CC BY
131
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Причины возникновения, методы ранней диагностики и коррекции дефицита витамина B12 у больных сахарным диабетом 2 типа
Аметов A.C., Косян A.A. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
В статье отражены современные представления о метаболизме цианокобаламина в организме, механизмах развития дефицита витамина В12 и его последствиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Также описаны методы ранней диагностики дефицита витамина В12. Рассмотрена возможность применения пероральных форм препаратов витамина В12 для коррекции его дефицита, в частности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Ключевые слова:
витамин В12, сахарный диабет 2-го типа, диабетическая невропатия, метформин, внутренний фактор Касла, манифестный и субклинический дефицит витамина В12, холотранскобаламин, гомоци-стеин, метилмалонат, пероральные препараты витамина В12, гидроксикобаламин, цианокобаламин
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Косян А.А. Причины возникновения, методы ранней диагностики и коррекции дефицита витамина В12 у больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 4. С. 44-51. □01: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-4-44-51 Статья поступила в редакцию 08.09.2021. Принята в печать 20.10.2021.
Causes, methods of early diagnosis and correction of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus
Ametov A.S., Kosyan A.A. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
An article represents modern ideas about the cobalamin metabolism, as well as mechanisms of development of vitamin B12 deficiency and its consequences in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods for early diagnosis of vitamin B12 deficiency are also described. We reviewed the possibility of using oral forms of vitamin B12 preparations for correcting vitamin B12 deficiency, in particular, in patients with type 2 diabetes mellitus.
Keywords:
vitamin B12, type 2 diabetes mellitus, diabetic neuropathy, metformin, Castle's intrinsic factor, manifest and subclinical vitamin B12 deficiency, holotranscobalamin, homocysteine, methylmalonate, oral vitamin B12 preparations, hydroxocobalamin, cobalamin
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Ametov A.S., Kosyan A.A. Causes, methods of early diagnosis and correction of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (4): 44-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-4-44-51 (in Russian) Received 08.09.2021. Accepted 20.10.2021.
Витамин В12 (циано- и гидроксикобаламин) играет важную роль в различных биологических процессах человеческого организма: принимает активное участие в процессах деления, роста и созревания клеток, в частности эритроцитов; в качестве кофермента участвует в синтезе белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервных волокон, а также нейротрансмиттеров и нуклеиновых кислот; играет важную роль в аминокислотном и углеводном обменах, способствует нормальному функционированию центральной и периферической нервной системы [1-3].
Витамин В12, поступающий с пищей, всасывается в кровь через стенки тонкой кишки. Всасывание витамина В12 происходит в основном активным способом и осуществляется при связывании с гликопротеином, вырабатываемым в желудке (внутренний фактор Касла). Захват комплекса «В12- внутренний фактор» рецепторами на поверхности клеток тонкой кишки - кальций-зависимый процесс. Кроме этого, витамин В12 всасывается пассивным образом. Процесс пассивного всасывания (диффузия) осуществляется без участия внутреннего фактора Касла и только при приеме высоких доз (>1000 мкг) витамина В12 (рис. 1) [4].
В организме витамин В12 подвергается ферментативным изменениям, превращаясь в метил- и дезоксиаденозилкоба-ламин. Последние выступают в роли коферментов и участвуют в реакциях изомеризации и трансметилирования [6]. В процессах трансметилирования из гомоцистеина образуется метионин при участии метилтрансферазы. Метионин участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, холина и содержащих холин фосфолипидов (лецитина и сфингомиелина), которые входят в состав миелина. В процессе трансметилирования метилкоба-ламин выполняет роль промежуточного переносчика метильной группы [6]. В реакциях изомеризации метилмалонил-КоА под влиянием дезоксиаденозилкобаламина превращается в сук-цинил-КоА, который необходим для синтеза жирных кислот в нервной ткани [7].
При возникновении дефицита витамина В12 в человеческом организме нарушаются вышеописанные механизмы,
становясь причиной различных патологических процессов, из них наиболее известно нарушение гемопоэза с развитием злокачественной или пернициозной анемии. Помимо этого, у 30% пациентов наблюдается поражение нервной системы: спинного мозга (подострая комбинированная дегенерация боковых и задних столбов, или фуникулярный миелоз); головного мозга (деменция); периферических нервов конечностей (дистальная сенсорная полиневропатия) [3].
Причиной неврологических расстройств при дефиците витамина В12 становится нарушение обмена метионина, что приводит к накоплению токсичных для нервной системы метилмалоната и гомоцистеина, которые вызывают жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон [8-10]. С замедлением окисления жирных кислот происходит накопление в цереброспинальной жидкости фактора некроза опухоли и снижение эпидермального фактора роста нервов, что усугубляет поражение нервной системы [11].
