CC BY
95
Клиническая медицина. 2021;99(9-10) 509
DOI: http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2021-99-9-10-509-520_
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2021
Шульпекова Н.В., Белая Ж.Е., Галстян Г.Р.
РОЛЬ ВИТАМИНА B12 В ФИЗИОЛОГИИ И ПРИ ЭНДОКРИНОПАТИЯХ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, 117292, Москва, Россия
Витамин B12 (кобаламин) — это собирательное название для группы водорастворимых кобальтсодержащих биологически активных соединений, относящихся к группе корриноидов. Витамин B12 необходим для гемопоэза, формирования эпителиальной ткани, в качестве кофермента он участвует в метаболизме жирных кислот, углеводов, нуклеиновых кислот. Дефицит кобаламина ассоциируется с развитием анемии, полинейропатии и снижением когнитивных функций. Ввиду неспецифичности симптомов и возможным развитием тяжелых, в том числе потенциально необратимых осложнений, важно проводить своевременный скрининг среди пациентов из потенциальной группы риска. Среди эн-докринопатий дефицит витамина B12 наиболее активно обсуждается у пациентов с сахарным диабетом, ожирением и аутоиммунным поражением щитовидной железы. В частности, у лиц, принимающих метформин, наблюдается снижение уровня витамина B12 и возможно развитие ассоциированной с дефицитом B12 полинейропатии, которую сложно дифференцировать с диабетической полинейропатией. У пациентов с аутоиммунными поражениями щитовидной железы часто наблюдаются и другие аутоиммунные заболевания, в частности атрофический гастрит и пернициозная анемия. Нарушения всасывания B12 могут стать причиной дефицита B12 даже при его адекватном потреблении, что, возможно, объясняет достаточно высокую распространенность дефицита этого витамина у пациентов с аутоиммунным поражением щитовидной железы. В настоящем обзоре литературы суммируются последние сведения о роли метаболизма витамина B12, потенциальных группах риска развития дефицита этого витамина среди распространенных эндокринных заболеваний, а также возможностях его возмещения высокодозными пероральными формами, в частности цианокобаламином 1 мг.
Ключевые слова: метформин; сахарный диабет; дефицит витамина B12; цианокобаламин; полинейропатия; деменция.
Для цитирования: Шульпекова Н.В., Белая Ж.Е., Галстян Г.Р. Роль витамина B12 в физиологии и при эндокринопатиях. Клиническая медицина. 2021;99(9-10):509-520. DOI: http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2021-99-9-10-509-520
Для корреспонденции: Белая Жанна Евгеньевна — д-р мед. наук, проф.; e-mail: jannabelaya@gmail.com Shulpekova N.V., Belaya Zh.E., Galstyan G.R.
ACTUALIZATION OF THE ROLE OF VITAMIN B12 IN PHYSIOLOGY AND ENDOCRINE DISORDERS
National Medical Research Center of Endocrinology, 117292, Moscow, Russia
Vitamin B12 (cobalamin) is a collective name for a group of water-soluble cobalt-containing biologically active compounds belonging to corrinoids. Vitamin B12 is essentialfor hematopoiesis, the formation of epithelial tissue; as a coenzyme, it is involved in the metabolism of fatty acids, carbohydrates, nucleic acids. Cobalamin deficiency is associated with the development of anemia, polyneuropathy, and decreased cognitive function. Due to the nonspecificity of symptoms and the possible development of severe and potentially irreversible complications, it is important to conduct timely screening among patients from risk groups. Among endocrine disorders, vitamin B12 deficiency is found in patients with diabetes mellitus, obesity and autoimmune thyroid disease mostly. In particular, metformin may cause a decrease in vitamin B12 levels and polyneuropathy, which is difficult to differentiate from diabetic polyneuropathy. In patients with autoimmune thyroid lesions, other autoimmune diseases are often observed, atrophic gastritis and pernicious anemia notably. Vitamin B12 malabsorption can lead to deficiency even when consumed adequately, which possibly explains the relatively high prevalence of B12 deficiency in patients with autoimmune thyroid disease. This literature review summarizes recent advances on the role of vitamin B12 metabolism, potential risk groups for vitamin B12 deficiency among common endocrine diseases, and the benefit for its replacement with high-dose oral forms, cyanocobalamin 1 mg in particular.
Keywords: metformin; diabetes mellitus; vitamin B12 deficiency; cyanocobalamin; polyneuropathy; dementia.
For citation: Shulpekova N.V., Belaya Zh.E., Galstyan G.R. Actualization of the role of Vitamin B12 in physiology and endocrine disorders. Klinicheskaya meditsina. 2021;99(9-10):509-520. DOI: http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2021-99-9-10-509-520 For correspondence: Belaya Zhanna E. — MD, PhD, DSc; e-mail: jannabelaya@gmail.com Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 25.07.2021
Витамин В12 (кобаламин) — это собирательное название для группы водорастворимых кобальтсодержащих биологически активных соединений, относящихся к группе корриноидов: метилкобаламин, 5-деоксикобаламин (аденозилкобаламин), цианокобаламин, гидроксокобала-мин, аквокобаламин. Внутриклеточной активностью обладают только аденозил- и метилкобаламин, остальные формы кобаламина являются их предшественниками [1].
Впервые случай пернициозной (В12-дефицитной) анемии был описан в 1824 г. J.S. Combe, а в 1934 г. Дж. Уипл, Дж. Майнот и У Мерфи получили Нобелевскую премию по медицине за открытия, связанные с применением ткани печени в лечении пернициозной анемии [2]. Витамин B12 необходим для гемопоэза, формирования эпителиальной ткани. В качестве кофермента он участвует в метаболизме жирных кислот, углеводов, нуклеиновых
Reviews and lectures
кислот, в синтезе миелина и нейротрансмиттеров [3]. Внутри клетки все формы кобаламина преобразуются в метилкобаламин и аденозилкобаламин. Метилкобала-мин — кофактор метионинсинтазы в реакции переноса метильной группы от метилтетрагидрофолата к гомо-цистеину в цитозоле, в результате которой образуется метионин. Метионин в дальнейшем используется для синтеза адреналина, креатина, карнитина, холина, фос-фатидилхолина и др. [4]. Аденозилкобаламин — кофактор метилмалонил-КоА-мутазы в реакции превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА в митохондриях. Сукцинил-КоА далее используется в цикле Кребса как субстрат для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), а также участвует в синтезе гемоглобина в эритроцитах [5].
Среднее потребление В12 в России составляет около 3 мкг/сут, а в странах Западной Европы — 4-17 мкг/ сут [6]. Несмотря на наличие доступного и эффективного лечения, проблема дефицита витамина В12 остается актуальной и в настоящий момент. Распространенность гиповитаминоза В12 в популяции — около 5-7% среди молодых людей, 10-30% среди людей старше 65 лет [7, 8].
Классические симптомы В12-дефицита — это мега-лобластная анемия и неврологические расстройства. Следует иметь в виду, что достаточно широко распространен вариант дефицита цианокобаламина без гематологических проявлений [9]. Ранними проявлениями В12-дефицита могут быть именно неврологические нарушения: полинейропатия, нейропатические боли, нарушения памяти, внимания, онемение конечностей, парестезии, нарушения походки, координации движений, частые падения, мышечная слабость вплоть до параплегии, нарушения зрения. Это проявления фуникулярного миелоза (подострой комбинированной дегенерации) — поражения латеральных и задних канатиков спинного мозга вследствие нарушения их миелинизации, которое затрагивает пути тактильной и проприоцептивной чувствительности, а также пути проведения моторных импульсов [10]. Наиболее часто полинейропатия проявляется симметричным поражением конечностей. Возможно также поражение зрительного нерва, развитие мононей-ропатии глазного нерва, автономной нейропатии (нарушение функции тазовых органов) или комбинированных форм. При длительном стойком дефиците В12 неврологические нарушения могут стать необратимыми [11]. Поражение структур головного мозга (чаще лобных, теменных долей, мозолистого тела) может манифестировать в виде психических расстройств: помрачения сознания, ступора, апатии, психомоторного возбуждения, агрессии, кататонического синдрома, депрессии, когнитивного снижения вплоть до деменции, острого психоза и др. [12, 13]. Парадоксально, но зачастую тяжесть гематологических проявлений обратно пропорциональна тяжести неврологических [9].
