CC BY
24
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. роль кобаламина
Антонова К.В., Танашян М.М.
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии», 125367, г. Москва, Российская Федерация
Сахарный диабет (СД) ассоциирован с повышенным риском развития патологических изменений сосудов головного мозга и когнитивных нарушений (КН). Генез КН у больных СД сложен, ведущая роль отводится цереброваскулярным заболеваниям. Кроме того, велико значение метаболических альтераций, которые не исчерпываются изменением концентраций глюкозы. Удержание гликемиче-ского контроля не позволяет добиться значимого положительного влияния на когнитивные функции. Дефициту витамина В12, часто выявляемому у больных СД, отводится важная роль в патогенезе КН. В обзоре представлен современный взгляд на механизмы развития нейрокогнитивной дисфункции при СД, в том числе представлены эффекты дефицита кобаламина, обсуждены пути коррекции.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Антонова К.В., Танашян М.М. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. Роль кобаламина // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 60-69. 001: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-60-69
Статья поступила в редакцию 02.11.2022. Принята в печать 28.11.2022.
Ключевые слова:
сахарный диабет; когнитивные нарушения; цереброва-скулярные заболевания; витамин В; гомоцистеин
Cognitive impairment among patients with diabetes. Role of cobalamin
Antonova K.V., Research Center of Neurology, 125367, Moscow, Russian Federation
Tanashyan M.M.
Diabetes mellitus is associated with an increased risk of cerebrovascular pathology and cognitive impairments. Genesis of cognitive impairments in patients with diabetes mellitus is complex. The leading role is given to cerebrovascular diseases. In addition, great importance is given to metabolic alterations, which are not limited to changes in glucose concentrations. Maintaining glycemic control does not allow for a statistically significant positive effect on cognitive functions. Vitamin B12 deficiency, which is often detected in patients with diabetes mellitus, plays an important role in pathogenesis of cognitive impairments. This review presents a modern view on mechanisms of neurocognitive dysfunction development in diabetes mellitus, including description of effects of cobalamin deficiency. Ways of its correction are discussed.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Antonova K.V., Tanashyan M.M. Cognitive impairment among patients with diabetes. Role of cobalamin. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (4): 60-9. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-60-69 (in Russian) Received 02.11.2022. Accepted 28.11.2022.
Keywords:
diabetes mellitus;
cognitive
impairments;
cerebrovascular
pathology;
vitamin B12;
homocysteine
Сахарный диабет, цереброваскулярные заболевания и когнитивные нарушения
К наиболее опасным последствиям сахарного диабета (СД) можно отнести его системные сосудистые осложнения, в том числе цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ). Заболеваемость СД постоянно увеличивается как в абсолютных, так и в относи-
тельных значениях [1]. Традиционно рост распространенности СД связывают с изменением факторов образа жизни: с диетой, избыточной массой тела и отсутствием физической активности [2]. К ключевым моментам, приводящим к повышению уровня распространенности СД 2-го типа (СД2), также относятся увеличение продолжительности жизни и старение населения во всем мире. Ожидается, что все эти тенденции сохранятся в ближайшие годы.
Для КН наблюдаются схожие популяционные тренды. Так, согласно данным Международной федерации диабета, в 2021 г. в мире насчитывалось 537 млн больных СД, а к 2045 г. это число возрастет до 784 млн [1]. Параллельно ожидается, что число людей с деменцией увеличится с 57,4 млн во всем мире (данные 2019 г.) до 152,8 млн в 2050 г. [3, 4]. Как следствие, наблюдается повышенная ассоциация СД и КН.
В последнее время стало очевидным, что СД и когнитивная дисфункция сочетаются чаще, чем можно было бы ожидать, чему свидетельствуют убедительные эпидемиологические данные [5, 6]. Этот факт имеет важные последствия для ведения пациентов, особенно старших возрастных категорий, у которых с наибольшей частотой регистрируются нарушения когнитивных функций. Так, в России 60,5% всех пациентов с СД2 старше 65 лет [7].
Интерес к проблеме когнитивных нарушений (КН) при СД все повышается за более чем столетнюю историю исследований. Для описания легких и умеренных когнитивных расстройств, не связанных с другими причинами, был предложен отдельный термин «диабет-ассоциированное когнитивное снижение» [8]. Следует отметить связь СД с додементными КН (менее тяжелыми формами когнитивной дисфункции) [9]. Легкие КН - это доклиническая и переходная стадия между здоровым старением мозга и деменцией, которая может рассматриваться в качестве потенциальной мишени для вмешательств, направленных на замедление прогрессирования КН до тяжелых состояний. Постепенно, исподволь нарастающие КН наблюдаются во всех возрастных группах. Эти ухудшения могут начинаться на этапе предиабета [10] и развиваются в течение нескольких лет у больных СД со скоростью, которая на 50% выше, чем при нормальном когнитивном старении [11].
Развитие идей, появившихся в ходе исследований факторов риска, нейропсихологии и нейровизуализации, дает важные сведения о механизмах нарушения нейрокогнитивных функций при СД [12]. У большинства пациентов КН обусловлены сочетанием нескольких причин. Риски развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера (БА) увеличиваются на фоне СД, чему было посвящено много исследований. Систематические обзоры и метаанализы, включая более 25 оригинальных исследований с участием более 2 млн человек, показали, что относительный риск (ОР) развития БА при СД составляет 1,53 [доверительный интервал (ДИ) 1,42-1,63] [13], 1,73 (1,65-1,82) при всех типах деменции и 2,27 (1,94-2,66) при сосудистой деменции [5, 14].
Следует подчеркнуть преимущественное значение сосудистой патологии в генезе КН; отметим, что значение СД в развитии БА преувеличено. Более того, Е^. АЬпег и соавт. было показано, что СД увеличивает риск цереброваскулярной патологии, но не БА [14], что делает поиск механизмов таких нарушений чрезвычайно важным для изыскания возможного своевременного эффективного терапевтического вмешательства. Клинические данные подтверждаются и результатами исследований вскрытия головного мозга, проведенного за последнее десятилетие, которые показали, что основные признаки БА встречаются у субъектов с СД не чаще чем у людей без данного заболевания [15]. Поэтому главная задача состоит в том, чтобы своевременно выделить из спектра связанных с СД патологических процессов те, которые влияют на мозг
и способствуют развитию КН, помимо БА. От этого зависит разработка стратегий таргетного лечения и профилактики.
Следует учитывать прогрессирующий характер снижения когнитивных функций. Так, пациенты с легкими когнитивными расстройствами подвержены высокому риску их прогрессирования, вплоть до деменции [16]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе КН при СД, многофакторны, к ним относят различные формы цереброваскулярной патологии, нарушения инсулинового сигналинга, нейровоспалительных путей. Также они влияют на коактиватор-1а-активатор про-лифератора сиртуина-пероксисомы, передачу сигналов тау-протеина, митохондриальную дисфункцию и не только [12, 17].
Нейрокогнитивная дисфункция при СД2 сопровождается нейрофизиологическими и нейровизуализационными изменениями. Сочетание СД2 и ЦВЗ характеризуется не только расстройствами памяти и внимания, но и значительным нарушением управляющих функций мозга, а регуляторная недостаточность проявляется в первую очередь инертностью психических процессов, расстройствами эмоционально-волевой сферы. При этом плохой гликемический контроль оказывает негативное влияние на когнитивные функции [12].