Повышение уровней гомоцистеина и метилмалоната происходит еще на стадии субклинического дефицита витамина В12. С одной стороны, это имеет важное диагностическое значение при ранней диагностике субклинического дефицита витамина В12, а с другой стороны - важное клиническое значение, поскольку гипергомоцистеинемия способствует истощению запасов антиоксидантной системы, в дальнейшем приводя к активации оксидативного стресса. В свою очередь, активация оксидативного стресса лежит в основе развития многих патологических процессов, в том числе поражения нервной и сердечно-сосудистой систем [6].
Причины и последствия дефицита витамина В12 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Основные причины возникновения дефицита витамина В12 в человеческом организме, такие как аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка со сниженной продукцией вну-
Полость кишечника
Активное всасывание
B12 1000 мкг
B
12
КЗК
fj ВФК ^ ТКА
MRP1
Рис. 1. Пути всасывания витамина В12 в организме [5]
ВФК - внутренний фактор Касла, КЗК - кальций-зависимые каналы, ТКА - транскобаламин, MRP1 (англ. Multidrug Resistance Associated Protein 1) - протеин-1, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью.
треннего фактора Касла, сниженное потребление богатой этим витамином пищи (в первую очередь животного происхождения), злоупотребление алкоголем, прием некоторых препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, антацидов) и др., известны достаточно давно (рис. 2) [4].
Кроме вышеперечисленных клинических состояний, у пациентов с сахарным диабетом (СД) дефицит витамина В12 развивается на фоне специфических для этого заболевания причин [чрезмерные диетические ограничения при лечении диабета, которые могут привести к дефициту некоторых микро- и макроэлементов в организме; диабетическая макро- и микроангиопатия, которые способствуют нарушению функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и всасывания питательных веществ, и др.] [12].
В последнее время в научной литературе обсуждают роль сахароснижающего лекарственного препарата метформина в развитии дефицита витамина В12 у пациентов с СД 2-го типа (СД2). Прием метформина приводит к мальабсорбции цианокобаламина, что обусловлено его отрицательным влиянием на моторику ЖКТ, кальций-зависимое всасывание витамина В12 кишечной мембраной и секрецию внутреннего фактора Касла (рис. 3) [5, 6].
Исследования показали, что снижение уровня витамина В12 в крови у пациентов с СД2 начинается уже через 3 мес после начала терапии метформином, а скорость его снижения зависит от дозы и длительности приема метформина [13, 14].
По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation), количество пациентов с СД в мире достигает 464 млн и 90% общего числа заболевших - пациенты с СД2. Учитывая, что более 50% пациентов с СД2 в течение длительного периода принимают метформин, распространенность субклинического и клинического дефицита витамина В12 в этой группе больных очевидна [15-18].
По разным данным, распространенность дефицита витамина В12 у пациентов, получающих метформин, варьирует от 5,8 до 28,1% [19].
Доказательство того, что метформин способствует развитию дефицита витамина В12 у пациентов с СД2, отражено в недавних исследованиях.
Метаанализ 29 исследований, в которые включены 8089 пациентов с СД2, продемонстрировал увеличение числа случаев дефицита витамина В12 при использовании метформина [20].
В другом метаанализе проанализировано 31 исследование. Авторы данного метаанализа еще раз показали, что у пациентов с СД2, принимающих метформин, значительно более высокий риск дефицита витамина B12 и значительно более низкий уровень витамина В в крови по сравнению с пациентами, находящимися на другой сахароснижающей терапии [21].
Снижение уровня витамина В12 у пациентов с СД2 отрицательно влияет на нервную систему, функции эндотелия и сердечно-сосудистую систему, что создает благоприятный фон для прогрессирования диабетических осложнений. В основном это обусловлено накоплением веществ, токсичных для нервной и сосудистой системы (метилмалонат, гомоцистеин, фактор некроза опухоли), и снижением количества нейротрофических факторов в условиях дефицита витамина В12 [22].
Негативные эффекты дефицита витамина B12 у пациентов с СД2 подтверждены многими зарубежными и отечественными исследователями.
Заболевания желудочно-кишечного
тракта
Алкоголизм I
Причины дефицита витамина B,„
Прием некоторых лекарств
Вегетарианская и веганская диета
Возраст
Рис. 2. Причины дефицита витамина В12
В недавнем исследовании было показано, что у пациентов с СД2, получающих метформин, зарегистрирована статистически значимая связь между снижением уровня витамина В12 и степенью выраженности диабетической полиневропатии. Кроме этого, в группе пациентов с дефицитом витамина В12 было выявлено повышение уровня гомоцистеина [23].
В другом исследовании у пациентов с СД2, принимающих метформин более 2 лет, выявили дефицит витамина В12, который сопровождался гипергомоцистеинемией, а также нарушением нервной проводимости [24].
Более детальное изучение последствий дефицита витамина В12 у пациентов с СД2 показало, что у принимающих метформин еще на стадии субклинического дефицита витамина В происходит нарушение функций эндотелия, увеличивается жесткость сосудистой стенки, снижается уровень антиоксидантных ферментов и ухудшается течение диабетической полиневропатии. Авторы данного исследования пришли к выводу, что причиной такого явления стало повышение уровня гомоцистеина на фоне биохимического дефицита витамина В12 [9, 25, 26].