Патофизиологические аспекты влияния витамина B12 на липидный и углеводный обмен
Активно изучается связь дефицита В12 с нарушениями липидного, углеводного обмена и ожирением. Было
показано, что недостаток кобаламина во внутриутробном периоде у людей и лабораторных животных (крыс) приводил к дефициту тощей массы, избыточному развитию жировой ткани и инсулинорезистентности (по индексу инсулинорезистентности HOMA-IR), а также повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте у потомства [14-16]. J. Boachie и соавт. в своем обзоре предполагают, что при дефиците B12 нарушения липидного обмена реализуются через такие эпигенетические механизмы, как метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), микро-РНК, ремоделирование хроматина и модификация гистоно-вых белков [17]. В норме гиперметилирование ДНК и нуклеотидных пар цитозин-гуанин в промоторных участках генов липогенеза обеспечивает подавление экспрессии этих генов и стабильность генома [18]. Однако при дефиците B12 или фолатов изменяется баланс S-аденозилметионина (SAM) — донора метильной группы и S-аденозилгомоцистеина (SAH), способного инги-бировать ДНК-метилтрансферазы, что приводит к нарушению метилирования ДНК и экспрессии генов, в том числе некоторых трансляционных и посттрансляционных факторов липогенеза (LDLR, SREBF1 и 2) [19]. В исследовании на крысах с ожирением введение доноров метильной группы повышало метилирование промотор-ных генов (AGPAT3, SREBF2, ESR1) и снижало накопление жирных кислот, триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) в печени крыс [20]. Повышение ТГ, ХС, гомоци-стеина и матричной РНК (мРНК) генов, регулирующих липидный обмен, отмечалось и в культуре адипоцитов человека, что, по мнению исследователей, объясняется снижением метилирования и изменением соотношения SAM/SAH при недостатке В12 [19]. Были получены доказательства гипометилирования цитозин-гуаниновых пар некоторых генов, участвующих в патогенезе сахарного диабета (СД) 2-го типа, при дефиците фолиевой кислоты [21]. Можно предположить, что и дефицит В12 играет подобную роль в патогенезе СД 2-го типа и пре-диабета.
Формирование адипогенного и инсулинорезистент-ного фенотипов может быть опосредовано циркулирующими поврежденными микроРНК [22]. МикроРНК — одноцепочечные молекулы из 18-25 нуклеотидов, участвующие в экспрессии генов на трансляционном и посттрансляционном уровне, в том числе генов липидного обмена и воспаления, метаболизма в печени. Предполагается, что они модулируют дифференциацию адипоцитов, метаболизм жирных кислот, рецепцию инсулина, тем самым способствуя формированию инсулинорезистентности, СД 2-го типа и дислипидемии, а также опосредуют влияние низкого B12 на индекс массы тела (ИМТ). При дефиците доноров метильной группы повреждаются микроРНК-29c, 34a, 200b, 155 [23]. В исследовании Adaikalakoteswari и соавт. обнаружено изменение 12 подтипов микроРНК в жировой ткани, воздействующих на рецептор PPARy (микроРНК-31, 130b, 23a), дифференциацию адипоцитов (микроРНК-143, 145, 146a, 125b, 222), CCAAT/энхан-
Обзоры и лекции
серсвязывающий протеин альфа (микроРНК-31) и пути инсулинорезистентности (микроРНК-107, 103а), на фоне дефицита В12 [22].
Роль гистоновых белков в патогенезе дислипидемии и ожирения активно исследуется. Модификация гисто-нов в организме происходит путем метилирования, аце-тилирования, фосфорилирования, убиквитилирования. Выявлена связь ожирения, инсулинорезистентности, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) с модификацией некоторых гистонов, например деметили-рованием Н3 ^9 [24, 25]. Значение этого гистона подтверждено при исследовании мышей с дислипидемией и ожирением, у которых наблюдался его функциональный дефицит [26]. Ацетилирование гистонов катализируется гистоновыми ацетилтрансферазами и деацетила-зами. На мышах С57 BL/6 было продемонстрировано, что хронический дефицит В12 в рационе нарушает экспрессию этих ферментов [27]. Помимо этого, получены данные о роли других доноров метильной группы (фолиевой кислоты, холина, бетаина, пиридоксина): у мышей С57 BL/6 дефицит холина на 12-17-й день гестации приводил к нарушению метилирования гистона Н3; дефицит фолатов у взрослых мышей — к избыточному метилированию Н3 К4 [28, 29]. Возможные эпигенетические механизмы влияния В12 на другие метаболические пути требуют дальнейшей разработки.
Определенный вклад в нарушение липидного обмена при дефиците В12 вносит избыток метилмалоновой кислоты (ММК) и гомоцистеина. Так, ММК ингибирует карнитинпальмитоилтрансферазу-1 — фермент, необходимый для утилизации длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК) путем р-окисления в митохондриях [30]. ДЦЖК накапливаются в клетке и активно включаются в состав триглицеридов и других глицеролипидов.
Популяционное исследование на 24 262 участниках показало, что дефицит В12 связан с повышением смертности от всех причин и, в частности, от сердечно-сосудистых заболеваний [31]. Определенный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и повышение смертности среди пожилых людей вносит избыток гомоцисте-ина [32]. В ходе Фрамингемского исследования были получены свидетельства повышения частоты остеопороза при дефиците В12 [33]. Гипергомоцистеинемия у пациентов с СД 2-го типа повышает риск развития ретинопатии и макулярного отека [34, 35].
Источники витамина B12 и механизм его всасывания
Среди пациентов эндокринологического профиля наибольшему риску дефицита витамина В12 подвержены пациенты после бариатрических операций. Так, через 1 год после операции дефицит В12 регистрировался у 11% пациентов [36]. В клинических рекомендациях по ожирению указана необходимость регулярного контроля уровня кобаламина в крови наряду с другими микро- и макроэлементами. Однако следует помнить и о других причинах дефицита кобаламина. Усвоение алиментарного В12 — многоэтапный процесс, нарушение
любого из звеньев которого грозит формированием дефицита этого витамина в организме.
У млекопитающих B12 синтезируется микрофлорой желудочно-кишечного тракта, а всасывается в подвздошной кишке. У человека, в отличие от жвачных животных, кобаламин синтезируется микрофлорой дис-тальнее места его абсорбции — в толстой кишке, поэтому эндогенный B12 не всасывается. Синтез витамина B12 в тонкой кишке незначителен, так как количество бактерий в ней минимально. Тем не менее было показано, что у индийцев-вегетарианцев, проживающих на территории Индии, дефицит B12 встречается реже, чем на территории Великобритании, что связано с большей заселенностью тонкой кишки Pseudomonas и Klebsiella sp. у первых [37]. Рекомендованное суточное потребление B12 составляет 2,4 мкг, для беременных женщин — 2,6 мкг [38]. Главный источник витамина B12 для человека — продукты животного происхождения, поэтому дефициту витамина B12 подвержены вегетарианцы и веганы, лица с низким социальным уровнем. К факторам риска также можно отнести мужской пол (у женщин уровень B12 в среднем выше), пожилой возраст (у 10-30% лиц старшего возраста всасывание B12 нарушено).
Следует отметить, что и некоторые растительные продукты, а именно зеленые (Enteromorpha sp.) и красные водоросли (Porphyra sp., нори), содержат значительное количество витамина B12, который вырабатывается симбиотическими бактериями [39, 40]. Однако часто используемые в качестве источника B12 таблетирован-ные сине-зеленые водоросли рода Spirulina содержат преимущественно псевдовитамины B12 — биологически неактивные корриноиды [41]. Значительное количество B12 содержится в грибах шиитаки, а также в продуктах, ферментированных с помощью Lactobacillus plantarum и L. coryniformis (японские маринованные овощи — nukazuke), Bifidobacterium animalis (ферментированные молочные продукты) или пропионовых бактерий (квашеная капуста). Еще одним источником кобаламина могут стать искусственно обогащенные витамином B12 злаки, соевые продукты, растительное молоко [42-45].
В пищевых продуктах витамин B12 обычно находится в связанной с белками форме и высвобождается в желудке под действием пепсина, наиболее активного в кислой среде, поэтому повышение pH желудочного сока при атрофическом гастрите (аутоиммунном, у пожилых), при инвазии Helicobacter pylori, хроническом приеме ингибиторов протонной помпы или блокаторов H2-рецепторов может стать причиной В12-дефицита. Также при гипоацидных состояниях повышается риск инвазии организма гельминтами, которые поглощают значительную долю кобаламина пищи. Освободившись от связи с белками, B12 образует комплекс с белком слюны и желудочного сока — гаптокоррином (R-белком, TC I), который защищает B12 от гидролиза в кислой среде желудка. Затем при воздействии панкреатических протеаз в двенадцатиперстной кишке витамин B12 отделяется от гап-токоррина и связывается с внутренним фактором Касла (IF), который вырабатывается париетальными клетками
Reviews and lectures
слизистой оболочки желудка. При панкреатической недостаточности процесс отделения В12 от гаптокоррина нарушается. При наличии аутоантител к париетальным клеткам желудка или непосредственно к № комплекс В12-№ практически не образуется, и значительная часть поступающего с пищей кобаламина разрушается протео-литическими ферментами либо поглощается кишечными бактериями. Секреция № может снижаться и при других заболеваниях желудка, а также после его резекции. Комплекс В12-№ достигает терминального отдела подвздошной кишки, где, взаимодействуя с кубилиновыми рецепторами, проникает в энтероциты путем эндоцито-за. Только около 50% поступающего в кишку В12 всасывается, причем его биодоступность зависит от возраста, наличия заболеваний кишечника (например, болезни Крона). Аффинность кубилиновых рецепторов к комплексу В12-№ зависит от местной концентрации катионов кальция [46]. Около 1% кобаламина всасывается путем пассивной диффузии.
