Wang F, Liu HY. Influence of oxaliplatin combined with LCP on proliferation and apoptosis of colon cancer cell line HT29. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2013;16(1):84-8.
18. Maestrelli F, Cirri M, Corti G, Mennini N, Mura P. Development of enteric-coated calcium pectinate microspheres intended for colonic drug delivery. Eur J Pharm Biopharm. 2008 Jun;69:508-18.
19. Midgley RS, Merrie A, Kerr DJ. Colorectal cancer: a multidisciplinary approach. Clinical gastroenterology and hepatology. 2005;60:421-30.
20. Nakahara S, Raz A. Regulation of cancer-related gene expression by galectin-3 and the molecular mechanism of its nuclear import pathway. Cancer Metastasis Rev. 2007;26:605-10.
21. Prado SBRD, Ferreira GF, Harazono Y, Shiga TM, Raz A, Carpita NC, et al. Ripening-induced chemical modifications of papaya pectin inhibit cancer cell proliferation. Sci Rep. 2017 Nov 29;7(1):16564.
22. Saito D, Nakaji S, Fukuda S, Shimoyama T, Sakamoto J, Sugawara K. Comparison of the amount of pectin in the human terminal ileum with the amount of orally administered pectin. Nutrition. 2005 Sep;21:914-9.
23. Sakamoto J, Oba K, Matsui T, Kobayashi M. Efficacy of oral anticancer agents for colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2006 Oct;49:82-91.
24. Sanz-Garcia E, Grasselli J, Argiles G, Elez ME, Tabernero J. Current and advancing treatments for metastatic colorectal cancer. Expert Opin Biol Ther. 2016;16(1):93-110.
25. Song M, Garrett WS, Chan AT. Nutrients, foods, and colorectal cancer prevention. Gastroenterology. 2015;148(6):1244-60.
26. Szente V, Zelko R. Site-specific drug delivery systems. I. Colon targeted delivery. Acta Pharm Hung. 2007;77(3):185-89.
27. Wei X, Sun N, Wu B, Yin C, Wu W. Sigmoidal release of indomethacin from pectin matrix tablets: Effect of in situ crosslinking by calcium cations. Int J Pharm. 2006 Aug 2;318:132-8.
28. Wikiera A, Irla M, Mika M. Health-promoting properties of pectin. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014;68:590-6.
29. Wong JM, de Souza R, Kendall CW, Emam A, Jenkins DJ. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids. J Clin Gastroenterol. 2006;40:235-43.
30. Wong TW, Nurjaya S. Drug release property of chitosan-pectinate beads and its changes under the influence of microwave. Eur J Pharm Biopharm. 2008;69:176-88.
31. Wu B, Deng D, Lu Y, Wu W. Biphasic release of indomethacin from HPMC/pectin/calcium matrix tablet: II. Influencing variables, stability and pharmacokinetics in dogs. Eur J Pharm Biopharm. 2008 May;69:294-302.
ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ МОДИФ1КАЦ1Й ПЕКТИНУ В КОМПЛЕКС! МЕДИКАМЕНТОЗНОТТЕ-РАП1Т РАКУ товстоТ кишки
Голотюк В. В.
Резюме. Альтернативою парентеральному введенню хiмiотерапевтичних препара^в при лкуваны хво-рих на колоректальний рак все частше застосування лкарських форм для перорального прийому. У такий споЫб можна досягнути зменшення дози лкарських препара^в та системних побiчних ефекпв. Враховуючи, що специфiчна мкрофлора товстого кишечника вибiрково перетравлюе пектин, останнм може бути вико-ристаний в якост специфiчного засобу для локально! доставки лкарських середниюв, запобкаючи !х ви-втьненню у верхых вщдтах шлунково-кишкового тракту. Пектин розглядають не ттьки як носм лкарського засобу, але i в якост терапевтичного агента в л^ваны i профтактиц колоректального раку. Ключов1 слова: пектин, колоректальний рак, л^вання, хiмiотерапiя.
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОДИФИКАЦИЙ ПЕКТИНА В КОМПЛЕКСЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ Голотюк В. В.
Резюме. Альтернативой парентеральному введению химиотерапевтических препаратов при лечении больных колоректальным раком все чаще становится применения лекарственных форм для перорального приема. Таким образом можно достичь уменьшения дозы лекарственных препаратов и системных побочных эффектов. Учитывая, что специфическая микрофлора толстого кишечника выборочно переваривает пектин, последний может быть использован в качестве специфического средства для локальной доставки лекарственных средств, предотвращая их высвобождение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Пектин рассматривают не только как носитель лекарственного средства, но и в качестве терапевтического агента в лечении и профилактике колоректального рака.
Ключевые слова: пектин, колоректальный рак, лечение, химиотерапия.
PROSPECTS OF APPLICATION OF PECTIN MODIFICATIONS IN THE COMPLEX MEDICAMENT THERAPY OF COLORECTAL CANCER Golotiuk V. V.
Abstract. Colorectal cancer is one of the most common cancer globally. It occupy the fourth place in the structure of total cancer incidence. The basic treatment for colon cancer is surgery combined with chemotherapy or radiotherapy. Usually chemotherapy is provided by injection route. Alternative to the usual chemotherapy might be oral intake of chemotherapeutic agents. In this way can be achieved the reduce of drug dose, systemic side effects and increased efficiency.