когнитивные нарушения, сахароснижаюшая терапия и дефицит кобаламина
В обсервационных исследованиях сообщалось о потенциальной пользе для когнитивных функций некоторых соединений, снижающих уровень глюкозы, по сравнению с другими [18], что предполагает необходимость оценки различных уровней глюкозы в крови и НЬА1с для понимания влияния антигипергликемических препаратов на КН. Крупное регистрационное исследование, проведенное в группе больных с СД2 моложе 75 лет, показало, что использование метформина связано с более низким риском развития деменции в будущем, чем использование сульфонилмочевины [19]. Однако метаанализ 10 исследований с участием 229 110 человек не показал значимой связи между заболеваемостью БА и применением метформина [отношение шансов (ОШ) 1,17, 95% ДИ 0,88-1,56, р=0,291]. Анализ данных подгрупп показал, что среди азиатской популяции у больных СД риск развития БА был значительно выше при приеме метформина (ОШ 1,71, 95% ДИ 1,24-2,37, р=0,001) [20]. По результатам анализа данных биобанка Великобритании (включая данные когнитивных тестов и результаты нейровизуализации) было показано, что лечение метформином не было связано с улучшением нейрокогнитивных исходов [21]. Нужно подчеркнуть, что нет однозначного подтверждения в рандомизированных контролируемых интервенционных исследованиях положения о том, что интенсивный гликемический контроль или какой-либо конкретный сахароснижающий препарат связан с лучшим когнитивным функционированием [22].
Наличие тесной связи между СД и нейрокогнитивными нарушениями, с одной стороны, и отсутствие позитивного эффекта от удержания гликемического контроля и выбора сахароснижающей терапии на когнитивные функции, с другой, ставит вопрос о поиске дополнительных факторов, способствующих церебральному повреждению у больных СД. Так, дефицит
практически любого витамина может приводить к неврологическим нарушениям, однако в практической деятельности наибольшее значение имеют нарушения обмена витаминов группы В. Эти вещества являются критически важными для энергетического обеспечения клеток нервной системы. Развитие КН ассоциировано с дефицитом витамина В12, фолиевой кислоты, а также повышением уровня гомоцистеина. Сама по себе деменция, обусловленная дефицитом витамина В12, патогномоничных клинических проявлений не имеет [23].
Основные причины возникновения дефицита витамина В12 в человеческом организме: аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка со сниженной продукцией внутреннего фактора Касла, сниженное потребление богатой этим витамином пищи (в первую очередь животного происхождения), злоупотребление алкоголем, прием некоторых препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистамино-вых рецепторов, антацидов). Больные СД находятся в группе риска дефицита витамина В12. Причины последнего могут отличаться у пациентов с СД 1-го (СД1) и 2-го типа. При СД1 возникновение дефицита в основном связано с повышенным риском сопутствующих аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта [24]. У больных СД2 дефицит В12 может быть обусловлен нарушением всасывания, связанным с наличием макро- и микрососудистых изменений, диетических интервенций, воспалительных состояний, требующих антибактериальной терапии и бариатрических процедур [25]. Важную роль может играть применяемая сахароснижающая терапия.
На сегодняшний день метформин остается пероральным сахароснижающим препаратом первой линии, используемым для лечения СД2 благодаря хорошо зарекомендовавшему себя долгосрочному профилю безопасности и эффективности. Его назначают не только при наличии СД, но и больным с предиа-бетом, число которых достигло 541 млн человек во всем мире [1]. В России наиболее часто назначаемыми препаратом как в монотерапии СД, так и в комбинациях традиционно является метформин [7]. И дефицит витамина В12 при СД2 в основном связывают с его применением. Сообщалось, что метформин снижает уровень всасывания витамина В12 в терминальном отделе подвздошной кишки примерно у 30% пациентов [26].
Интерес к проблеме дефицита витамина В12 при применении метформина не снижается за более чем 50-летний период его изучения [27]. Эта взаимосвязь была подтверждена интервенционными и обсервационными исследованиями, а также результатами метаанализов [28, 29]. Так, согласно данным метаанализа 31 исследования, у пациентов, принимавших метформин, был выявлен значительно более высокий риск развития дефицита витамина В12 (ОР 2,09; 95% ДИ 1,49, 2,93) и значительно более низкие его концентрации в сыворотке крови, что зависело от дозировки и продолжительности лечения [30]. Другой метаанализ 29 исследований с участием 8089 пациентов показал, что лечение метформином в значительной степени связано с увеличением частоты дефицита витамина В12 [31]. Весьма убедительные доказательства были получены в ходе длительного рандомизированного клинического исследования, проведенного Л. De Ладег и соавт. [32]. Стало очевидным, что метформин вызывает дефицит витамина В12, ассоциированного с дозировкой и продолжительностью лечения [29]. Но хотя дефицит может быть выявлен уже через
4 мес после начала приема препарата, обычно он появляется после как минимум 4-5 лет приема [33].
Недавно проведенный систематический обзор, посвященный метформин-индуцированному дефициту витамина B12 у пациентов с СД2, включивший 19 исследований (15 обсервационных и 4 рандомизированных контролируемых) подтвердил положительную корреляцию между приемом метформина и дефицитом кобаламина, что сопровождалось повышением уровня гомоцистеина и снижением уровня фолиевой кислоты. Большинство исследований показало, что более высокие дозы метформина тесно связаны с более низкими уровнями витамина B12 [34].
Остается открытым вопрос, могут ли другие сахароснижаю-щие препараты, которые также влияют на функцию желудочно-кишечного тракта [агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и ингибиторы альфа-глюкозидазы], потенциально повлиять на усвоение витамина B12. Экспериментальные исследования показали, что введение конъюгата арГПП-1 и витамина B12 улучшает контроль уровня глюкозы в крови и ограничивает побочные эффекты, связанные с применением арГПП-1. Однако нет доказательств изменения уровня витамина В12 при использовании арГПП-1 [35]. Нами также не найдено свидетельств влияния ингибиторов ДПП-4 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера на уровни витамина B12.
Нарушения, лежащие в основе неврологических проявлений дефицита витамина В12
Окислительный стресс, ассоциированный с СД, играет важную роль в повреждении сосудов и вещества мозга. У пациентов с легкими КН еще до появления симптоматики отмечается усиление окислительного повреждения тканей [36], вызванного высокой продукцией активных форм кислорода (АФК) в условиях отсутствия адекватной антиоксидантной защиты. Глутатион-зависимые ферменты, такие как глутатионперокси-даза, глутатионредуктаза и глутатион^-трансфераза, являются антиоксидантными ферментами, ответственными за контроль АФК [37]. Цистеин является основным участником синтеза глутатиона. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту и промежуточное звено в биохимическом превращении метионина в цистеин и, в конечном итоге, в глутатион [38]. Гомоцистеин также способен окисляться в присутствии молекулярного кислорода, способствуя образованию АФК, таких как перекись водорода, гидроксильные и тиоловые свободные радикалы [39]. Существующие данные указывают на то, что гипергомоцистеинемия усиливает оксидативный стресс, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, влияет на метилирование ДНК и, таким образом, модулирует экспрессию многочисленных патогенных и защитных генов. Более того, гомоцистеин способен напрямую связываться с белками, что может менять их функцию и влиять на внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние. Гомоцистеин, метаболит метионинового цикла, играет роль в нейротоксичности посредством активации сигнального пути, опосредованного N-метил^-аспартатными рецепторами, индуцируя гибель клетки [40]. Суммируя, следует подчеркнуть,
что гомоцистеин является важным модулятором процессов метилирования и окислительного статуса клетки, активатором сигнальных путей, индуцирующих смерть нейрона.