Отделяясь от № внутри лизосом энтероцита, кобала-мин секретируется в кровь, где связывается с транскоба-ламином (ТС II) и гаптокоррином (ТС I и подобный ему ТС III). Комплекс В12 и транскобаламина — голотранско-баламин — транспортируется к тканям, где проникает в клетки путем интернализации вместе с рецептором. В лизосомах транскобаламин разрушается, рецептор используется заново, а В12, попадая в цитозоль, превращается в свои активные формы — метилкобаламин и 5-аде-нозилкобаламин. Первый используется в цитозоле для синтеза метионина из гомоцистеина, а второй — в митохондриях для превращения метилмалонил-КоА в сукци-нил-КоА. Однако 80% поступающего из пищи в кровь В12 образует комплекс с гаптокоррином (В12-ТС II), который не обладает биологической активностью и захватывается только печенью и клетками ретикулоэндотелиальной системы.
В печени человека содержится около 1-1,5 мг витамина В12, чего достаточно для поддержания нормального уровня кобаламина в течение длительного времени (вплоть до 3-4 лет). Эти запасы реализуются путем эн-терогепатической циркуляции: около 4 мкг кобалами-на в день секретируется с желчью в комплексе с гаптокоррином, затем около 50% его заново всасывается [47]. Некоторое количество В12-ТС II накапливается в почках и подвергается реабсорбции в проксимальных канальцах через взаимодействие с мегалином. При хронической болезни почек усвоение В12 клетками организма может быть снижено (примерно на 18,1%), что вместе с повышенной потерей с мочой становится причиной его дефицита [48, 49]. Следует помнить об индивидуальных генетических особенностях, которые могут затрагивать любое из звеньев метаболизма В12 и приводить к его дефициту.
Лабораторные методы выявления дефицита витамина B12
Основными сложностями в диагностике гиповитаминоза В12 являются отсутствие общепринятых референс-ных значений для диагностических маркеров, их низкая
специфичность и чувствительность, многообразие неспецифических клинических проявлений. Явная симптоматика может развиться только через 1-5 лет от возникновения В12-дефицита. Определенную роль играет недостаточная настороженность специалистов в отношении дефицита В12.
Для классической картины В12-дефицитной анемии характерно наличие мегалобластоза, что в общем анализе крови выражается в виде повышения среднего корпускулярного объема эритроцитов (МСУ). Этот показатель может использоваться в качестве вспомогательного маркера, однако он недостаточно точен. Наиболее простой и экономически доступный способ выявления дефицита кобаламина — измерение общей концентрации витамина В12 в сыворотке крови. В различных исследованиях использовались пороговые значения от 90 до 300 пмоль/л, чаще всего — 148 пмоль/л. Исследователи указывают на возможность развития функционального дефицита (например, симптомов фуникулярного миелоза) и при нормальном уровне циркулирующего в крови В12, особенно у пожилых людей, поэтому предлагается повысить пороговое значение для лиц старшего возраста до 340 пмоль/л [10]. Для оценки фракции биологически активного витамина можно использовать измерение уровня голотран-скобаламина. Для оценки внутриклеточного статуса В12 используются дополнительные биомаркеры: гомоцисте-ин, ММК — вещества, концентрация которых повышается в отсутствие В12, так как они метаболизируются только при его участии. Возможно измерение уровня ММК в моче с корректировкой соответственно уровню креа-тинина (пороговые показатели от 1,5 до 4,8 ммоль/моль) [50]. Было предложено использовать интегративный показатель, учитывающий уровни В12, голотранскобалами-на, ММК и гомоцистеина — 4сВ12 [51]. Ключевые маркеры дефицита витамина В12 представлены в таблице.
Для повышения точности маркеров внутриклеточного дефицита при нормальном уровне сывороточного В12 предлагается использовать термин «функциональный дефицит В12». Это состояние часто ассоциировано с анемией, когнитивным снижением, нейропатией; характерно для больных СД 2-го типа. Термин «субклинический (пограничный) дефицит В12» определяется как бессимптомное повышение маркеров внутриклеточного дефицита при низконормальном уровне В12 в крови. При этом в дальнейшем возможна как спонтанная нормализация уровня кобаламина, так и прогрессирование до явного дефицита с типичными симптомами [1].
Группы риска развития дефицита витамина B12 среди эндокринологических пациентов
Патология щитовидной железы и дефицит витамина В12
Заболевания щитовидной железы — распространенная эндокринная патология, наиболее частыми причинами которой является дефицит солей йода и аутоиммунные процессы. В зависимости от характера антител (аутоантитела к тиреоглобулину и/или тиреоперокси-дазе и/или рецептору к тиреотропному гормону) у па-
Обзоры и лекции
Основные маркеры дефицита витамина B12, их референсные значения, диагностическая ценность, факторы, независимо влияющие на их уровень [1, 13, 52-55]
Норма
Общая точность показателя
Факторы, влияющие на уровень маркера в крови
MCV
Сывороточный Br
< 98 мкм3
> 203 пг/мл (150 пмоль/л)
Голотранскобаламин
Метилмалоновая кислота
> 11-41 пмоль/л
< 210-480 нмоль/л
Чувствительность 83%
95-98%
Чувствительность 90-95% (cut-off 148 пмоль/л) Специфичность 72-75% (cut-off 200 пмоль/л)
98-99%
97-99%
Чувствительность 98,4%
Гомоцистеин
89-91%
Чувствительность 95,9%
12-16 мкмоль/л при нормальном уровне фолиевой кислоты 15-20 мкмоль/л при ее дефиците
Количество ложных результатов зависит от используемого порогового значения
Ложно|: дефицит фолиевой кислоты Ложно!: высокое потребление фолатов, дефицит железа
Ложно|: беременность, прием оральных контрацептивов, дефицит фолиевой кислоты, недостаток гаптокоррина (мутация гена FUT2) Ложно|: почечная недостаточность, миелогенная лейкемия, плохо контролируемая гликемия, алкоголизм, высокий уровень гаптокоррина, негроидная раса
Прием пищи, дефицит фолиевой кислоты, прием оральных контрацептивов, почечная недостаточность, миелодисплазия, гематологические заболевания
Прием пищи, возраст и пол, сниженная функция почек, объем циркулирующей крови, заболевания щитовидной железы, беременность, синдром избыточного бактериального роста, прием антибиотиков
Возраст, прием кофе, алкоголя, курение, уровень фолиевой кислоты, пиридоксина, рибофлавина, почечная недостаточность
Примечание: MCV — mean corpuscular volume (средний корпускулярный объем эритроцита).
циентов чаще развивается хронический аутоиммунный тиреоидит, который длительно может не проявляться клинически, но в конечном итоге способен приводить к гипотиреозу или транзиторному тиреотоксикозу. Кроме того, у части пациентов тиреотоксикоз развивается на фоне диффузного токсического зоба — болезни Грейвса [56, 57]. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы часто сочетаются с другими аутоиммунными заболеваниями, в частности атрофическим гастритом, что нарушает всасывание нутриентов и в том числе витамина В12, даже при его нормальном потреблении с продуктами питания [58]. Систематический анализ доступных исследований позволил выделить 6 работ, показавших высокую частоту дефицита В12, которая варьировала от 10 до 40,5% среди пациентов с гипотиреозом, и от 6,3 до 55,5% среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [59].
Ожирение и нарушения липидного обмена и другие состояния, ассоциированные с дефицитом В12
Сниженный уровень В12 обнаруживается чаще у людей с ожирением [60]. В клинических исследованиях неоднократно была показана связь повышенного ИМТ и инсулинорезистентности с дефицитом В12 у беременных женщин и у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [61, 62]. У женщин детородного возраста, на ранней стадии беременности, перед рода-
ми распространенность дефицита В12 довольно велика — 12, 45 и 40% соответственно, при этом отмечена ассоциация с повышением липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС и отношения ХС к липопротеидам высокой плотности (ЛПВП). В биоптате подкожно-жировой клетчатки этих женщин выявлено повышение экспрессии генов — регуляторов жирового обмена (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза, рецептор ЛПНП, белка, связывающего регуляторный элемент стерола 1 и 2) [19]. При этом дети женщин с дефицитом В12 во время беременности подвержены высокому риску развития гематологических и неврологических (раздражительность, задержка роста и развития, апатия, анорексия, судороги) расстройств и метаболического синдрома [63]. В исследованиях на крысах и мышах продемонстрировано, что у потомства особей с дефицитом кобаламина повышен риск ожирения, увеличены уровни ТГ, ХС, провоспа-лительных цитокинов (TNF-a, ГЬ-1Ь, ГЬ-6), снижены уровни лептина и адипонектина, подавлено р-окисление жирных кислот и липолиз в печени [64-66]. Повышение уровня ТГ, ХС, глюкозы крови у пациентов обоего пола с НАЖБП ассоциировано с дефицитом В12 [67].
Метформин-индуцированный дефицит витамина B12
Метформин — препарат из группы бигуанидов, рекомендованный в качестве терапии первой линии для
Reviews and lectures
лечения СД 2-го типа, синтетическое производное гале-гина, выделенного из лекарственного растения Galega officinalis. Метформин был впервые описан в 1922 г., однако стал доступен для широкого использования только в 1958 г. в Великобритании. В клинической практике его назначают не только при СД 2-го типа (у 57,3% пациентов), но и при предиабете (нарушенной гликемии натощак, нарушении толерантности к глюкозе) [68]. Хотя это не прописано в инструкции, в реальной клинической практике метформин получают пациенты при метаболическом синдроме, ожирении, НАЖБП, СПКЯ [69]. История вопроса о метформин-индуцированном дефиците витамина В12 берет свое начало в 1971 г., когда Томкином был впервые описан подобный клинический случай. По различным оценкам, доля таких пациентов среди принимающих метформин варьирует от 5,8% до 52% [70]. В актуальных клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по СД 2-го типа подчеркнута возможность развития недостаточности B12 при приеме метформина [68].