In general, 5 technologies for the specific delivery of drugs to the colon have been developed. All of them have a common concept that involves the use of physiological features of the gastrointestinal tract to provide activation
and release of drugs to achieve colon. Among them: azo-polymer system, pH, pressure- and time-dependent systems, as well as delivery systems based on the activity of the colon microflora.
Pectin can be used as colon-specific drug delivery agent, because colonic microflora can selectively digest it. So this leads to the prevention of drug release in the upper gastrointestinal tract. Unlike insoluble cellulose fibers, it undergoes almost 100% fermentation in the colon, leading to the formation of short-chain fatty acids, which are the main source of energy for colon cysts. In addition, short-chain fatty acids can suppress proliferation and promote tumor cell apoptosis in vitro and in vivo, and because of lowering the pH of the colon, they reduce the formation of secondary bile salts, impede the activity of 7-a-dehydroxylase, and reduce the solubility of free bile acid, showing account of the indicated properties anti-carcinogenic effect. Therefore pectin can be considered not only as drug carrier but also as therapeutic agent for use in the prevention and acting against colorectal cancer.
The pectin-based matrices are developed in the form of a unit dose, as well as in a multi-dosage form: granules, pills, microparticles. To prevent the premature release of drugs from the pectin matrix in the upper gastrointestinal tract, the researchers were subjected to the last transverse coupling of di- and multivalent cations, coaccessing with an oppositely charged electrolyte, mixing with a viscous polymer and/or calcium salt, or coated by pH-resistant and weakly soluble polymer. Pectin, in combination with a crosslinking agents or polymers, can be used on the nucleus of the drug surface as a suppressive releasing membrane in the form of a film or applied by compression technology. In particular, a multi-layer coating on the core of the drug may be used, with the layers having different chemical composition to slow down/modulate the release of drugs in various locations of the upper gastrointestinal tract.
Currently many researchers are trying to create a pectin dosage form for the delivery of drugs with delayed releasing effect. Gelatin, alginate and xyloglucan are just some of the polymers used in the formulation of pectin delivery systems.
Thus, the analysis of the current literature data determined that further in-depth study of the pectin properties and an assessment of the link between its structure and capabilities in the aspect of creating a colon-specific drug delivery system are relevant and promising. The combined efficacy of pectin as a drug and/or therapeutic enhancer in delivering colon-specific anti-cancer drugs requires extensive testing in the clinic to confirm it. Creating a pectin dosage form of drug delivery to the colon, acting exclusively and precisely at the site of colorectal cancer is a challenge for pharmacists and oncologists.
Key words: pectin, colon cancer, treatment, chemotherapy.
Рецензент - проф. KpuxaHiecbKa А. S.
Стаття надшшла 31.12.2017 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-30-34 УДК 616.31:616-056.5 Горд1енко Л. П.
СУЧАСН1 ПОГЛЯДИ НА ВЗАСМОЗВ'ЯЗОК М1Ж 1НДЕКСОМ МАСИ Т1ЛА
I ПАТОЛОГ1ЧНИМИ ЗМ1НАМИ В ОРГАНАХ ПОРОЖНИНИ РОТА
Вищий державний навчальний заклад Укра'Гни «УкраГнська медична стоматолопчна академ1я» (м. Полтава)
hordiienko_lp@ukr.net
Зв'язок публшацм з плановими науково-до-слщними роботами. Робота виконана вщповщно до теми науково-дослщно! роботи кафедри бю-лопчно! та бюоргаычно! хiмi! Вищого державного навчального закладу Укра!ни «Укра!нська медична стоматолопчна академiя» «Мехаызми розвитку па-толопчних змш в органах порожнини рота за рiз-них умов та !х корек^я», № державно! реестраци 011311005913.
Вступ. В останн роки значна ктьюсть науко-вих публкацм присвячена вивченню змш у органах i тканинах порожнини рота за умов ожиршня, що пов'язано з тенден^ею до збтьшення юлькос-т людей з даною патолопею, осктьки надмiрна вага та ожиршня не ттьки значно знижують якють життя, але i е фактором ризику у розвитку осно-вних хроычних захворювань [10,17,18,29,30]. За-гальновщомо, що ожиршня, спричиняючи глибок
метабол1чно-гормональы змши, створюе патогене-тичну основу розвитку метаболiчного синдрому, цу-крового дiабету 2-го типу, артерiально! ппертензп, iшемiчно! хвороби серця, захворювань системи травлення, нервових та церебральних розладiв, порушень репродуктивно! функцп, онколопчних захворювань тощо. Сьогодн доведено, що надмiр-на вага та ожиршня е вагомими чинниками ризику для стоматолопчного здоров'я оЫб будь-якого в^ [2,6,7,30,31,32,33].
За даними Всесвггньо! оргаызаци охорони здоров'я 1,9 мтьярда людей у вщ 18 роюв i старше страждають на надмiрну вагу, з них 600 мтьйоыв хворi на ожиршня, при цьому зберкаеться тенден^я до зростання даних показниюв [35]. Характеры для сучасного сусптьства малорухливий споЫб життя, нерацюнальне харчування зi збтьшенням ктькост рафшованих продукт, постмы психолопчы стреси