Учитывая вышеизложенное можно сделать вывод, что прием метформина приводит к дефициту витамина В12 у пациентов с СД2. Последний, в свою очередь, становится причиной прогрессирования диабетических осложнений [6, 9, 15].
клиническое значение и современные методы ранней диагностики субклинического дефицита витамина В12
Важной клинико-диагностической проблемой у пациентов с СД2 считают биохимический (субклинический) дефицит витамина В12, поскольку он, с одной стороны, протекает без характерных симптомов, а с другой - способствует прогрес-сированию диабетических осложнений, в том числе диабетической полиневропатии [9, 27]. Последняя, как одна из основных причин развития диабетической стопы, увеличивает инвалидизацию и смертность пациентов с СД2 [28].
Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association), учитывая последствия субклинического дефицита витамина В12 у пациентов с СД2, принимающих метформин, предложила контролировать уровень витамина В12 в крови, особенно у пациентов с анемией и/или с периферической невропатией [15, 29].
Безусловно, раннее диагностирование дефицита витамина В12 у пациентов с СД2 имеет важное клиническое значение.
Новинка
Легко принимать
Удобно 1 раз в день
Выбор пациентов
Единственный в России*
В12 АНКЕРМАНН
Простая и эффективная рекомендация при дефиците витамина В12
В12 Анкерманн
Краткая характеристика лекарственного препарата В^ Анкерманн, 1 мг, таблетки, покрытые оболочкой / Действующее вещество: цианокобаламин
Показания к применению: Препарат В12 Анкерманн показан к применению у взрослых для лечения дефицита витамина В-^: при его недостаточном поступлении с пищей, длительном нарушении сбалансированности питания (например, при строгой вегетарианской диете); при нарушении его всасывания вследствие синдрома мальабсорбции (вследствие недостаточной выработки внутреннего фактора), атрофии слизистой желудочно-кишечного тракта, применения некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, метформина), при заболеваниях терминального отдела подвздошной кишки (например, целиакии), синдроме слепой кишки, после гастрэктомии или операции шунтирования желудка; при гиперхромной межобластной макроцитарной анемии, пернициозной анемии, а также других формах макроцитарной анемии. Режим дозирования и способ применения: Взрослые. По 1 таблетке (1 мг цианокобаламина) в день. При тяжелых гематологических и неврологических симптомах лечение рекомендуется начинать с парентерального введения витамина В-\2 до нормализации его уровня в крови. В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями. Таблетки принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды, не разжевывая, предпочтительно утром натощак. Противопоказания: гиперчувствительность к цианокобаламину или к любому из вспомогательных веществ; нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия), или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии; дегенерация зрительного нерва; состояние, требующее детоксикации цианида (в этом случае следует принимать другие производные кобаламина). Особые указания и меры предосторожности: необходим контроль эффективности пероральной терапии. У пациентов с почечной недостаточностью регулярно определять концентрацию витамина В-|2 в сыворотке крови и корректировать режим лечения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующим недостатком фолиевой кислоты. Препарат В-\2 Анкерманн содержит лактозу (в виде моногидрата) и сахарозу. Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности и лактации. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: см. общую характеристику лекарственного препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат В-|2 Анкерманн не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нежелательные реакции. Нечасто: тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи или зуда на больших участках тела. Частота неизвестна: угревидная сыпь на коже; лихорадка (см. общую характеристику лекарственного препарата). Передозировка. Витамин В12 имеет широкий терапевтический диапазон. Симптомы отравления или передозировки неизвестны. При случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение. Фармакологические свойства. Фармакотерапевтическая группа: антианемические препараты, витамин В^2 (цианокобаламин и его аналоги). Код ATX: В03ВА01. В организме человека витамин В12 не синтезируется и поступает только с пищей. Витамин В-|2 всасывается, в основном, в тонкой кишке. Известны два механизма всасывания: активный, при котором витамин В-|2 связывается с внутренним фактором, после чего происходит всасывание, и пассивный путь, обеспечивающий всасывание высоких доз перорально принимаемого витамина В12 в случае недостатка внутреннего фактора. При приеме высоких доз (1 мг/день и более) всасывание в достаточном количестве происходит даже у пациентов с отсутствием внутреннего фактора. С увеличением дозы повышается общее количество всасываемого витамина В-|2 в абсолютном выражении. Витамин В-|2 выводится преимущественно с желчью, и до 1 мкг реабсорбируется энтерогепатическим путем. Если из-за применения высоких доз, в особенности после парентерального введения, поступление витамина В-|2 превышает способность организма к его накоплению, его избыток выводится с мочой. Признаки дефицита. Гематологическим проявлением недостаточности является межобластная анемия. Неврологическая манифестация недостаточности витамина В-|2 - расстройства периферической и центральной нервной системы. Ранними признаками дефицита могут быть неспецифические симптомы, например слабость, бледность, парестезии рук и ног, нарушения походки, снижение физической силы. Срок годности: 3 года. Хранить при температуре не выше 25 °С. Перед применением необходимо ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата! С полной характеристикой лекарственного препарата можно ознакомиться на сайте www.woerwagpharma.ru
* В-|2 Анкерманн - единственный в России лекарственный препарат с дозировкой витамина В-|2 1000 мкг в таблетках
1. Bolaman Z. et al. Clin Ther. 2003; 25: 3124-3134.2. Andres et al. 2018; Austin J Mutr Metab - Volume 5 2lssue 2 - 2018.