Связь низкого уровня B12 с приемом метформина была показана во множестве исследований. Так, при анализе статуса 109 пациентов оказалось, что у пациентов, принимающих метформин, уровень В12 был в среднем ниже (393.5 vs 509 пг/мл, p = 0,0008) [71]. В метаанализе 29 исследований (всего 8089 пациентов) был продемонстрирован повышенный риск развития В12-дефицита (при cut-off 150 пмоль/л) в группе пациентов с СД 2-го типа, принимающих метформин (OR 2,45; 95% CI 1,74-3,44, p < 0,0001); его уровень в среднем был ниже на 65,8 пмоль/л (95% CI -78, -53,6, р < 0,00001) [72]. L. Chapman и соавт. в метаанализе 26 исследований получили похожие результаты: через 1,5-3 мес. лечения метформином уровень B12 у пациентов был на 57 пмоль/л ниже, чем в группе сравнения (95% CI: -35, -79) [73]. По результатам еще одного метаанализа, включившего в себя 31 исследование, риск (RR) составил 2,09 (95% CI 1,49-2,93, р < 0,0001), а уровень B12 был на 63,7 пмоль/л ниже, чем в группе без метформина (95% CI -74,35, -53,05; p < 0,00001), причем была обнаружена корреляция с дозой и длительностью лечения [74]. Прогрессивное снижение B12 было показано и в длительном рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании de Jager и соавт.: метформин снижал уровень В12 в крови на 19% по сравнению с группой контроля [75]. При анализе 4 исследований (803 пациента) выявлено, что в среднем уровень кобаламина снижался на 14,7% (р < 0,00001). При этом ассоциации приема метформина с анемией и нейропатией не было обнаружено (RR 0,93; 95% CI 0,79-1,09; р = 0,36). Тем не менее такая ассоциация была выявлена в ходе длившегося 13 лет рандомизированного контролируемого исследования Aroda и соавт.: при профилактическом приеме метформина в течение 5 лет анемия развивалась чаще, чем в группе плацебо (14,3% vs 10,5%, p < 0,02), связи с уровнем B12 не выявлялось. В то же время выраженность нейропатии коррелировала с уровнем B12 (p = 0,03). Было подтверждено негативное влияние метформина на уровень В12, усиливающееся с течением времени
(5,2 vs 9,2% через 5 и 13 лет соответственно; за 1 год приема относительный риск составил 1,13 (95% CI, 1,06-1,20). Чаще наблюдалось как умеренное снижение < 298 пг/мл (19,1 vs 9,5%; p < 0,01), так и выраженный дефицит < 203 пг/ мл (4,3 vs 2,3%; p = 0,02). Частота развития гипергомоци-стеинемии в двух группах отличалась незначительно [76]. Корреляция B12 (r = -0,40) и нейропатии (r = 0,40) с продолжительностью терапии метформином подтверждена в исследованиях Gupta и соавт. и Serra и соавт. [77, 78].
В исследовании W. Bauman и соавт. сравнивались пациенты, принимающие метформин, и пациенты, принимающие препараты сульфонилмочевины. В первой группе через 3 мес. приема метформина было зарегистрировано существенное снижение уровня В12 (400 ± 32 vs 282 ± 24 пг/мл, р < 0,0005) и голотранско-баламина (175 ± 19 vs 111 ± 21 пг/мл, р < 0,01) в крови. В сравнении с группой сульфонилмочевины уровень B12 был ниже (-61 ± 19 пг/мл, р < 0,005) [79].
Патогенез возникновения недостатка витамина В12 при приеме метформина однозначно неясен. Предполагается, что метформин нарушает моторику тонкого кишечника и снижает всасывание глюкозы, что приводит к избыточному бактериальному росту и повышенному поглощению B12-IF микрофлорой [80]. Также метформин является антагонистом катионов кальция, необходимых для взаимодействия B12-IF и кубилина, так как способен придавать мембране клетки положительный заряд, что приводит к отталкиванию катионов от нее [81]. В упомянутом выше исследовании Bauman и соавт. для диагностики синдрома избыточного бактериального роста проводился дыхательный тест и измерялась сывороточная концентрация аналогов витамина В12, которые вырабатываются микрофлорой ЖКТ, однако наличие синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) не подтвердилось ни у одного участника исследования. При этом на фоне приема 1,2 г карбоната кальция в день в течение 1 мес. уровень голотранскобаламина увеличился на 53 ± 15% (до 153 ± 11 пг/мл, р < 0,005), хотя значительного повышения уровня сывороточного B12 отмечено не было [79]. Возможный внутриклеточный механизм влияния метформина на патогенез дефицита B12 представлен на рисунке.
Полинейропатия и дефицит B12
Дистальная диабетическая полинейропатия наблюдается примерно у трети пациентов с сахарным диабетом. Распространенность варьирует от 6 до 51% в зависимости от возраста, длительности заболевания, контроля над уровнем глюкозы, типа диабета (при СД 2-го типа 42,2%, СД 1-го типа — 29,1%). Диабетическая полинейропатия (ДПН) диагностируется у 35% пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа. Следует отметить, что ДПН может развиваться даже у лиц с предиабетом (в 11-25% случаев). 25-62% лиц с идиопатической периферической нейропатией — это пациенты с предиабетом [83].
При гипергликемии активируется протеинкиназа С в клетках, усиливается продукция эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторными свойствами. Избыток
Обзоры и лекции
Метформин-индуцированное нарушение метаболизма одноуглеродных фрагментов [82]. Метформин снижает уровень витамина B12, что приводит к нарушению цикла метилирования и обмена фолатов. В результате образуется избыток гомоцистеина, обладающего цитотоксическими свойствами, снижается метилирование нуклеиновых кислот и белков, участвующих в эпигенетической регуляции, синтез пуриновых и пиримидиновых оснований (в том числе за счет антифолатной активности мет-формина), нарушаются рост и пролиферация клеток. DHFR — дигидрофолатредуктаза; DNMTs — ДНК-метилтрансфераза; MAT — метионинаденозилтрансфераза; MTHFD1 — метилентетрагидрофолатдегидрогеназа; MTHFR — метилентетраги-дрофолатредуктаза; MTRR — метилтрансфераза-редуктаза; SAH — S-аденозилгомоцистеин; SAHH — аденозилгомоцистеи-наза; SAM — S-аденозилметионин; THF—тетрагидрофолат
глюкозы внутри клетки преобразуется в сорбитол при участии NADPH-зависимого фермента альдегидредук-тазы [84]. Возникает дефицит NADPH, что приводит к оксидативному стрессу. Сорбитол в свою очередь приводит к осмотическому стрессу и гибели клеток. При дефиците кобаламина нарушается миелинизация нервных волокон и развивается фуникулярный миелоз. В то же время гипергомоцистеинемия сама по себе может быть независимым фактором развития полинейропатии [85]. Дифференциальная диагностика полинейропатии при диабете и при дефиците кобаламина затруднена из-за схожей клинической картины.
В поперечном исследовании на 162 пациентах была показана ассоциация между дозой метформина и степенью снижения уровня В12 в крови (-0,06; 95% С1 -2,7, 1,0). У пациентов с ДПН дефицит В12 наблюдался в 64% случаев, и его уровень был ниже, чем у пациентов без нейропатии [70]. В другом поперечном исследовании продемонстрировано, что увеличение суточной дозы метформина на 1 мг ассоциировано со снижением В12 на 0.142 пг/мл (р < 0,001). Сравнивался риск развития дефицита В12 в группе пациентов, принимающих менее 1000 мг метформина, с группами, принимавшими 1000-1500 мг, 1500-2000 мг или более 2000 мг, отношение шансов (OR) для развития дефицита В12 составило 1,72 (р = 0,080), 3,34 (р < 0,001), 8,67 (р < 0,001) соответственно [86]. Hashem и соавт. подтвердили, что у пациентов, принимающих метформин, снижен уро-
вень кобаламина (222 vs 471 пмоль/л у контрольной группы; p = 0,007), повышены уровни гомоцистеина и ММК, более выражены проявления полинейропатии по Toronto clinical scoring system (TCSS) и при оценке нервной проводимости (потенциал действия икроножного нерва 3,3 ± 6,1 vs 6,1 ± 7,5 мкВ; p < 0,001), выявлена связь с дозой и длительностью приема метформина (OR = 6,43; CI 1,39, 13,94; p < 0,01 и OR = 5,89; CI 1,34, 15,92, p = 0,01 соответственно) [87]. В исследовании 122 случаев подтверждена повышенная частота развития полинейропатии при приеме метфор-мина (по данным шкал TCSS, Neuropathy Impairment Score и электрофизиологических методов) [88]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 4,3 года, продемонстрировано, что прием метформина прогрессивно повышает уровень ММК (+0,039 мкмоль/л, 95% CI 0,019, 0,055, p = 0,001), что ассоциировано с ухудшением симптомов нейро-патии по результатам Neuropathy Pain Scale. Исследователи рекомендуют мониторинг B12 у таких пациентов. При этом положительное действие метформина — снижение гликированного гемоглобина на -0,020 г в год — нивелировалось его повышением на 0,042 г в год вследствие избытка ММК [89]. Ассоциация низкого B12 с ДПН подтвердилась и в исследовании 2020 г.: сниженный или низконормальный уровень В12 отмечался у 64% (95% CI 47-78%) пациентов с ДПН, в то время как среди пациентов без ДПН — у 17% (95% CI 10-26%) [90].