Нормальный метаболизм гомоцистеина зависит от адекватных уровней потребления 3 витаминов: фолиевой кислоты, витаминов B12 (кобаламина) и B6 (пиридоксальфосфата), а низкий уровень этих витаминов является ключевым фактором гипергомоцистеинемии [38]. Фолаты и витамин B12 имеют фундаментальное значение для функционирования центральной нервной системы (ЦНС) в любом возрасте, а также играют роль в профилактике аффективных расстройств и деменции, включая БА и сосудистую деменцию у пожилых людей [41]. Однако значение дефицита витамина В для нервной системы остается клинически недооцененным [42].
Кобаламин играет важную роль в клеточном обмене, особенно в синтезе ДНК, метилировании и митохондриальном метаболизме [43]. Витамин В12 является важным кофактором для таких ферментов, как метионин-синтаза и метилмалонил-КоА-мутаза. Метионин-синтаза локализуется в цитозоле и катализирует реметилирование гомоцистеина в метионин, тогда как метилмалонил-КоА-мутаза локализована в митохондриях, где она превращает метилмалонил-кофермент А в сукцинил-КоА. При дефиците B12 активность обоих ферментов нарушается, что приводит к накоплению гомоцистеина и метилмалоновой кислоты с повышением их концентраций в плазме [44]. При этом хотя оба метаболита используются в качестве маркеров дефицита B, метилмалоновая кислота считается более специфичной и чувствительной, чем гомоцистеин [45].
Дефицит кобаламина представляет собой медленно прогрессирующий стадийный процесс. На ранних этапах содержание витамина В12 в плазме и клетках истощается, что приводит к снижению концентрации голотранскобаламина в сыворотке крови, но уровни гомоцистеина и метилмалоновой кислоты все еще могут находиться в пределах нормальных значений. Если отрицательный баланс продолжается, уровни этих метаболитов начинают расти, а их повышенные концентрации могут быть измерены в сыворотке. Таким образом, гомоцистеин и метилмалоновая кислота считаются биохимическими индикаторами клеточного (метаболического) дефицита витамина B12.
Гипергомоцистеинемии, развившейся вследствие дефицита витамина B12, отводится важная роль в патогенезе КН [46]. Более того, этот дефицит связан с повышенным уровнем смертности [44] и увеличением частоты таких воз-раст-ассоциированных заболеваний, как нейродегенератив-ные, метаболический синдром, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и остеопороз [47,48]. Гомоцистеин плазмы является установленным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта. СД2 сопровождается развитием и ускоренным прогрессированием атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий, что способствует развитию острого нарушения мозгового кровообращения [49].
Метаанализ, проведенный Homocysteine Studies Collaboration, выявил более тесную связь между уровнем гомоцистеина в плазме и цереброваскулярными заболеваниями. Этот метаанализ включал 5073 случая ССЗ и 1113 случаев
инсульта. После поправки на известные сердечно-сосудистые факторы риска было продемонстрировано, что снижение концентрации гомоцистеина в плазме крови на 25% связано с уменьшением риска развития ССЗ на 11% (ОШ 0,89; 95% ДИ: 0,83-0,96) и инсульта на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ: 0,69-0,95) [50]. Кроме того, исследования показали связь между дефицитом кобаламина и развитием вегетативной дисфункции сердца у пациентов с СД2 [33].
Давно известно, что при дефиците кобаламина поражение периферических нервов, спинного и головного мозга такие неврологические проявления, как снижение сенсорных, двигательных и когнитивных показателей, а также деменция преобладают и часто протекают без явных гематологических осложнений [51-54]. При отсутствии макроцитоза причина развития когнитивных расстройств может быть неверно истолкована.
При дефиците кобаламина поражаются и аксоны, и мие-линовая оболочка нервов, отмечается демиелинизация центральных и периферических нейронов [55], которая обычно рассматривается как один из механизмов реализации эффектов дефицита В12. Недостаточный уровень витамина В12 может привести к снижению доступности метильных групп, что приводит к нарушению образования миелина, фосфолипидов клеточных мембран и различных нейротрансмиттеров [56].
Большой интерес представляют результаты метаанализа 791 случая дефицита витамина В12, выявившего связь между недостатком кобаламина и структурными и функциональными изменениями в различных областях головного мозга. Эти нарушения наблюдались в разных возрастных группах. Результаты данного анализа также подчеркивают связь между изменениями в тканях мозга и снижением когнитивных функций у пациентов с дефицитом витамина В12. Было подтверждено, что дефицит витамина В12 ассоциирован с увеличением скорости атрофии головного мозга, увеличением гиперинтенсивности белого вещества, что с течением времени приводило к развитию КН [56].
Дефицит витамина В12 связан с глобальным снижением когнитивных функций с избирательным нарушением речи, ориентации и умственной деятельности. Преимущественная атрофия в лобных областях является основным признаком, выявляемым при нейровизуализации [57]. Для деменции, обусловленной дефицитом витамина В12, характерно быстрое прогрессирование КН с депрессией и преходящими эпизодами возбуждения и спутанности сознания [23].
Таким образом, в настоящее время выделяют следующие нарушения, лежащие в основе неврологических проявлений дефицита витамина В12 [58]:
1. Гипометилирование.
2. Нарушение синтеза миелина.
3. Дегенерация аксонов.
4. Накопление метилмалоновой кислоты.
5. Изменение продукции моноаминов.
6. Нарушение выработки холина (предшественника аце-тилхолина) из глицина.
7. Сосудистые нарушения вследствие повышенного содержания гомоцистеина.
Более того, как было показано в нескольких исследованиях, уровни витамина В12 могут ассоциироваться не только
ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПРИЕМ МЕТФОРМИНА
Снижение секреции фактора Касла париетальными клетками желудка
Изменение связывания комплекса «фактор Касла - витамин В12» с рецептором кубилина
Изменение перистальтики тонкой кишки и избыточный бактериальный рост
f Снижение абсорбции витамина B12 Нарушение распределения и метаболизма витамина B12
Снижение реабсорбции витамина B12 через энтерогепатическую циркуляцию
г
—*■ Гипергомоцистеинемия
А Метилмалоновая
кислота
Оксидантный
стресс
т
Демиелинизация аксонов,
дегенерация миелиновой
оболочки, гибель нейронов
С 4 Симптомы
—>- периферической
невропатии
Центральные
неврологические
симптомы
Изменения, ассоциированные с длительным приемом метформина
Адаптировано по: S. Pratama и соавт. [69]
с неврологическими или когнитивными симптомами, но и со скелетно-мышечными расстройствами и саркопенией, тесно связанными со старческой астенией [59].
Нужно помнить, что у больных СД2, ассоциированного с приемом метформина, дефицит витамина В12 может ухудшать когнитивные функции. У участников исследования, посвященного проблеме КН у больных СД, результаты оценки нейрокогнитивных функций были хуже, чем у участников без диабета [скорректированное отношение шансов 1,51 (95% ДИ 1,03-2,21)]; в группе участников с СД ухудшение когнитивных функций было связано с использованием метформина [ОШ 2,23 (1,05-4,75)] [60]. Изменения, ассоциированные с длительным приемом метформина, представлены на рисунке.
Лабораторный скрининг уровня витамина B (в том числе метилмалоновая кислота с гомоцистеином или без него) больным СД2, получающим метформин, рекомендуется проводить не реже 1 раза в год [61]. Повышение содержания метилма-лоновой кислоты более четко указывает на дефицит витамина В12, тогда как повышение уровня гомоцистеина может отражать дефицит как кобаламина, так и фолиевой кислоты.