3. Metaxas et al. Swiss Med Wkly 2017; 147: W14421.4. Kwong et al. BMC Fam Pract 2005 Feb 21; 6(1). B12 Анкерманн РУ ЛП-N (000075) - (РГ-RU).
Организация, принимающая претензии потребителей: Представительство фирмы «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» 117587, РФ, г. Москва, Варшавское шоссе, д. 125Ж, корп. 6. Тел.: +7 (495) 382-85-56, факс +7 (495) 382-28-01 Дистрибьютор в РФ: ООО «Верваг Фарма» 121170, РФ, г. Москва, ул. Поклонная, д. 3, корп. 4. Тел.: +7 (495) 727-00-70
www.woerwagpharma.ru
О
Просвет кишечника
у*
Снижение секреции внутреннего фактора Касла (ВФК)
Рис. 3. Механизмы влияния метформина на дефицит витамина В [5]
Однако на сегодняшний день в диагностике дефицита витамина В12 на ранних стадиях существуют определенные сложности, обусловленные отсутствием международных согласительных документов (консенсуса) относительно диагностических методов и лечения данного состояния [30].
В ряде случаев для своевременной диагностики дефицита витамина В12 рекомендуют использование более чувствительных тестов, поскольку определение уровня цианокобаламина в крови считают менее точным методом; в силу его специфичности данный анализ выполняют не во всех лабораториях [30]. По мнению исследователей, к более чувствительным тестам можно отнести определение уровней гомоцистеина и метилмалоната в крови, поскольку в условиях биохимического дефицита витамина В12 их концентрация увеличивается раньше, чем снижается сывороточный уровень витамина В12 [9, 31]. Но следует подчеркнуть, что определение уровней метилмалоната и гомоцистеина имеет некоторые ограничения: измерение уровня метилмалоната способом газовой хрома-тографии/масс-спектрометрии считается дорогим, поэтому не имеет широкого применения в клинической практике; повышение уровня гомоцистеина в крови не всегда обусловлено дефицитом витамина В12 [4, 25].
Кроме вышеперечисленных методов, некоторые исследователи для ранней диагностики дефицита витамина В12 предлагают использовать определение уровня холотранс-кобаламина (комплекс витамина В12 и транспортного белка транскобаламина) в крови. Последний составляет всего 10-30% циркулирующего в крови витамина В, а остальные 70-90% -биологически инертны и имеют более длительный период полувыведения, чем холотранскобаламин. Следовательно, при возникновении отрицательного баланса витамина В12 в первую очередь снижается концентрация холотранскобаламина. Именно поэтому в ряде публикаций сделан вывод о том, что холотранскобаламин - лучший индикатор уровня витамина В12, чем общая концентрация витамина В12 в крови [27]. В отличие от других методов диагностики дефицита витамина В12, определение концентрации холотранскобаламина не представляет сложности, не требует соблюдения особых условий на доаналитическом этапе, сравнительно доступно, а также на его уровень в крови не влияют прием контрацептивов и бере-
менность [30]. При использовании данного способа ранней диагностики недостаточности витамина В12 надо учитывать, что дефицит транспортного белка транскобаламина приводит к снижению содержания холотранскобаламина в крови, создавая картину псевдодефицита кобаламина (сывороточный уровень кобаламина низкий, но его дефицит неистинный), что станет причиной диагностической ошибки [32].
Несмотря на сложность ранней диагностики субклинического дефицита витамина В12, существует гипотеза, что своевременная коррекция данного состояния способна уменьшить его отрицательное влияние на течение СД и диабетических осложнений у пациентов, принимающих метформин [26].
методы коррекции дефицита витамина В12
Для коррекции манифестной формы дефицита витамина В12 используют препараты гидрокси-, циано-, оксикобаламина и др. Длительность лечения и доза лекарственных средств зависят от тяжести заболевания и клинических проявлений. В некоторых случаях терапию назначают пожизненно. На сегодняшний день существуют разные схемы коррекции дефицита витамина В12, при этом в основном назначают лекарственные препараты парентерально (см. таблицу) [4]. Широкое применение инъекционных форм объясняется тем, что в большинстве случаев в основе дефицита витамина В12 лежит мальабсорбция данного витамина [6].