Reviews and lectures
Лечение дефицита B12
Лечение дефицита B12 включает в себя введение ко-баламина в таблетированной или инъекционной форме, возможно дополнительное введение фолиевой кислоты и кальция [88]. В12-дефицит трудно диагностировать на ранних стадиях, а его последствия могут оказаться необратимыми, поэтому рекомендовано проводить терапию B12 даже у асимптомных больных [74]. Профилактический прием B12 оправдан при его умеренно сниженном, особенно у пациентов с плохо контролируемой гликемией на фоне метформина, так как они особо подвержены риску ДПН [91]. Следует принимать во внимание, что снижение В12 может ухудшать проявления предсуще-ствующей ДПН [88]. При алиментарной недостаточности витамина B12 для восполнения запасов достаточно увеличить его потребление до 10-100 мкг/сут. При планировании диеты следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний (ожирения, подагры и др.), что ограничивает обогащение рациона продуктами животного происхождения. Однако зачастую при мальабсорбции, заболеваниях желудка и кишечника и других причинах дефицита В12 коррекции диеты недостаточно, и требуется дополнительное пероральное или внутримышечное введение препаратов цианокобаламина, метилкобала-мина или гидроксикобаламина. Наиболее распространено парентеральное введение В12, так как пероральное считается многими специалистами малоэффективным. Активное всасывание кобаламина из просвета кишечника ограничено возможностями энтероцитов: 1,5-2,5 мкг кобаламина за один прием пищи полностью насыщают кубилиновые рецепторы и дальнейшего всасывания витамина не происходит. Тем не менее, как уже было сказано, порядка 1% кобаламина всасывается путем пассивной диффузии, поэтому в клинической практике применяются дозы цианокобаламина, многократно превышающие суточную потребность — 500-2000 мкг. Внутриклеточные пути превращения цианокобаламина совпадают с таковыми у метил- и аденозилкобалами-на, что обусловлено химической структурой кобалами-на и его ролью в физиологии клетки [92]. По данным Cochrane Group, при умеренном дефиците пероральный прием цианокобаламина настолько же эффективен, как парентеральный [93]. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 50 пациентах с умеренным снижением B12 (125-200 пмоль/л) была показана эффективность пероральных препаратов B12 в дозе 1000 мкг/сут. Спустя 4 нед. оценивался уровень ММК, гомоцисте-ина и сывороточного В12. ММК в группе метформина по сравнению с плацебо была ниже на 0,13 мкмоль/л (95% CI 0,06, 0,19, р < 0,001), NNT 2,6 (95% CI 1,7, 6,4). Уровень B12 в крови существенно повысился — на 101,6 пмоль/л (95% CI 60,1, 143,2; p < 0,001). Статистически значимого изменения MCV, гематокрита и уровня го-моцистеина не отмечалось [94]. В исследовании Greibe и соавт. цианокобаламин при приеме в дозе 3 мкг/сут в течение 8 нед. более эффективно повышал уровень сывороточного B12 (с 133 до 172 пмоль/л; p < 0,0001)
и голотранскобаламина (с 18 до 20 пмоль/л; p < 0,0001), чем гидроксокобаламин (с 126 до 154 пмоль/л; p = 0,001 и с 15 до 18 пмоль/л; p = 0,001 соответственно). В том числе был достигнут более высокий уровень плато концентрации голотранскобаламина. Фракция кобаламина, связанного с гаптокоррином, повышалась в обеих группах в равной степени. В группе плацебо все показатели оставались на прежнем уровне [95].
Клиническая эффективность В12 зависит от доз и длительности применения. В первую очередь, терапия В12 при ДПН устраняет субъективные проявления — парестезии, боль, но не влияет на электрофизиологические характеристики [96]. Сообщается, что метилкобаламин в сочетании с фолиевой кислотой и витамином В6 (пи-ридоксальфосфатом) способны снижать потерю чувствительности спустя 1 год приема при ДПН. Прием мультивитаминных комплексов, содержащих В12, в течение 4 мес. также может облегчать симптомы нейропатии [97]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 90 пациентов с СД 2-го типа и стажем приема метформина от 4 лет, уровнем В12 не более 400 пмоль/л и подтвержденной периферической и автономной ДН принимали пероральный препарат метилкобаламина в дозе 1000 мкг в день. Спустя 1 год уровень В12 возрос только в экспериментальной группе (с 232,0 ± 71,8 до 776,7 ± 242,3 пмоль/л, p < 0,0001). В этой группе пациентов также статистически значимо улучшились вибрационная чувствительность, результаты опросника качества жизни ^оЦ), шкалы боли, параметры нервной проводимости и амплитуды потенциала действия по икроножному нерву, а также электрохимическая проводимость кожи на стопах ( < 0,001, p = 0,002, p < 0,0001, p < 0,000, p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,014 соответственно), хотя значимого улучшения автономных кардиальных рефлексов (проба Вальсальвы, ортостатическая проба и др.) не отмечалось [98].
Эффективность терапии внутривенным и перораль-ным В12 в отношении улучшения когнитивной функции была подтверждена в поперечном мультицентровом исследовании, которое включало в себя 202 пациента неврологического профиля с жалобами на ухудшение памяти, концентрации внимания, координации, общую слабость, сонливость, парестезии. Критериями включения помимо жалоб была оценка по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) ниже 24 и дефицит витамина В12 (< 300 пмоль/л). Проводилось парентеральное введение В12, затем пероральная терапия на протяжении 3 мес. 84,7% отметили значительное облегчение симптомов. 91,1% пациентов улучшили свои результаты MMSE, причем среди пациентов с тяжелым дефицитом В12 (50-100 пмоль/л, п = 31) доля таковых была меньше — 42% [99]. Что касается способности вызывать регрессию уже существующей деменции, то это свойство кобаламина сомнительно. Так, после восполнения дефицита В12 у 125 пациентов, 22 из которых имели когнитивные нарушения, а 66 — деменцию, статистически значимого улучшения в группе деменции отмечено не было. При этом люди с умеренным когнитивным снижением
Обзоры и лекции
показали существенное улучшение в тесте на вербальную беглость (p < 0,01) [100].
При всех положительных эффектах терапии кобала-мином получены свидетельства связи высокого уровня B12 с переломами бедренной кости, раком легких и общей смертности от всех причин [101-103]. Высокий уровень кобаламина (> 700 пмоль/л) был ассоциирован с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (HR 1,45, 95% CI 1,01, 2,06, p = 0,042) [104]. Механизм развития подобных ассоциаций еще должен быть установлен, но, возможно, пероральный прием В12 является более предпочтительным, так как в меньшей степени и более физиологично повышает уровень B12 по сравнению с парентеральными формами.