Точные пороговые значения для выявления клинического и субклинического дефицита витамина В12 остаются дискуссионными. Распространенность дефицита витамина B12 составляет 2,9; 10,6 или 25,7% при использовании пороговых значений кобаламина <148, <200 и <256 пмоль/л соответственно [62].
Исследователи призывают повышать уровень осведомленности клиницистов, чтобы точно диагностировать и лечить дефицит витамина В12 на ранних стадиях с целью предотвращения повреждения нервной системы и необратимого структурного повреждения головного мозга [42].
Терапия пациентов с дефицитом витамина В12
Интересны результаты перекрестного многоцентрового исследования пациентов с легкими КН и дефицитом витамина В12. Все пациенты, у которых был обнаружен дефицит витамина В12, получали заместительную терапию. Исходно и через 3 мес оценивали симптоматику и результаты тестирования (краткая шкала оценки психического статуса MMSE). Всего в исследование были включены 202 пациента. Из них 171 (84%) пациент сообщил о заметном улучшении симптоматики после заместительной терапии витамином В12, в то время как показатели ММБЕ улучшились у 158 (78%) пациентов. Из оставшихся 44 пациентов, не сообщивших об улучшении симптомов, показатели MMSE улучшились у 26. У 18 пациентов не было выявлено улучшений по шкале ММБЕ. Таким образом, лишь 18 из 202 больных не продемонстрировали клинического улучшения на фоне 3-месячной терапии. Полученные результаты подтверждают не только важность витамина В12 для КН, но и эффективность заместительной терапии в отношении улуч-
В12 Анкерманн
Цианокобаламин 1 мг Cyanocobalamin 1 mg
Таблетки, покрытые оболочкой
50 таблеток, покрытых оболочкой 1
В12 АНКЕРМАНН
Простая и эффективная рекомендация при дефиците витамина В19
с—#—Ф
Легко Удобно Выбор Единственный
принимать 1 раз в день пациентов в России*
Краткая характеристика лекарственного препарата В12 Анкерманн, 1 мг, таблетки, покрытые оболочкой / Действующее вещество: цианокобаламин Показания к применению: Препарат В12 Анкерманн показан к применению у взрослых для лечения дефицита витамина В12: при его недостаточном поступлении с пищей, длительном нарушении сбалансированности питания (например, при строгой вегетарианской диете); при нарушении его всасывания вследствие синдрома мальабсорбции (вследствие недостаточной выработки внутреннего фактора), атрофии слизистой желудочно-кишечного тракта, применения некоторыхлекарственных препаратов (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, метформина), при заболеваниях терминального отдела подвздошной кишки (например, целиакии), синдроме слепой кишки, после гастрэктомии или операции шунтирования желудка; при гиперхромной межобластной макроцитарной анемии, пернициозной анемии, а также других формах макроцитарной анемии. Режим дозирования и способ применения: Взрослые. По 1 таблетке (1 мг цианокобаламина) в день. При тяжелых гематологических и неврологических симптомах лечение рекомендуется начинать с парентерального введения витамина В12 до нормализации его уровня в крови. В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями. Таблетки принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды, не разжевывая, предпочтительно утром натощак. Противопоказания: гиперчувствительностъ к цианокобаламину или к любому из вспомогательных веществ; нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия), или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии; дегенерация зрительного нерва; состояние, требующее детоксикации цианида (в этом случае следует принимать другие производные кобаламина). Особые указания и меры предосторожности: необходим контроль эффективности пероральной терапии. У пациентов с почечной недостаточностью регулярно определять концентрацию витамина В12 в сыворотке крови и корректировать режим лечения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующим недостатком фолиевой кислоты. Препарат Bi2 Анкерманн содержит лактозу (в виде моногидрата) и сахарозу. Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности и лактации. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: см. общую характеристику лекарственного препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат В,2 Анкерманн не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нежелательные реакции. Нечасто: тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи или зуда на больших участках тела. Частота неизвестна: угревидная сыпь на коже; лихорадка (см. общую характеристику лекарственного препарата). Передозировка. Витамин В12 имеет широкий терапевтический диапазон. Симптомы отравления или передозировки неизвестны. При случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение. Фармакологические свойства. Фармакотерапевтаческая группа: антаанемические препараты, витамин В12 (цианокобаламин и его аналоги). Код ATX: В03ВА01. В организме человека витамин В12 не синтезируется и поступает только с пищей. Витамин В12 всасывается, в основном, в тонкой кишке. Известны два механизма всасывания: активный, при котором витамин В12 связывается с внутренним фактором, после чего происходит всасывание, и пассивный путь, обеспечивающий всасывание высоких доз перорально принимаемого витамина В12 в случае недостатка внутреннего фактора. При приеме высоких доз (1 мг/день и более) всасывание в достаточном количестве происходит даже у пациентов с отсутствием внутреннего фактора. С увеличением дозы повышается общее количество всасываемого витамина В12 в абсолютном выражении. Витамин В12 выводится преимущественно с желчью, и до 1 мкг реабсорбируется энтерогепатическим путем. Если из-за применения высоких доз, в особенности после парентерального введения, поступление витамина В12 превышает способность организма к его накоплению, его избыток выводится с мочой. Признаки дефицита. Гематологическим проявлением недостаточности является мегалобластная анемия. Неврологическая манифестация недостаточности витамина В12 - расстройства периферической и центральной нервной системы. Ранними признаками дефицита могут быть неспецифические симптомы, например слабость, бледность, парестезии рук и ног, нарушения походки, снижение физической силы. Срок годности: 3 года. Хранить при температуре не выше 25 "С. Перед применением необходимо ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата! С полной характеристикой лекарственного препарата можно ознакомиться на сайте www.woerwagpharma.ru
* В12 Анкерманн - единственный в России лекарственный препарат с дозировкой витамина В12 1000 мкг в таблетках 1. Bolaman Z. et al. Clin Ther. 2003; 25:3124-3134.2. Andres et al. 2018; Austin J Nutr Metab - Volume 5 2lssue 2 - 2018. 3. Metaxas et al. Swiss Med Wkly 2017; 147: W14421.4. Kwong et al. BMC Farn Pract 2005 Feb 21; 6(1). B12 Анкерманн РУЛП-N (000075) - (РГ-RU).
Дистрибьютор в РФ и организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Верваг Фарма» 121170, РФ, г. Москва, ул. Поклонная, д. 3, корп. 4.
Тел.: +7 (495) 382-85-56 www.woerwagpharma.ru
шения когнитивных функций [63]. Результаты исследования подчеркивают необходимость уделения повышенного внимания больным с минимальными симптоматическими проявлениями и важность проведения своевременного клинического вмешательства до развития стойких органических изменений.
Полученные данные подтверждают, что терапия витаминами В6, В12, фолиевой кислотой может быть вариантом снижения уровня гомоцистеина у людей с легкими когнитивными расстройствами и повышенным уровнем гомоцистеина в плазме [39]. Кроме того, есть данные о том, что применение фолиевой кислоты и витамина В12 оказывает положительный терапевтический эффект при БА [64].