Кроме этого, назначение витамина В парентерально главным образом обусловлено тем, что в России большинство зарегистрированных для лечения дефицита витамина В12 препаратов представлено в инъекционных формах, а таблетированные формы - в виде комбинированных поливитаминных препаратов или витаминно-минеральных комплексов. Следовательно, до недавних пор неинъекционные средства для специфического лечения дефицита витамина В12 практически не существовали на территории РФ.
В отличие от Российской Федерации, за рубежом (особенно в Швеции и Канаде) активно назначаются таблетированные формы витамина В12 на основании имеющихся доказательств эффективности данной формы препарата [4].
Рекомендуемые схемы коррекции дефицита витамина В
Препарат Лечебная доза Поддерживающая доза
Гидроксикобаламин 1000 мкг внутримышечно в день 3 раза в неделю в течение 2-3 нед* 1000 мкг внутримышечно 1 раз в 2-3 мес**
Цианокобаламин 1000 мкг внутримышечно ежедневно в течение 4-6 нед* 1000 мкг внутримышечно еженедельно в течение 2 мес, а затем 1000 мкг 1 раз в месяц**
Оксикобаламин 500 мкг внутримышечно 1 раз в 10 дней в течение первых 2 мес* 500 мкг внутримышечно 1 раз в месяц**
Примечание. * - продолжительность терапии зависит от конкретных случаев; ** - в некоторых случаях терапию назначают пожизненно.
Исследование, оценивающее эффективность таблетиро-ванной формы витамина В12, показало, что пероральный прием препарата в дозе 1000-2000 мкг по своей эффективности не уступает парентеральному способу введения [33].
Также в пользу эффективности долгосрочного приема таблетированных форм витамина В12 в дозе 1000 мкг и более говорят некоторые рандомизированные исследования, в которых нормализация биохимических показателей (уровень кобаламина, гомоцистеина и метилмалоната) и купирование клинических проявлений (макроцитарной анемии и неврологических симптомов) были сопоставимы между пациентами, принимающими пероральные и инъекционные формы данного препарата [34-36]. Более того, у пациентов, получавших инъекционную форму витамина В12, сохранялась положительная клиническая и лабораторная динамика после перевода на таблетированную форму [37, 38].
Кроме этого, в канадском исследовании экономические расчеты показали, что перевод больных с дефицитом витамина В12 с инъекционной на пероральную терапию в течение 5 лет может сэкономить для бюджета здравоохранения 13,6 млн долларов США [39].
Эффективность таблетированных форм витамина В12 обусловлена тем, что его пероральное применение в высоких дозах (>1000 мкг) обеспечивает пассивное (независимое от ВФК) всасывание 1% потребляемой дозы. Такое количество в организме может не только обеспечивать суточную потребность в витамине В12 (она составляет 3 мкг), но и оказывать лечебный эффект у больных с дефицитом данного витамина [4].
Эффективность использования таблетированной формы метилкобаламина в дозе 1000 мкг при дефиците витамина В12 у пациентов с СД2 и диабетической невропатией, принимающих метформин не менее 4 лет, была продемонстрирована в исследовании Т. DidangeLos и соавт. В этом двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании показано, что ежедневный пероральный прием метилкобаламина в дозе 1000 мкг в течение 12 мес привел к нормализации уровня витамина В12 и статистически достоверному улучшению электрофизиологических показателей икроножного нерва по сравнению с контрольной группой [36].
Следовательно, при возникновении дефицита витамина В12 у пациентов с СД2, принимающих метформин, использование таблетированной формы витамина В12 в высоких дозах более предпочтительно, поскольку она по своей эффективности не уступает инъекционной [33].
В настоящее время в арсенале отечественных врачей появилась таблетированная форма цианокобаламина в дозе 1000 мкг [В12 Анкерманн 1000 мкг - таблетки, покрытые оболочкой для приема внутрь: № ЛП^ (000075)-(РГ^и) от 24.08.2020], которая станет препаратом выбора для пациентов с СД2, имеющих субклиническую или манифестную форму дефицита витамина В12, поскольку служит единственным доступным таблетированным лекарственным средством, имеющим дозу 1000 мкг.
Заключение
Отрицательное влияние дефицита витамина В12 на течение диабетических осложнений начинается еще на субклинической стадии. Следовательно, у пациентов с СД2, которые имеют риски развития дефицита витамина В12, необходимо, используя более чувствительные тесты, осуществлять мони-торирование уровня данного витамина в крови. Основываясь на данных доказательной медицины, для эффективной коррекции уровня витамина В12 у этой категории пациентов можно использовать высокие дозы таблетированных форм витамина В12.
сведения об авторах
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Косян Анюта Амаяковна (Anyuta A. Kosyan) - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5839-0211
ЛИТЕРАТУРА
1. Старчина Ю.А. Витамины группы В в лечении заболеваний нервной системы // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009. № 2. С. 84-87.
2. Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А., Строков И.А. Витамины группы В в лечении неврологических заболеваний // РМЖ. 2009. Т. 17, № 11. С. 776-783.
3. Markle H.V. Cobalamin // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1996. Vol. 33. P. 247-356.
4. Красновский А.Л., Григорьев С.П., Алёхина Р.М. и др. Современные возможности диагностики и лечения дефицита витамина В12 // Клиницист. 2016. Т. 10, № 3. С. 15-25. DOI: https://doi. org/10.17650/1818-8338-2016-10-3-15-25
5. Damiao Ch.P., Rodrigues A.O., Pinheiro M. et al. Prevalence of vitamin B 12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study // Sao Paulo Med. J. 2016. Vol. 134, N 6. P. 473-479. DOI: https://doi.org/10.1590/1516-3180.2015.01382111
6. Аметов А.С., Косян А.А. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полинейропатии и эндотелиальной дисфункции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-39. DOI: https://doi. org/10.24411/2304-9529-2019-11004
7. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества : справочник. Москва : МЦФЭР, 2004. 240 с.
8. Nardin R.A., Amic A.N., Raynor E.M. Vitamin B (12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy // Muscle Nerve. 2007. Vol. 36, N 4. P. 532-535.
9. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю., Гариева М.А. Диагностика и клиническое значение субклинического дефицита витамина В12 у пациентов с диабетической нейропатией // Трудный пациент. 2020. № 11-12 (18). С. 27-31. DOI: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2020-10079
10. Poddar R., Paul S. Novel crosstalk between ERK MAPK and p38 MAPK leads to homocysteine-NMDA receptor mediated neuronal cell death // J. Neurochem. 2013. Vol. 124, N 4. P. 558-570.
11. Veber D., Mutti E. Increased levels of the CD 40:CD 40 ligand dyad in the cerebrospinal fluid of rats with vitamin B 12 (cobalamin)-deficient central neuropathy // J. Neuroimmunol. 2006. Vol. 176, N 1-2. P. 24-33.
12. Mrozikiewicz-Rakowska B., Chylinska A., Sienko D. Vitamin B 12 in diabetes - a new treatment paradigm? // Clin. Diabetol. 2020. Vol. 9, N 6. P. 489-496. DOI: https://doi.org/10.5603/DK.2020.0060
13. Buvat D.R. Use of metformin is a cause of vitamin B 12 deficiency // Am. Fam. Physician. 2004. Vol. 69. P. 264.
14. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al. Long-term metformin use and vitamin b12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 17541761. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-3754
15. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes -2021 // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, suppl. 1: P. 111-124. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S 009
16. IDF Diabetes Atlas [Electronic resource]. URL: http://www. diabetesatlas.org/ (date of access February 22, 2020]
17. Kaiser A.B., Zhang N., Pluijm W.V.D. Global prevalence of type 2 diabetes over the next ten years (2018-2028) // Diabetes. 2018. Vol. 67, suppl. 1.
18. Zalaket J., Wehbe T., Jaoude E. Vitamin B 12 deficiency in diabetic subjects taking metformin: a cross sectional study in a Lebanese cohort // J. Nutr. Intermediary Metab. 2018. Vol. 11. P. 9-13.
19. Бирюкова Е.В., Ганненкова Е.С., Соловьева И.В. Диабетическая полинейропатия: чего мы достигли в понимании проблемы? // РМЖ. 2020. № 1. С. 14-19.
20. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B 12 deficiency: a meta-analysis review // Intern. Emerg. Med. 2015. Vol. 10, N 1. P. 93-102. DOI: https://doi.org/10.1007 / s11739-014-1157-5
21. Yang W., Cai X., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B 12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis // J. Diabetes. 2019. Vol. 11. P. 729-743. DOI: https://doi. org/10.1111/1753-0407.12900
22. Poddar R., Paul S., et al. Role of AMPA receptors in homocysteine-NMDA receptor-induced crosstalk between ERK and p38 MAPK // J. Neurochem. 2017. Vol. 142, N 4. P. 560-573. DOI: https://doi. org/10.1111/jnc.14078
23. Wile D.J., Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 1. P. 156-161.
24. Roy R.P., Ghosh K., Ghosh M. et al. Study of vitamin B 12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early type 2 diabetes mellitus // Indian J. Endocr. Metab. 2016. Vol. 20. P. 631-637.
25. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю. Влияние гипергомоцисте-инемии на уровень антиоксидантных ферментов в крови и на степень выраженности диабетической невропатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 9-16.
26. Пьяных О.П., Косян А.А., Гариева М.А. Комплексная терапия диабетической полиневропатии с учетом нарушения функции эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. С. 31-39. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-31-39
27. Ametov A.S., Kosyan A.A., Garieva M.A. The importance of early diagnosis of subclinical vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus, complicated by diabetic neuropathy // Process. Manag. Sci. Dev. 2019. Vol. 4. P. 122-128. URL: http://naukarus.ru/wp-content/ uploads/2019/11/DOI-PMSD-November-14-Part-4.pdf DOI: https://doi. org/10.34660/INF.2019.1.41251
28. Gojka R. WHO Global report on diabetes: a summary // Int. J. Noncommun. Dis. 2016. Vol. 1, N 1. P. 3-8. DOI: https://doi.org/10.4103/2468-8827.184853
29. Marathe P.H., Gao H.X., Close K.L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017 // J. Diabetes. 2017. Vol. 9, N 4. P. 320-324.
30. Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M., Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders // Br.J. Haematol. 2014. Vol. 166, N 4. P. 496-513. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.12959
31. England J.D., Gronseth G.S., Franklin G. et al. Practice parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiag-nostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation // Neurology. 2009. Vol. 72. P. 177-184.
32. Adcock B.B., McKnight J.T. Cobalamin pseudodeficiency due to a transcobalamin I deficiency // South. Med. J. 2002. Vol. 95, N 9. P. 10601062.
33. Vidal-Alaball J., Butler C.C., Cannings-John R. et al. Oral vitamin B 12 versus intramuscular vitamin B 12 for vitamin B 12 deficiency // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 3. CD 004655.
34. Castelli M.C., Friedman K., Sherry J. et al. Comparing the efficacy and tolerability of a new daily oral vitamin B 12 formulation and intermittent intramuscular vitamin B 12 in normalizing low cobalamin levels:a randomized, open-label, parallel-group study // Clin. Ther. 2011. Vol. 33, N 3. P. 358-371.e2.
35. Kuzminski A.M., Del Giacco E.J., Allen R.H. et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin // Blood. 1998. Vol. 92, N 4. P. 1191-1198.
36. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E., et al. Vitamin B 12 supplementation in diabetic neuropathy: a 1-year, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 2. P. 395. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13020395
37. Nyholm E., Turpin P., Swain D. et al. Oral vitamin B 12 can change our practice // Postgrad. Med. J. 2003. Vol. 79, N 930. P. 218-220.
38. Kwong J.C., Carr D., Dhalla I.A. et al. Oral vitamin B 12 therapy in the primary care setting: a qualitative and quantitative study of patient perspectives // BMC Fam. Pract. 2005. Vol. 6, N 1. P. 8.
39. Kolber M.R., Houle S.K. Oral vitamin B 12: a cost-effective alternative // Can. Fam. Physician. 2014. Vol. 60, N 2. P. 111-112.
REFERENCES
1. Starchina Yu.A. B vitamins in the treatment of diseases of the nervous system. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika [Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics]. 2009; (2): 84-7. (in Russian)
2. Akhmedzhanova L.T., Solokha O.A., Strokov I.A. B vitamins in the treatment of neurological diseases. RMZh [Russian Medical Journal]. 2009: 17 (11): 776-83. (in Russian)
3. Markle H.V. Cobalamin. Crit Rev Clin Lab Sci. 1996; 33: 247-356.
4. Krasnovsky A.L., Grigor'ev S.P., Alekhina R.M., et al. Modern possibilities of diagnosis and treatment of vitamin B 12 deficiency. Klinitsist [Clinician]. 2016; 10 (3): 15-25. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2016-10-3-15-25 (in Russian)
5. Damiao Ch.P., Rodrigues A.O., Pinheiro M., et al. Prevalence of vitamin B 12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2016; 134 (6): 473-9. DOI: https://doi. org/10.1590/1516-3180.2015.01382111
6. Ametov A.S., Kosyan A.A. The role of homocysteine in the development of diabetic polyneuropathy and endothelial dysfunction. En-dokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 32-9. DOI: https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-11004 (in Russian)
7. Spirichev V.B Vitamins, vitamin-like and mineral substances. Directory. Moscow: MTsFER, 2004: 240 p. (in Russian]
8. Nardin R.A., Amic A.N., Raynor E.M. Vitamin B (12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy. Muscle Nerve. 2007; 36 (4): 532-5.
9. Ametov A.S., Kosyan A.A., Pashkova E. Yu., Garieva M.A. Diagnosis and clinical significance of subclinical vitamin B 12 deficiency in patients with diabetic neuropathy. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2020; 11-12 (18): 27-31. DOI: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2020-10079 (in Russian)
10. Poddar R., Paul S. Novel crosstalk between ERK MAPK and p38 MAPK leads to homocysteine-NMDA receptor mediated neuronal cell death. J Neurochem. 2013; 124 (4): 558-70.
11. Veber D., Mutti E. Increased levels of the CD 40:CD 40 ligand dyad in the cerebrospinal fluid of rats with vitamin B 12 (cobalamin)-deficient central neuropathy. J Neuroimmunol. 2006; 176 (1-2): 24-33.