Заключение
Пациенты с сахарным диабетом, постоянно принимающие метформин, а также некоторые другие пациенты эндокринологического профиля (с ожирением и после ба-риатрических операций или с аутоиммунной патологией щитовидной железы) подвержены повышенному риску дефицита витамина B12, что грозит развитием серьезных и порой необратимых осложнений. Учитывая, что недостаток витамина B12 может не иметь никаких проявлений в течение длительного времени, для своевременной диагностики и назначения терапии необходим регулярный контроль уровня общего B12, голотранскобаламина, гомоцистеина и/или метилмалоновой кислоты в крови. При умеренном дефиците B12 наиболее удобным и эффективным является лечение пероральными препаратами цианокобаламина, содержащими высокие дозы B12, которые позволяют использовать пассивную диффузию в кишечнике даже при нарушенном активном транспорте.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки
ЛИТЕ РАТ У РА/RE FERENCES
1. Ahmed M.A. Metformin and Vitamin B12 Deficiency: Where Do We Stand? Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences: a publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe canadienne des sciences pharmaceutiques. 2016;19(3):382-398. DOI: 10.18433/J3PK7P
2. Sinclair L. Recognizing, treating and understanding pernicious anaemia. Journal of the Royal Society of Medicine. 2008;101(5):262. DOI: 10.1258/JRSM.2008.081006
3. Morris M.S. The role of B vitamins in preventing and treating cognitive impairment and decline. Advances in Nutrition. 2012;3(6):801. DOI: 10.3945/AN.112.002535
4. Obeid R. The metabolic burden of methyl donor deficiency with focus on the betaine homocysteine methyltransferase pathway. Nutrients. 2013;5(9):3481-3495. DOI: 10.3390/NU5093481
5. Phillips D., Aponte A.M., French S.A., Chess D.J., Balaban R.S. Succinyl-CoA synthetase is a phosphate target for the activation of mitochondrial metabolism. Biochemistry. 2009;48(30):7140. DOI: 10.1021/BI900725C
6. Popova A.Yu., Tutelyan V.A., Nikityuk D.B. On the new (2021) Norms of physiological requirements in energy and nutrients of various groups of the population of the Russian Federation. Problems of Nutrition. 2021;90(4):6-19. DOI: 10.33029/0042-8833-2021-90-4-6-19
7. Herrmann W., Obeid R., Schorr H., Geisel J. The Usefulness of Holotranscobalamin in Predicting Vitamin B12 Status in Different
Clinical Settings. Current Drug Metabolism. 2005;6(1):47-53. DOI: 10.2174/1389200052997384
8. Allen L.H. How common is vitamin B-12 deficiency? The American journal of clinical nutrition. 2009;89(2). DOI: 10.3945/ AJCN.2008.26947A
9. Healton E.B., Savage D.G., Brust J.C., Garrett T.J., Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine. 1991;70(4):229-245. DOI: 10.1097/00005792-199107000-00001
10. Gröber U., Kisters K., Schmidt J. Neuroenhancement with Vitamin B12-Underestimated Neurological Significance. Nutrients. 2013;5(12):5031-5045. DOI: 10.3390/NU5125031
11. Saperstein D.S., Barohn R.J. Peripheral Neuropathy Due to Co-balamin Deficiency. Current treatment options in neurology. 2002;4(3):197-201. DOI: 10.1007/S11940-002-0036-Y
12. Kamchatnov P.R., Damulin I.V. Cognitive impairments in vitamin B12 and folic acid deficiencies and hyperhomocysteinemia. The Clinician. 2015;9(1):18. DOI: 10.17650/1818-8338-2015-1-18-23
13. Pawlak R. Vitamin B12 for Diabetes Patients Treated with Metformin. Journal of Family Medicine and Disease Prevention. 2017;3(2). DOI: 10.23937/2469-5793/1510057
14. Yajnik C.S., Deshpande S.S., Jackson A.A., Refsum H., Rao S., Fisher D.J., Bhat D.S., Naik S.S., Coyaji K.J., Joglekar C.V. et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia. 2008;51(1):29-38. DOI: 10.1007/S00125-007-0793-Y
15. Stewart C.P., Christian P., Schulze K.J., Arguello M., LeClerq S.C., Khatry S.K., West K.P. Low maternal vitamin B-12 status is associated with offspring insulin resistance regardless of antenatal micro-nutrient supplementation in rural Nepal. The Journal of nutrition. 2011;141(10):1912-1917. DOI: 10.3945/JN.111.144717
16. Bhargava S.K., Sachdev H.S., Fall C.H., Osmond C., Lakshmy R., Barker D.J., Biswas S.K., Ramji S., Prabhakaran D., Reddy KS. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. The New England journal of medicine. 2004;350(9):865-875. DOI: 10.1056/NEJ-MOA035698
17. Boachie J., Adaikalakoteswari A., Samavat J., Saravanan P. Low Vitamin B12 and Lipid Metabolism: Evidence from Pre-Clinical and Clinical Studies. Nutrients. 2020;12(7):1-20. DOI: 10.3390/ NU12071925
18. Iacobazzi V., Castegna A., Infantino V., Andria G. Mitochondrial DNA methylation as a next-generation biomarker and diagnostic tool. Molecular genetics and metabolism. 2013;110(1-2):25-34. DOI: 10.1016/J.YMGME.2013.07.012
19. Adaikalakoteswari A., Finer S., Voyias P.D., Mccarthy C.M., Va-tish M., Moore J., Smart-Halajko M., Bawazeer N., Al-Daghri N.M., Mcternan P.G., Kumar S., Hitman G.A., Saravanan P., Tripathi G. Vitamin B12 insufficiency induces cholesterol biosynthesis by limiting s-adenosylmethionine and modulating the methylation of SREBF1 and LDLR genes. Clinical Epigenetics. 2015;7(1). DOI: 10.1186/ S13148-015-0046-8
20. Cordero P., Campion J., Milagro F.I., Martinez J.A. Transcriptomic and epigenetic changes in early liver steatosis associated to obesity: effect of dietary methyl donor supplementation. Molecular genetics and metabolism. 2013;110(3):388-395. DOI: 10.1016/J. YMGME.2013.08.022
21. Nilsson E., Matte A., Perfilyev A., de Mello V.D., Käkelä P., Pih-lajamäki J., Ling C. Epigenetic Alterations in Human Liver From Subjects With Type 2 Diabetes in Parallel With Reduced Folate Levels. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(11):E1491-E1501. DOI: 10.1210/JC.2015-3204
22. Adaikalakoteswari A., Vatish M., Alam M.T., Ott S., Kumar S., Saravanan P. Low Vitamin B12 in Pregnancy Is Associated With Adipose-Derived Circulating miRs Targeting PPARy and Insulin Resistance. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017;102(11):4200-4209. DOI: 10.1210/JC.2017-01155
23. Cheung O., Puri P., Eicken C., Contos M.J., Mirshahi F., Maher J.W., Kellum J.M., Min H., Luketic V.A., Sanyal A.J. Nonalcoholic ste-atohepatitis is associated with altered hepatic micro RNA expression. Hepatology (Baltimore, Md). 2008;48(6):1810. DOI: 10.1002/ HEP.22569
24. Okamura M., Inagaki T., Tanaka T., Sakai J. Role of histone methylation and demethylation in adipogenesis and obesity. Organogenesis. 2010;6(1):24. DOI: 10.4161/ORG.6.1.11121
25. Lee J.H., Friso S., Choi S.W. Epigenetic Mechanisms Underlying the Link between Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases and Nutrition. Nutrients. 2014;6(8):3303. DOI: 10.3390/NU6083303
26. Choi S.W., Friso S. Epigenetics: A New Bridge between Nutrition and Health. Advances in nutrition (Bethesda, Md). 2010;1(1):8-16. DOI: 10.3945/AN.110.1004
27. Ghosh S., Sinha J.K., Khandelwal N., Chakravarty S., Kumar A., Raghunath M. Increased stress and altered expression of histone modifying enzymes in brain are associated with aberrant behaviour in vitamin B12 deficient female mice. Nutritional neuroscience. 2020;23(9):714-723. DOI: 10.1080/1028415X.2018.1548676
28. Garcia B.A., Luka Z., Loukachevitch L.V., Bhanu N.V., Wagner C. Folate deficiency affects histone methylation. Medical hypotheses. 2016;88:63-67. DOI: 10.1016/J.MEHY.2015.12.027
29. Mehedint M.G., Niculescu M.D., Craciunescu C.N., Zeisel S.H. Choline deficiency alters global histone methylation and epigenetic marking at the Re1 site of the calbindin 1 gene. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2010;24(1):184-195. DOI: 10.1096/FJ.09-140145
30. Rush E.C., Katre P., Yajnik C.S. Vitamin B12: one carbon metabolism, fetal growth and programming for chronic disease. European journal of clinical nutrition. 2014;68(1):2-7. DOI: 10.1038/EJCN.2013.232
31. Wolffenbuttel B.H.R., Heiner-Fokkema M.R., Green R., Gans R.O.B. Relationship between serum B12 concentrations and mortality: experience in NHANES. BMC medicine. 2020;18(1). DOI: 10.1186/ S12916-020-01771-Y
32. Mendonja N., Jagger C., Granic A., Martin-Ruiz C., Mathers J.C., Seal C.J., Hill T.R. Elevated Total Homocysteine in All Participants and Plasma Vitamin B12 Concentrations in Women Are Associated With All-Cause and Cardiovascular Mortality in the Very Old: The Newcastle 85+ Study. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2018;73(9):1258. DOI: 10.1093/GERONA/GLY035
33. Tucker K.L., Hannan M.T., Qiao N., Jacques P.F., Selhub J., Cup-ples L.A., Kiel D.P. Low plasma vitamin B12 is associated with lower BMD: the Framingham Osteoporosis Study. Journal of Bone and Mineral Research.The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2005;20(1):152-158. DOI: 10.1359/ JBMR.041018
34. Li J., Zhang H., Shi M., Yan L., Xie M. Homocysteine is linked to macular edema in type 2 diabetes. Current eye research. 2014;39(7):730-735. DOI: 10.3109/02713683.2013.877933
35. Xu C., Wu Y., Liu G., Liu X., Wang F., Yu J. Relationship between homocysteine level and diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Diagnostic Pathology. 2014;9:167. DOI: 10.1186/ S13000-014-0167-Y
36. Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. The New England journal of medicine. 2013;368(2):149-160. DOI: 10.1056/ NEJMCP1113996
37. Albert M.J., Mathan V.I., Baker S.J. Vitamin B12 synthesis by human small intestinal bacteria. Nature. 1980;283(5749):781-782. DOI: 10.1038/283781A0
38. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate OBV and C. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Cho-line. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Published online June 15, 1998. DOI: 10.17226/6015
39. Watanabe F., Takenaka S., Katsura H., Masumder S.A., Abe K., Tamura Y., Nakano Y. Dried green and purple lavers (Nori) contain substantial amounts of biologically active vitamin B(12) but less of dietary iodine relative to other edible seaweeds. Journal of agricultural and food chemistry. 1999;47(6):2341-2343. DOI: 10.1021/ JF981065C
40. Croft M.T., Lawrence A.D., Raux-Deery E., Warren M.J., Smith A.G. Algae acquire vitamin B12 through a symbiotic relationship with bacteria. Nature. 2005;438(7064):90-93. DOI: 10.1038/NATURE04056
41. Shah N., Prajapati J.B. Effect of carbon dioxide on sensory attributes, physico-chemical parameters and viability of Probiotic L. helveticus MTCC 5463 in fermented milk. Journal of Food Science and Technology. 2014;51(12):3886-3893. DOI: 10.1007/S13197-013-0943-9
42. Watanabe F., Yabuta Y., Bito T., Teng F. Vitamin B12-Containing Plant Food Sources for Vegetarians. Nutrients. 2014;6(5):1861. DOI: 10.3390/NU6051861
43. Patel A., Shah N., Prajapati J.B. Biosynthesis of vitamins and enzymes in fermented foods by lactic acid bacteria and related genera — A promising approach. Croatian journal of food science and technology. 2013;5(2):85-91.