Традиционно при терапии дефицита витамина В рассматривается парентеральное введение препарата. Однако пероральный прием является не только не менее эффективным, но и наиболее удобным для пациентов. Показательны результаты рандомизированного мультицентрового исследования лечения 283 пациентов с дефицитом витамина В12. Одна группа внутримышечно получала 1 мг витамина В12 через день в течение 1-2 нед, 1 мг/нед в течение 3-8 нед и 1 мг/мес в течение 9-52 нед. Другая группа получала 1 мг/сут в течение 1-8 нед и 1 мг/нед в течение 9-52 нед. На 8-й неделе у >90% пациентов в каждой группе были достигнуты нормальные значения уровня В12; разница между пероральной и внутримышечной группами составила -0,7% (133 из 135 против 129 из 130; 95% ДИ: от -3,2 до 1,8; р> 0,999). На 52-й неделе доля пациентов с нормальным уровнем В составила 73,6% в группе перорального приема и 80,4% в группе внутримышечного введения; при этом 83,4% опрошенных пациентов предпочли пероральный прием [65].
Не менее интересны в аспекте обсуждаемой проблемы результаты 90-дневного проспективного рандомизированного открытого исследования парентерального и перорального вариантов лечения больных мегалобластной анемией на фоне дефицита кобаламина. Помимо улучшения гематологических показателей и уровня витамина В12, у пациентов с неврологической симптоматикой (периферическая невропатия, нарушение когнитивных функций) было отмечено улучшение неврологического статуса (78% в группе перорального приема и 75% в группе внутримышечного введения) [66].
По мнению европейских исследователей, в дополнение к любой терапии, направленной на строгий гликемический контроль, витамин В12 является, вероятно, наиболее часто
используемой добавкой [67]. Очевидно, не во всех странах эта проблема освещена в достаточной мере.
Результаты современного систематического обзора подтверждают эффективность применения витамина В12 в ходе лечения метформином СД2 для предотвращения или лечения дефицита витамина и невропатии. Необходимо продолжить проведение клинических исследований и обсуждение вопроса внесения изменений в имеющиеся рекомендации [68].
В настоящее время рекомендации подчеркивают необходимость периодически определять маркеры дефицита витамина В12, который следует восполнить путем его перорального назначения витамина в дозировке 1000 мкг в день. Продолжительность приема зависит от причины возникновения дефицита и может быть пожизненным (например, при пернициозной анемии или после бариатрической хирургии) [61]. Вопрос периодичности контроля остается нерешенным.
Возможности терапии дефицита кобаламина представляют большой интерес в диабетологии не только с целью коррекции неврологических и гематологических нарушений. Результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования терапии препаратами фолиевой кислоты и витамина В12 у пациентов с СД2 показали, что добавление его к сахаросни-жающей терапии улучшает гликемический контроль и снижает инсулинорезистентность [69].
Таким образом, сахарный диабет ассоциирован с нарушениями как со стороны периферической, так и центральной нервной системы. Эти изменения могут быть обусловлены как нарушением углеводного обмена (и другими метаболическими аномалиями, присущими СД), так и дефицитом кобаламина (в том числе на фоне наиболее часто назначаемого больным СД2 метформина). Влияние метформина на снижение уровня витамина В12 является дозозависимым и увеличивается с длительностью терапии. Дефицит кобаламина в ЦНС запускает целый ряд функциональных и структурных изменений, проявляющихся повышением риска сосудистых событий, в том числе инсульта, и КН сложного генеза. Некоторые симптомы дефицита витамина В12 носят неспецифический характер и могут быть необратимыми. Терапия дефицита витамина В12 может назначаться с сопоставимой эффективностью парентерального и перорального пути введения. При своевременном назначении кобаламина перорально (в дозировке 1 мг/сут) может осуществляться успешная поддерживающая терапия симптомов, связанных с дефицитом витамина В12, и достигнута ремиссия.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Антонова Ксения Валентиновна (Ksenia V. Antonova) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, врач-эндокринолог ФГБНУ НЦН, Москва, Российская Федерация E-mail: kseniya.antonova@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-2373-2231
Танашян Маринэ Мовсесовна (Marine M. Tanashyan) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель 1-го неврологического отделения ФГБНУ НЦН, Москва, Российская Федерация E-mail: mtanashyan@neurology.ru https://orcid.org/0000-0002-5883-8119
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas 2021. 10th ed. URL: www.diabetesatlas.org
2. Wen X., Zhang B., Wu B. et al. Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions // Signal Transduct. Target. Ther. 2022. Vol. 7, N 1. P. 298. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x
3. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet Public Health. 2022. Vol. 7, N 2. P. e105-e125. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2468-2667(21)00249-8
4. Bai W., Chen P., Cai H. et al. Worldwide prevalence of mild cognitive impairment among community dwellers aged 50 years and older: a meta-analysis and systematic review of epidemiology studies // Age Ageing. 2022. Vol. 51, N 8. Article ID afac173. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afac173
5. Gudala K., Bansal D., Schifano F., Bhansali A. Diabetes mellitus and risk of dementia: a meta-analysis of prospective observational studies // J. Diabetes Investig. 2013. Vol. 4. P. 640-650. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12087
6. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E. et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5. P. 64-74. DOI: https://doi. org/10.1016/S 1474-4422(05)70284-2
7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 3. С. 204-221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759
8. Mijnhout G.S., Scheltens P., Diamant M. et al. Diabetic encephalopathy: a concept in need of a definition // Diabetologia. 2006. Vol. 49, N 6. P. 1447-1448. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-006-0221-8
9. Koekkoek P.S., Kappelle L.J., van den Berg E. et al. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care // Lancet Neurol. 2015. Vol. 14, N 3. P. 329-340. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1474-4422(14)70249-2
10. Biessels G.J., Strachan M.W., Visseren F.L. et al. Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages: towards targeted interventions // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 246-255. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(13)70088-3
11. Biessels G.J., Despa F. Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 10. P. 591-604. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0048-7
12. Танашян М.М., Суркова Е.В., Антонова К.В. и др. Сахарный диабет 2-го типа и когнитивные функции у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 10. С. 1179-1185. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.10.201108
13. Zhang J., Chen C., Hua S., Liao H. et al. An updated meta-analysis of cohort studies: diabetes and risk of Alzheimer's disease // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 124. P. 41-47. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.10.024
14. Abner E.L., Nelson P.T., Kryscio R.J. et al. Diabetes is associated with cerebrovascular but not Alzheimer's disease neuropathology // Alzheimers Dement. 2016. Vol. 12, N 8. P. 882-889. DOI: https://doi.org/10.1016/jjalz.2015.12.006
15. Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wilson R.S. et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons // Neurology. 2006. Vol. 67, N 11. P. 19601965. DOI: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000247053.45483.4e PMID: 17159101.
16. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2018. Vol. 90. P. 126-135.
17. Zilliox L.A., Chadrasekaran K., Kwan J.Y. et al. Diabetes and cognitive impairment // Curr. Diabetes Rep. 2016. Vol. 16, N 9. P. 87. DOI: https://doi.org/10.1007/ s11892-016-0775-x
18. Cukierman-Yaffe T., Gerstein H.C. et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial // Lancet Neurol. 2020. Vol. 19, N 7. P. 582-590. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1474-4422(20)30173-3
19. Orkaby A.R., Cho K., Cormack J. et al. Metformin vs sulfonylurea use and risk of dementia in US veterans aged >65 years with diabetes // Neurology. 2017. Vol. 89, N 18. P. 1877-1885. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004586
20. Luo A., Ning P., Lu H. et al. Association between metformin and Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of clinical observational studies // J. Alzheimers Dis. 2022. Vol. 88, N 4. P. 1311-1323. DOI: https://doi.org/10.3233/ JAD-220180 PMID: 35786654.