12. Mrozikiewicz-Rakowska B., Chylinska A., Sienko D. Vitamin B 12 in diabetes - a new treatment paradigm? Clin Diabetol. 2020; 9 (6): 489-96. DOI: https://doi.org/10.5603/DK.2020.0060
13. Buvat D.R. Use of metformin is a cause of vitamin B 12 deficiency. Am Fam Physician. 2004; 69: 264.
14. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B., et al. Long-term metformin use and vitamin b12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 1754-61. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-3754
15. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to gly-cemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes - 2021. Diabetes Care. 2021; 44 (Suppl 1): 111-24. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S 009
16. IDF Diabetes Atlas [Electronic resource]. URL: http://www.diabetes-atlas.org/ (date of access February 22, 2020)
17. Kaiser A.B., Zhang N., Pluijm W.V.D. Global prevalence of type 2 diabetes over the next ten years (2018-2028). Diabetes. 2018; 67 (Suppl 1).
18. Zalaket J., Wehbe T., Jaoude E. Vitamin B 12 deficiency in diabetic subjects taking metformin: a cross sectional study in a Lebanese cohort. J Nutr Intermediary Metab. 2018; 11: 9-13.
19. Biryukova E.V., Gannenkova E.S., Solov'eva I.V. Diabetic polyneuropathy: what have we achieved in understanding the problem? RMZh [Russian Medical Journal]. 2020; (1): 14-9. (in Russian)
20. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B 12 deficiency: a meta-analysis review. Intern Emerg Med. 2015; 10 (1): 93-102. DOI: https://doi.org/10.1007 / s11739-014-1157-5
21. Yang W., Cai X., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B 12 levels, anemia, and neuropathy in patients with dia-
betes: a meta-analysis. J Diabetes. 2019; 11: 729-43. DOI: https://doi. org/10.1111/1753-0407.12900
22. Poddar R., Paul S., et al. Role of AMPA receptors in homocysteine-NMDA receptor-induced crosstalk between ERK and p38 MAPK. J Neurochem. 2017; 142 (4): 560-73. DOI: https://doi.org/10.1111/jnc.14078
23. Wile D.J., Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010; 33 (1): 156-61.
24. Roy R.P., Ghosh K., Ghosh M., et al. Study of vitamin B 12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early type 2 diabetes mel-litus. Indian J Endocr Metab. 2016; 20: 631-7.
25. Ametov A.S., Kosyan A.A., Pashkova E. Yu. Influence of hyperhomo-cysteinemia on the level of antioxidant enzymes in the blood and on the severity of diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus // Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 9-16. (in Russian)
26. P'yanykh O.P., Kosyan A.A., Garieva M.A. Complex therapy of diabetic polyneuropathy taking into account endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 31-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-31-39 (in Russian).
27. Ametov A.S., Kosyan A.A., Garieva M.A. The importance of early diagnosis of subclinical vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus, complicated by diabetic neuropathy. Process Manag Sci Dev. 2019; 4: 122-8. URL: http://naukarus.ru/wp-content/uploads/2019/11/ DOI-PMSD-November-14-Part-4.pdf DOI: https://doi.org/10.34660/ INF.2019.1.41251
28. Gojka R. WHO Global report on diabetes: a summary. Int J Non-commun Dis. 2016; 1 (1): 3-8. DOI: https://doi.org/10.4103/2468-8827.184853
29. Marathe P.H., Gao H.X., Close K.L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017. J Diabetes. 2017; 9 (4): 320-4.
30. Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M., Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol. 2014; 166 (4): 496-513. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.12959
31. England J.D., Gronseth G.S., Franklin G., et al. Practice parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiag-nostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2009; 72: 177-84.
32. Adcock B.B., McKnight J.T. Cobalamin pseudodeficiency due to a transcobalamin I deficiency. South Med J. 2002; 95 (9): 1060-2.
33. Vidal-Alaball J., Butler C.C., Cannings-John R., et al. Oral vitamin B 12 versus intramuscular vitamin B 12 for vitamin B 12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD 004655.
34. Castelli M.C., Friedman K., Sherry J., et al. Comparing the efficacy and tolerability of a new daily oral vitamin B 12 formulation and intermittent intramuscular vitamin B 12 in normalizing low cobalamin levels:a randomized, open-label, parallel-group study. Clin Ther. 2011; 33 (3): 358-71.e2.
35. Kuzminski A.M., Del Giacco E.J., Allen R.H., et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998; 92 (4): 1191-8.
36. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E., et al. Vitamin B 12 supplementation in diabetic neuropathy: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients. 2021; 13 (2): 395. DOI: https://doi. org/10.3390/nu13020395
37. Nyholm E., Turpin P., Swain D., et al. Oral vitamin B 12 can change our practice. Postgrad Med J. 2003; 79 (930): 218-20.
38. KwongJ.C., Carr D., Dhalla I.A., et al. Oral vitamin B 12 therapy in the primary care setting: a qualitative and quantitative study of patient perspectives. BMC Fam Pract. 2005; 6 (1): 8.
39. Kolber M.R., Houle S.K. Oral vitamin B 12: a cost-effective alternative. Can Fam Physician. 2014; 60 (2): 111-2.