Reviews and lectures
44. Masuda M., Ide M., Utsumi H., Niiro T., Shimamura Y., Murata M. Production potency of folate, vitamin B(12), and thiamine by lactic acid bacteria isolated from Japanese pickles. Bioscience, biotechnology, and biochemistry. 2012;76(11):2061-2067. DOI: 10.1271/ BBB.120414
45. Babuchowski A., Laniewska-Moroz L., Warminska-Radyko I. Pro-pionibacteria in fermented vegetables. Le Lait. 1999;79(1):113-124. DOI: 10.1051/LAIT:199919
46. Bauman W.A., Shaw S., Jayatilleke E., Spungen A.M., Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes care. 2000;23(92:1227-1231. DOI: 10.2337/DIACARE.23.9.1227
47. Schj0nsby H. Vitamin B12 absorption and malabsorption. Gut. 1989;30(12):1686. DOI: 10.1136/GUT.30.12.1686
48. McMahon G.M., Hwang S.-J., Tanner R.M., Jacques P.F., Selhub J., Muntner P., Fox C.S. The association between vitamin B12, albuminuria and reduced kidney function: an observational cohort study. BMC Nephrology. 2015;16(1). DOI: 10.1186/1471-2369-16-7
49. Obeid R., Kuhlmann M., Kirsch C.M., Herrmann W. Cellular uptake of vitamin B12 in patients with chronic renal failure. Nephron Clinical practice. 2005;99(2). DOI: 10.1159/000083132
50. Sun A., Ni Y., Li X., Zhuang X., Liu Y., Liu X., Chen S. Urinary Methylmalonic Acid as an Indicator of Early Vitamin B12 Deficiency and Its Role in Polyneuropathy in Type 2 Diabetes. Journal of Diabetes Research. 2014;(11):921616. DOI: 10.1155/2014/921616
51. Fedosov S.N. Metabolic signs of vitamin B(12) deficiency in humans: computational model and its implications for diagnostics. Metabolism: clinical and experimental. 2010;59(8):1124-1138. DOI: 10.1016/J.METABOL.2009.09.036
52. Savage D.G., Lindenbaum J., Stabler S.P., Allen R.H. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. The American Journal of Medicine. 1994;96(3):239-246. DOI: 10.1016/0002-9343(94)90149-X
53. Carmel R. Biomarkers of cobalamin (vitamin B-12) status in the epi-demiologic setting: a critical overview of context, applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin II. The American journal of clinical nutrition. 2011;94(1). DOI: 10.3945/AJCN.111.013441
54. de Benoist B. Conclusions of a WHO Technical Consultation on folate and vitamin B12 deficiencies. Food and nutrition bulletin. 2008;29(2). DOI: 10.1177/15648265080292S129
55. Jarquin Campos A., Risch L., Nydegger U., Wiesner J., Vazquez Van Dyck M., Renz H., Stanga Z., Risch M. Diagnostic Accuracy of Holotranscobalamin, Vitamin B12, Methylmalonic Acid, and Homo-cysteine in Detecting B12 Deficiency in a Large, Mixed Patient Population. Disease Markers. 2020;2020. DOI: 10.1155/2020/7468506
56. Weetman A.P. Autoimmune thyroid disease. Autoimmunity. 2004;37(4):337-340. DOI: 10.1080/08916930410001705394
57. Jaya Kumari S., Bantwal G., Devanath A., Aiyyar V., Patil M. Evaluation of serum vitamin B12 levels and its correlation with anti-thyro-peroxidase antibody in patients with autoimmune thyroid disorders. Indian Journal of Clinical Biochemistry: IJCB. 2015;30(2):217-220. DOI: 10.1007/S12291-014-0418-4
58. Iddah M.A., Macharia B.N. Autoimmune Thyroid Disorders. ISRN Endocrinology. 2013;2013:1-9. DOI: 10.1155/2013/509764
59. Collins A.B., Pawlak R. Prevalence of vitamin B-12 deficiency among patients with thyroid dysfunction. Asia pacific journal of clinical nutrition. 2016;25(2):221-226. DOI: 10.6133/APJCN.2016.25.2.22
60. Wiebe N., Field C.J., Tonelli M. A systematic review of the vitamin B12, folate and homocysteine triad across body mass index. Obesity reviews: an official journal of the International Association for the Study of Obesity. 2018;19(11):1608-1618. DOI: 10.1111/OBR.12724
61. Sukumar N., Venkataraman H., Wilson S., Goljan I., Selvamoni S., Patel V., Saravanan P. Vitamin B12 Status among Pregnant Women in the UK and Its Association with Obesity and Gestational Diabetes. Nutrients. 2016;8(12). DOI: 10.3390/NU8120768.
62. Kaya C., Cengiz S.D., Satiroglu H. Obesity and insulin resistance associated with lower plasma vitamin B12 in PCOS. Reproductive biomedicine online. 2009;19(5):721-726. DOI: 10.1016/J.RB-MO.2009.06.005
63. Dror D.K., Allen L.H. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: Current knowledge and possible mechanisms. Nutrition Reviews. 2008;66(5):250-255. DOI: 10.1111/J.1753-4887.2008.00031.X
64. Ahmad S., Kumar K.A., Basak T., Bhardwaj G., Yadav D.K., Lali-tha A., Chandak G.R., Raghunath M., Sengupta S. PPAR signaling
Обзоры и лекции
pathway is a key modulator of liver proteome in pups born to vitamin B(12) deficient rats. Journal of proteomics. 2013;91:297-308. DOI: 10.1016/JJPROT.2013.07.027
65. Kumar K.A., Lalitha A., Pavithra D., Padmavathi I.J., Ganeshan M., Rao K.R., Venu L., Balakrishna N., Shanker N.H., Reddy S.U., Chandak G.R., Sengupta S., Raghunath M. Maternal dietary folate and/or vitamin B12 restrictions alter body composition (adiposity) and lipid metabolism in Wistar rat offspring. The Journal of nutritional biochemistry. 2013;24(1):25-31. DOI: 10.1016/J.JNUT-BIO.2012.01.004
66. Ghosh S., Sinha L.K., Muralikrishna B., Putcha U.K., Raghunath M. Chronic transgenerational vitamin B12 deficiency of severe and moderate magnitudes modulates adiposity-probable underlying mechanisms. BioFactors (Oxford, England). 2017;43(3):400-414. DOI: 10.1002/BIOF.1350
67. Al-Quaydheb A.N., Ofaysan M., al Rasheed A. Relation Between Vitamin B12 And Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Hospital Based Study. International Journal of Advanced Research. 2015;3:1335-1343. Accessed September 21, 2021. https://www.journalijar.com/ article/5177/relation-between-vitamin-B12-and-non-alcoholic-fat-ty-liver-disease:-a-hospital-based-study/
68. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A. Diabetes mellitus in the Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of carbohydrate metabolism and the structure of glucose-lowering therapy according to the Federal Register of Diabetes Mellitus, status 2017. Diabetes mellitus. 2018;21(3):144-159. DOI: 10.14341/DM9686
69. Tan M.H., Alquraini H., Mizokami-Stout K., MacEachern M. Met-formin: From Research to Clinical Practice. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2016;45(4):819-843. DOI: 10.1016/J.ECL.2016.06.008
70. Alvarez M., Sierra O.R., Saavedra G., Moreno S. Vitamin B12 deficiency and diabetic neuropathy in patients taking metformin: a cross-sectional study. Endocrine connections. 2019;8(10):1324-1329. DOI: 10.1530/EC-19-0382
71. Calvo Romero J.M., Ramiro Lozano J.M. Vitamin B12 in type 2 diabetic patients treated with metformin. Endocrinología y Nutrición (English Edition). 2012;59(8):487-490. DOI: 10.1016/J.EN-DOEN.2012.06.005
72. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review. Internal and emergency medicine. 2015;10(1):93-102. DOI: 10.1007/S11739-014-1157-5
73. Chapman L.E., Darling A.L., Brown J.E. Association between met-formin and vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes & metabolism. 2016;42(5):316-327. DOI: 10.1016/J.DIABET.2016.03.008
74. Yang W., Cai X., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis. Journal of diabetes. 2019;11(9):729-743. DOI: 10.1111/1753-0407.12900
75. de Jager J., Kooy A., Lehert P., Wulffelé M.G., van der Kolk J., Bets D., Verburg J., Donker A.J., Stehouwer C.D. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ (Clinical research ed). 2010;340(7757):1177. DOI: 10.1136/BMJ.C2181
76. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B., Knowler W.C., Marco-vina S.M., Orchard T.J., Bray G.A., Schade D.S., Temprosa M.G., White N.H., Crandall J.P. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2016;101(4):1754-1761. DOI: 10.1210/JC.2015-3754