21. Antal B., McMahon L.P., Sultan S.F. et al. Type 2 diabetes mellitus accelerates brain aging and cognitive decline: complementary findings from UK Biobank and metaanalyses // Elife. 2022. Vol. 11. Article ID e73138. DOI: https://doi.org/10.7554/ eLife.73138
22. Areosa Sastre A., Vernooij R.W., Gonzalez-Colago Harmand M. et al. Effect of the treatment of type 2 diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 6, N 6. CD 003804. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD 003804.pub2
23. Камчатнов П.Р., Дамулин И.В. Когнитивные нарушения при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии // Клиницист. 2015. Т. 9, № 1. С. 18-23. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2015-1-18-23
24. Hagopian W., Lee H.S., Liu E. et al.; TEDDY Study Group. Cooccurrence of type 1 diabetes and celiac disease autoimmunity // Pediatrics. 2017. Vol. 140, N 5. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2017-1305
25. Mrozikiewicz-Rakowska B., Chylinska A., Sienko D. Vitamin B12 in diabetes -a new treatment paradigm? // Clin. Diabetol. 2020. Vol. 9, N 6. P. 489-496. DOI: https://doi.org/10.5603/DK.2020.0060
26. Alharbi T.J., Tourkmani A.M., Abdelhay O. et al. The association of metformin use with vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in Saudi individuals with type 2 diabetes mellitus // PLoS One. 2018. Vol. 13. Article ID e0204420.
27. Tomkin G.H., Hadden D.R., Weaver J.A., Montgomery D.A. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy // Br. Med. J. 1971. Vol. 2. P. 685-687.
28. Ahmed M.A. Metformin and vitamin B12 deficiency: where do we stand? // J. Pharm. Pharm. Sci. 2016. Vol. 19. P. 382-398.
29. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al. Long-term metformin use and vitamin b12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 1754-1761.
30. Yang W., Cai X., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis // J. Diabetes. 2019. Vol. 11, N 9. P. 729-743. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12900
31. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review // Intern. Emerg. Med. 2015. Vol. 10, N 1. P. 93-102. DOI: https://doi.org/10.1007/s11739-014-1157-5
32. De Jager J., Kooy A., Lehert P. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial // BMJ. 2010. Vol. 340. P. c2181.
33. Hansen C.S., Jensen J.S., Ridderstrale M. et al. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. 2017. Vol. 31. P. 202-208.
34. Khattab R., Albannawi M., Alhajjmohammed D. et al. Metformin-induced vitamin B12 deficiency among type 2 diabetes mellitus' patients: a systematic review // Curr. Diabetes Rev. 2022. Apr 18. DOI: https://doi.org/10.2174/1573399 818666220418080959
35. Mietlicki-Baase E.G., Liberini C.G., Workinger J.L. et al. A vitamin B12 conjugate of exendin-4 improves glucose tolerance without associated nausea or hypophagia in rodents // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 5. P. 1223-1234. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13222
36. Pratico D., Clark C.M., Liun F. et al. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2002. Vol. 59. P. 972 - 976.
37. Krinsky N.I. Mechanism of action of biological antioxidants // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1992. Vol. 200. P. 248-254.
38. Miller J.W. Homocysteine // Encyclopedia of Human Nutrition. 3rd ed. / ed. B. Caballero. Waltham, MA : Academic Press, 2013. P. 424-430.
39. Olaso-Gonzalez G., Inzitari M., Bellelli G. et al. Impact of supplementation with vitamins B 6 , B12 , and/or folic acid on the reduction of homocysteine levels in patients with mild cognitive impairment: a systematic review // IUBMB Life. 2022. Vol. 74, N 1. P. 74-84. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.2507
40. Poddar R., Chen A., Winter L., Rajagopal S., Paul S. Role of AMPA receptors in homocysteine-NMDA receptor-induced crosstalk between ERK and p38 MAPK // J. Neurochem. 2017. Vol. 142, N 4. P. 560-573. DOI: https://doi.org/10.1111/ jnc.14078
41. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5, N 11. P. 949-960. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1474-4422(06)70598-1
42. Gröber U., Kisters K., Schmidt J. Neuroenhancement with vitamin B12-underestimated neurological significance // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 12. P. 50315045. DOI: https://doi.org/10.3390/nu5125031 PMID: 24352086; PMCID: PMC 3875920.
43. Green R., Allen L.H., Bjorke-Monsen A.-L. et al. Vitamin B12 deficiency // Nat. Rev. Dis. Primers. 2017. Vol. 3, N 1. P. 1-20.
44. Herrmann W., Herrmann M. The controversial role of HCY and vitamin B deficiency in cardiovascular diseases // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 7. Article ID 1412. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14071412
45. Hannibal L., Lysne V., Bjorke-Monsen A.L. et al. Biomarkers and algorithms for the diagnosis of vitamin B12 deficiency // Front. Mol. Biosci. 2016. Vol. 3. Article ID 27. DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2016.00027
46. Gillette-Guyonnet S., Secher M., Vellas B. Nutrition and neurodegeneration: epidemiological evidence and challenges for future research // Br.J. Clin. Pharmacol. 2013. Vol. 75. P. 738-755.
47. Hughes C., Ward M., Hoey L., McNulty H. Vitamin B12 and ageing: Current issues and interaction with folate // Ann. Clin. Biochem. 2013. Vol. 50, pt 4. P. 315329. DOI: https://doi.org/10.1177/0004563212473279
48. Sreckovic B., Sreckovic V.D., Soldatovic I. et al. Homocysteine is a marker for metabolic syndrome and atherosclerosis // Diabetes Metab. Syndr. 2017. Vol. 11, N 3. P. 179-182. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2016.08.026
49. Танашян М.М., Антонова К.В., Лагода О.В., Шабалина А.А. Решенные и нерешенные вопросы цереброваскулярной патологии при сахарном диабете // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021. Т. 15, № 3. 5-14. DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2021.3.1
50. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 2015-2022. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.288.16.2015
51. Lindenbaum J., Healton E.B., Savage D.G. et al. Neuropsychiatry disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 318, N 26. P. 1720-1728. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJM198806303182604
52. Greenberg D.A., Aminoff M.J., Simon R.P. Clinical Neurology. 5th ed. New York : McGraw-Hill Professional, 2012.
53. Khalaf K.M., Khudhair M.S., Ashor A.W. Vitamin B12 status and peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Pak. Med. Assoc. 2019. Vol. 69. P. S 40-S 44.
54. Alvarez M., Rincon O. et al. Vitamin B12 deficiency and diabetic neuropathy in patients taking metformin: a cross-sectional study // Endocr. Connect. 2019. Vol. 8. P. 1324-1329.
55. Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 2. P. 149-160. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcp1113996
56. Alghamdi A. Structural and functional brain changes associated with vitamin B12 deficiency using magnetic resonance imaging: a systematic review and meta-analysis // Curr. Med. Imaging. 2022. May 16. DOI: https://doi.org/10.2174/15734 05618666220516113758
57. Hsu Y.H., Huang C.F., Lo C.P. et al. Vitamin B12 deficiency: Characterization of psychometrics and MRI morphometrics // Nutr. Neurosci. 2016. Vol. 19, N 2. P. 47-54. DOI: https://doi.org/10.1179/1476830515Y.0000000045
58. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Шульпекова Ю.О., Андреев Е.А. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12 // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 4. C. 122-129. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.04.000116
59. Pyrgioti E.E., Karakousis N.D. B12 levels and frailty syndrome // J. Frailty Sarcopenia Falls. 2022. Vol. 7, N 1. P. 32-37. DOI: https://doi.org/10.22540/JFSF-07-032
60. Moore E.M., Mander A.G., Ames D. et al. AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 10. P. 2981-2987. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-0229
61. Pop-Busui R., Ang L., Boulton A.J.M. et al. Diagnosis and treatment of painful diabetic peripheral neuropathy // ADA Clin. Compend. 2022. Vol. 2022. P. 1-32. DOI: https://doi.org/10.2337/db2022-01
REFERENCES
1. IDF Diabetes Atlas 2021. 10th ed. URL: www.diabetesatlas.org
2. Wen X., Zhang B., Wu B., et al. Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 298. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x
3. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022; 7 (2): e105-25. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2468-2667(21)00249-8
4. Bai W., Chen P., Cai H., et al. Worldwide prevalence of mild cognitive impairment among community dwellers aged 50 years and older: a meta-analysis and systematic review of epidemiology studies. Age Ageing. 2022; 51 (8): afac173. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afac173
5. Gudala K., Bansal D., Schifano F., Bhansali A. Diabetes mellitus and risk of dementia: a meta-analysis of prospective observational studies. J Diabetes Investig. 2013; 4: 640-50. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12087
6. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E., et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006; 5: 64-74. DOI: https://doi. org/10.1016/S 1474-4422(05)70284-2
7. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2021; 24 (3): 204-21. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759 (in Russian)
8. Mijnhout G.S., Scheltens P., Diamant M., et al. Diabetic encephalopathy: a concept in need of a definition. Diabetologia. 2006; 49 (6): 1447-8. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-006-0221-8
9. Koekkoek P.S., Kappelle L.J., van den Berg E., et al. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care. Lancet Neurol. 2015; 14 (3): 329-40. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1474-4422(14)70249-2
10. Biessels G.J., Strachan M.W., Visseren F.L., et al. Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages: towards targeted interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 246-55. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(13)70088-3
11. Biessels G.J., Despa F. Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (10): 591-604. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-004 8-7
12. Tanashyan M.M., Surkova E.V., Antonova K.V., et al. Type 2 diabetes and cognitive functions in patients with chronic cerebrovascular diseases. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2021; 93 (10): 1179-85. DOI: https://doi.org/10.26442 /00403660.2021.10.201108 (in Russian)
13. Zhang J., Chen C., Hua S., Liao H., et al. An updated meta-analysis of cohort studies: diabetes and risk of Alzheimer's disease. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 124: 41-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.10.024
14. Abner E.L., Nelson P.T., Kryscio R.J., et al. Diabetes is associated with cerebrovascular but not Alzheimer's disease neuropathology. Alzheimers Dement. 2016; 12 (8): 882-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjalz.2015.12.006
15. Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wilson R.S., et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons. Neurology. 2006; 67 (11): 1960-5. DOI: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000247053.45483.4e PMID: 17159101.
62. Bailey R.L., Carmel R., Green R. et al. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12 // Am.J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94, N 2. P. 552-561. DOI: https://doi. org/10.3945/ajcn.111.015222
63. Jatoi S., Hafeez A., Riaz S.U. et al. Low vitamin B12 levels: an underestimated cause of minimal cognitive impairment and dementia // Cureus. 2020. Vol. 12, N 2. Article ID e6976. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.6976
64. Chen H., Liu S., Ge B. et al. Effects of folic acid and vitamin B12 supplementation on cognitive impairment and inflammation in patients with Alzheimer's disease: a randomized, single-blinded, placebo-controlled trial // J. Prev. Alzheimers Dis. 2021. Vol. 8, N 3. P. 249-256. DOI: https://doi.org/10.14283/ jpad.2021.22
65. Sanz-Cuesta T., Escortell-Mayor E., Cura-Gonzalez I. et al. OB12 Group. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12) // BMJ Open. 2020. Vol. 10, N 8. Article ID e033687. DOI: https://doi. org/10.1136/bmjopen-2019-033687
66. Bolaman Z., Kadikoylu G., Yukselen V. et al. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study // Clin. Ther. 2003. Vol. 25, N 12. P. 3124-3134. DOI: https://doi.org/10.1016/s0149-2918(03)90096-8
67. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E. et al. Vitamin B12 supplementation in diabetic neuropathy: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 2. Article ID 395.
68. Pratama S., Lauren B.C., Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review // Diabetes Metab. Syndr. 2022. Vol. 16, N 10. Article ID 102634.
69. Satapathy S., Bandyopadhyay D., Patro B.K. et al. Folic acid and vitamin B12 supplementation in subjects with type 2 diabetes mellitus: a multi-arm randomized controlled clinical trial // Complement. Ther. Med. 2020. Vol. 53. Article ID 102526.
16. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J., et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018; 90: 126-35.
17. Zilliox L.A., Chadrasekaran K., Kwan J.Y., et al. Diabetes and cognitive impairment. Curr Diabetes Rep. 2016; 16 (9): 87. DOI: https://doi.org/10.1007/ s11892-016-0775-x
18. Cukierman-Yaffe T., Gerstein H.C., et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020; 19 (7): 582-90. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1474-4422(20)30173-3
19. Orkaby A.R., Cho K., Cormack J., et al. Metformin vs sulfonylurea use and risk of dementia in US veterans aged >65 years with diabetes. Neurology. 2017; 89 (18): 1877-85. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004586
20. Luo A., Ning P., Lu H., et al. Association between metformin and Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of clinical observational studies. J Alzheimers Dis. 2022; 88 (4): 1311-23. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-220180 PMID: 35786654.
21. Antal B., McMahon L.P., Sultan S.F., et al. Type 2 diabetes mellitus accelerates brain aging and cognitive decline: complementary findings from UK Biobank and metaanalyses. Elife. 2022; 11: e73138. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.73138
22. Areosa Sastre A., Vernooij R.W., Gonzalez-Colago Harmand M., et al. Effect of the treatment of type 2 diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 6 (6): CD 003804. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD 003804.pub2
23. Kamchatnov P.R., Damulin I.V. Cognitive impairments in vitamin B12 and folic acid deficiencies and hyperhomocysteinemia. Klinitsist [Clinician]. 2015; 9 (1): 18-23. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2015-1-18-23 (in Russian)
24. Hagopian W., Lee H.S., Liu E., et al.; TEDDY Study Group. Cooccurrence of type 1 diabetes and celiac disease autoimmunity. Pediatrics. 2017; 140 (5). DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2017-1305
25. Mrozikiewicz-Rakowska B., Chylinska A., Sienko D. Vitamin B12 in diabetes -a new treatment paradigm? Clin Diabetol. 2020; 9 (6): 489-96. DOI: https://doi. org/10.5603/DK.2020.0060
26. Alharbi T.J., Tourkmani A.M., Abdelhay O., et al. The association of metformin use with vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in Saudi individuals with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2018; 13: e0204420.
27. Tomkin G.H., Hadden D.R., Weaver J.A., Montgomery D.A. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. Br Med J. 1971; 2: 685-7.
28. Ahmed M.A. Metformin and vitamin B12 deficiency: where do we stand? J Pharm Pharm Sci. 2016; 19: 382-98.
29. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B., et al. Long-term metformin use and vitamin b12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 1754-61.