77. Serra M.C., Kancherla V., Khakharia A., Allen L.L., Phillips L.S., Rhee M.K., Wilson P.W.F., Vaughan C.P. Long-term metformin treatment and risk of peripheral neuropathy in older Veterans. Diabetes research and clinical practice. 2020;170. DOI: 10.1016/J. DIABRES.2020.108486
78. Gupta K., Jain A., Rohatgi A. An observational study of vitamin B12 levels and peripheral neuropathy profile in patients of diabetes mellitus on metformin therapy. Diabetes & metabolic syndrome. 2018;12(1):51-58. DOI: 10.1016/J.DSX.2017.08.014
79. Bauman W.A., Shaw S., Jayatilleke E., Spungen A.M., Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes care. 2000;23(9;>:1227-1231. DOI: 10.2337/DIACARE.23.9.1227
80. Caspary W.F., Creutzfeldt W. Analysis of the inhibitory effect of biguanides on glucose absorption: Inhibition of active sug-
ar transport. Diabetologia. 1971;7(5):379-385. DOI: 10.1007/ BF01219474
81. Schäfer G. Some new aspects on the interaction of hypoglyce-mia-producing biguanides with biological membranes. Biochemical pharmacology. 1976;25(18):2015-2024. DOI: 10.1016/0006-2952(76)90424-X
82. Owen M.D., Baker B.C., Scott E.M., Forbes K. Interaction between Metformin, Folate and Vitamin B 12 and the Potential Impact on Fetal Growth and Long-Term Metabolic Health in Diabetic Pregnancies. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). DOI: 10.3390/IJMS22115759
83. Ziegler D., Papanas N., Vinik A.I., Shaw J.E. Epidemiology of poly-neuropathy in diabetes and prediabetes. Handbook of clinical neurology. 2014;126:3-22. DOI: 10.1016/B978-0-444-53480-4.00001-1
84. Moore E.M., Mander A.G., Ames D., Kotowicz M.A., Carne R.P., Bro-daty H., Woodward M., Boundy K., Ellis K.A., Bush A.I., Faux N.G., Martins R., Szoeke C., Rowe C., Watters D.A. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes care. 2013;36(10):2981-2987. DOI: 10.2337/DC13-0229
85. Shandal V., Luo J.J. Clinical Manifestations of Isolated Elevated Homocysteine-Induced Peripheral Neuropathy in Adults. Journal of clinical neuromuscular disease. 2016;17(3):106-109. DOI: 10.1097/ CND.0000000000000108
86. Kim J., Ahn C.W., Fang S., Lee H.S., Park J.S. Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine. 2019;98(46):e17918. DOI: 10.1097/ MD.0000000000017918
87. Hashem M.M., Esmael A., Nassar A.K., El-Sherif M. The relationship between exacerbated diabetic peripheral neuropathy and metformin treatment in type 2 diabetes mellitus. Scientific Reports. 2021;11(1):1-9. DOI: 10.1038/s41598-021-81631-8
88. Wile D.J., Toth C. Association of Metformin, Elevated Homocyste-ine, and Methylmalonic Acid Levels and Clinically Worsened Diabetic Peripheral Neuropathy. Diabetes Care. 2010;33(1):156. DOI: 10.2337/DC09-0606
89. Out M., Kooy A., Lehert P., Schalkwijk C.A., Stehouwer C.D.A. Long-term treatment with metformin in type 2 diabetes and methyl-malonic acid: Post hoc analysis of a randomized controlled 4.3year trial. Journal of diabetes and its complications. 2018;32(2):171-178. DOI: 10.1016/J.JDIACOMP.2017.11.001
90. Lamson Davis W. Metformin and Diabetic Neuropathy: Think B12. Natural Medicine Journal. 2020;12(6). Accessed September 20, 2021. https://www.naturalmedicinejournal.com/journal/2020-06/ metformin-and-diabetic-neuropathy-think-B12.
91. Grisold A., Callaghan B.C., Feldman E.L. Mediators of diabetic neuropathy — is hyperglycemia the only culprit? Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. 2017;24(2):103. DOI: 10.1097/ MED.0000000000000320
92. Obeid R., Fedosov S.N., Nexo E. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl-cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Molecular Nutrition & Food Research. 2015;59(7):1364-72. DOI: 10.1002/mnfr.201500019
93. Vidal-Alaball J., Butler C.C., Cannings-John R., Goringe A., Hood K., McCaddon A., McDowell I., Papaioannou A. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. The Cochrane database of systematic reviews. 2005;(3). DOI: 10.1002/14651858.CD004655.PUB2
94. Favrat B., Vaucher P., Herzig L., Burnand B., Ali G., Boulat O., Bischoff T., Verdon F. Oral vitamin B12 for patients suspected of subtle cobalamin deficiency: a multicentre pragmatic randomised controlled trial. BMC family practice. 2011;12. DOI: 10.1186/1471-2296-12-2
95. Greibe E., Mahalle N., Bhide V., Fedosov S., Heegaard C.W., Naik S., Nexo E. Effect of 8-week oral supplementation with 3-^g cyano-B12 or hydroxo-B12 in a vitamin B12-deficient population. European journal of nutrition. 2019;58(1):261-270. DOI: 10.1007/ S00394-017-1590-0
96. Sun Y., Lai M., Lu C. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neuro-logica Taiwanica. 2005;14(2):48-54. Accessed September 21, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK72015/
97. Fonseca V.A., Lavery L.A, Thethi T.K., Daoud Y., DeSouza C., Ovalle F., Denham D.S., Bottiglieri T., Sheehan P., Rosenstock J. Metanx in type 2 diabetes with peripheral neuropathy: a randomized trial. TheAmericanjournal of medicine. 2013;126(2):141-149. DOI: 10.1016/J.AMJMED.2012.06.022
98. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E., Margariti E., Giannoulaki P., Batanis G., Tesfaye S., Kantartzis K. Vitamin B12
99. Supplementation in Diabetic Neuropathy: A 1-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. 2021;13(2):395. DOI: 10.3390/NU13020395
100. Jatoi S., Hafeez A., Riaz S.U., Ali A., Ghauri M.I., Zehra M. Low Vitamin B12 Levels: An Underestimated Cause Of Minimal Cognitive Impairment And Dementia. Cureus. 2020;12(2). DOI: 10.7759/CUREUS.6976
101. Eastley R., Wilcock G., Bucks R. S. Vitamin B12 deficiency in dementia and cognitive impairment: The effects of treatment on neuropsychological function. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2000;15(3):226-233. Accessed September 21, 2021. https://www.researchgate.net/publication/12601439_Vitamin_B12_ deficiency_in_dementia_and_cognitive_impairment_The_effects_ of__treatment_on_neuropsychological_function.
102. Meyer H.E., Willett W.C., Fung T.T., Holvik K., Feskanich D. Association of High Intakes of Vitamins B6 and B12 From Food and Supplements With Risk of Hip Fracture Among Postmenopausal Women in the Nurses' Health Study. JAMA network open. 2019;2(5). DOI: 10.1001/JAMANETW0RK0PEN.2019.3591
103. Ebbing M., B0naa K.H., Nygárd O., Arnesen E., Ueland P.M., Nordrehaug J.E., Rasmussen K., Nj0lstad I., Refsum H., Nilsen D.W., Tverdal A., Meyer K., Vollset S.E. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA. 2009;302(19):2119-2126. DOI: 10.1001/JAMA.2009.1622
104. Flores-Guerrero J.L., Minovic I., Groothof D., Gruppen E.G., Riphagen I.J., Kootstra-Ros J., Kobold A.M., Hak E., Navis G.,
Reviews and lectures
Gansevoort R.T., Borst M.H. de, Dullaart R.P.F., Bakker S.J.L. Association of Plasma Concentration of Vitamin B-12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands. Jama network open. 2020;3(1):e1919274. DOI: 10.1001/JAMANET-W0RK0PEN.2019.19274 105. Wolffenbuttel B.H.R., Heiner-Fokkema M.R., Green R., Gans R.O.B. Relationship between serum B12 concentrations and mortality: experience in NHANES. BMC medicine. 2020;18(1). DOI: 10.1186/S12916-020-01771-Y
Поступила 25.07.2021
Информация об авторах
Шульпекова Надежда Владимировна (Shulpekova Nadezhda V.) — клинический ординатор 2-го года обучения НМИЦ эндокринологии Минздрава России, https://orcid.org/0000-0003-3628-2102 Белая Жанна Евгеньевна (Belaya Zhanna E.) — д-р мед. наук, профессор кафедры эндокринологии института высшего и дополнительного образования НМИЦ эндокринологии Минздрава России, главный научный сотрудник, заведующая отделением нейроэндо-кринологии и остеопатий НМИЦ эндокринологии Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-6674-6441
Галстян Гагик Радикович (Galstyan Gagik R.) — д-р мед. наук, профессор, и.о. заместителя директора Института диабета, заведующий отделением диабетической стопы, главный научный сотрудник НМИЦ эндокринологии Минздрава России, https://orcid.org/0000-0001-6581-4521