30. Yang W., Cai X., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis. J Diabetes. 2019; 11 (9): 729-43. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12900
31. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review. Intern Emerg Med. 2015; 10 (1): 93-102. DOI: https://doi.org/10.1007/s11739-014-1157-5
32. De Jager J., Kooy A., Lehert P., et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010; 340: c2181.
33. Hansen C.S., Jensen J.S., Ridderstrale M., et al. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017; 31: 202-8.
34. Khattab R., Albannawi M., Alhajjmohammed D., et al. Metformin-induced vitamin B12 deficiency among type 2 diabetes mellitus' patients: a systematic review. Curr Diabetes Rev. 2022; Apr 18. DOI: https://doi.org/10.2174/157 33998186 662 2 0418080959
35. Mietlicki-Baase E.G., Liberini C.G., Workinger J.L., et al. A vitamin B12 conjugate of exendin-4 improves glucose tolerance without associated nausea or hypophagia in rodents. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (5): 1223-34. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13222
36. Praticô D., Clark C.M., Liun F., et al. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2002; 59: 972-6.
37. Krinsky N.I. Mechanism of action of biological antioxidants. Proc Soc Exp Biol Med. 1992; 200: 248-54.
38. Miller J.W. Homocysteine. In: B. Caballero ed. Encyclopedia of Human Nutrition. 3rd ed. Waltham, MA: Academic Press, 2013: 424-30.
39. Olaso-Gonzalez G., Inzitari M., Bellelli G., et al. Impact of supplementation with vitamins B 6 , B12 , and/or folic acid on the reduction of homocysteine levels in patients with mild cognitive impairment: a systematic review. IUBMB Life. 2022; 74 (1): 74-84. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.2507
40. Poddar R., Chen A., Winter L., Rajagopal S., Paul S. Role of AMPA receptors in homocysteine-NMDA receptor-induced crosstalk between ERK and p38 MAPK. J Neurochem. 2017; 142 (4): 560-73. DOI: https://doi.org/10.1111/jnc.14078
41. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006; 5 (11): 949-60. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1474-4422(06)70598-1
42. Gröber U., Kisters K., Schmidt J. Neuroenhancement with vitamin B12-underestimated neurological significance. Nutrients. 2013; 5 (12): 5031-45. DOI: https://doi.org/10.3390/nu5125031 PMID: 24352086; PMCID: PMC 3875920.
43. Green R., Allen L.H., Bjorke-Monsen A.-L., et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3 (1): 1-20.
44. Herrmann W., Herrmann M. The controversial role of HCY and vitamin B deficiency in cardiovascular diseases. Nutrients. 2022; 14 (7): 1412. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14071412
45. Hannibal L., Lysne V., Bjorke-Monsen A.L., et al. Biomarkers and algorithms for the diagnosis of vitamin B12 deficiency. Front Mol Biosci. 2016; 3: 27. DOI: https://doi. org/10.3389/fmolb.2016.00027
46. Gillette-Guyonnet S., Secher M., Vellas B. Nutrition and neurodegeneration: epidemiological evidence and challenges for future research. Br J Clin Pharmacol. 2013; 75: 738-55.
47. Hughes C., Ward M., Hoey L., McNulty H. Vitamin B12 and ageing: Current issues and interaction with folate. Ann Clin Biochem. 2013; 50 (pt 4): 315-29. DOI: https://doi.org/10.1177/0004563212473279
48. Sreckovic B., Sreckovic V.D., Soldatovic I., et al. Homocysteine is a marker for metabolic syndrome and atherosclerosis. Diabetes Metab Syndr. 2017; 11 (3): 179-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2016.08.026
49. Tanashyan M.M., Antonova K.V., Lagoda O.V., Shabalina A.A. Resolved and unresolved issues of cerebrovascular disease in diabetes mellitus. Annaly klinicheskoy i eksperimental'noynevrologii [Annals of Clinical and Experimental Neurology]. 2021; 15 (3): 5-14. DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2021.3.1 (in Russian)
50. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002; 288: 2015-22. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.288.16.2015
51. Lindenbaum J., Healton E.B., Savage D.G., et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988; 318 (26): 1720-8. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJM198806303182604
52. Greenberg D.A., Aminoff M.J., Simon R.P. Clinical Neurology. 5th ed. New York: McGraw-Hill Professional, 2012.
53. Khalaf K.M., Khudhair M.S., Ashor A.W. Vitamin B12 status and peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Pak Med Assoc. 2019; 69: S 40-4.
54. Alvarez M., Rincon O., et al. Vitamin B12 deficiency and diabetic neuropathy in patients taking metformin: a cross-sectional study. Endocr Connect. 2019; 8: 1324-9.
55. Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013; 368 (2): 149-60. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcp1113996
56. Alghamdi A. Structural and functional brain changes associated with vitamin B12 deficiency using magnetic resonance imaging: a systematic review and metaanalysis. Curr Med Imaging. 2022; May 16. DOI: https://doi.org/10.2174/1573405 618666220516113758
57. Hsu Y.H., Huang C.F., Lo C.P., et al. Vitamin B12 deficiency: Characterization of psychometrics and MRI morphometrics. Nutr Neurosci. 2016; 19 (2): 47-54. DOI: https://doi.org/10.1179/1476830515Y.0000000045
58. Pavlov C.S., Damulin I.V., Shul'pekova Y.O., Andreev E.A. Neurological disorders in vitamin B12 deficiency. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2019; 91 (4): 122-9. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.04.000116 (in Russian)
59. Pyrgioti E.E., Karakousis N.D. B12 levels and frailty syndrome. J Frailty Sarcopenia Falls. 2022; 7 (1): 32-7. DOI: https://doi.org/10.22540/JFSF-07-032
60. Moore E.M., Mander A.G., Ames D., et al. AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013; 36 (10): 2981-7. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-0229
61. Pop-Busui R., Ang L., Boulton A.J.M., et al. Diagnosis and treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. ADA Clin Compend. 2022; 2022: 1-32. DOI: https://doi.org/10.2337/db2022-01
62. Bailey R.L., Carmel R., Green R., et al. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12. Am J Clin Nutr. 2011; 94 (2): 552-61. DOI: https://doi.org/10.3945/ ajcn.111.015222
63. Jatoi S., Hafeez A., Riaz S.U., et al. Low vitamin B12 levels: an underestimated cause of minimal cognitive impairment and dementia. Cureus. 2020; 12 (2): e6976. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.6976
64. Chen H., Liu S., Ge B., et al. Effects of folic acid and vitamin B12 supplementation on cognitive impairment and inflammation in patients with Alzheimer's disease: a randomized, single-blinded, placebo-controlled trial. J Prev Alzheimers Dis. 2021; 8 (3): 249-56. DOI: https://doi.org/10.14283/jpad.2021.22
65. Sanz-Cuesta T., Escortell-Mayor E., Cura-Gonzalez I., et al. OB12 Group. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open. 2020; 10 (8): e033687. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-033687
66. Bolaman Z., Kadikoylu G., Yukselen V., et al. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther. 2003; 25 (12): 3124-34. DOI: https://doi. org/10.1016/s0149-2918(03)90096-8
67. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E., et al. Vitamin B12 supplementation in diabetic neuropathy: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients. 2021; 13 (2): 395.
68. Pratama S., Lauren B.C., Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review. Diabetes Metab Syndr. 2022; 16 (10): 102634.
69. Satapathy S., Bandyopadhyay D., Patro B.K., et al. Folic acid and vitamin B12 supplementation in subjects with type 2 diabetes mellitus: a multi-arm randomized controlled clinical trial. Complement Ther Med. 2020; 53: 102526.
