CC BY
11
УДК 616.441-006.6:577.175.44
DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2020-2-17
Роль стимульованого тиреоглобулшу в прогнозуванш персистенцп папшярного раку щитопод1бноТ залози
В. О. Паламарчук 1, О. А. Товкай 1, В. В. Куц М. Р. Боднар 3, П. О. Л1щинський 1, О. В. Мазур 1, Д. М. Кв1тка 1, О. П. Нечай 1
' Укра)нський науково-практичний центр ендокринно)'xipypei'i, трансплантацн ендокринних оpганiв i тканин МОЗ Укра)ни, Кив
2 На^ональний iнститут фтизiатpiíi пульмонологи ím. Ф. Г. Яновського НАМН Укра)ни, Ки)в
3 Льв!вський державний онкологiчний pегiональний л'1кувально-д'1агностичний центр, Льв!в
Рад1ойодтерап1ю (РЙТ) як один з етап1в л1кування диференцшованого раку щитопод1бноТ залози (ДРЩЗ) вперше було застосовано близько 75 рок1в тому. Нин1 немае едино''' думки щодо ефективносп Т'Т застосування. Деяк1 ретроспективы дослщження показали, що РЙТ пол1пшуе виживан1сть ¡ знижуе частоту рецидивт пап¡лярного раку щитопод^но''' залози (ПРЩЗ) [1, 2]. Низка автор¡в повщомили про переваги введення 131I навпъ пац¡ентам з неметаста-зувальними мкрокарциномами, тод¡ як ¡нш¡ дослщ-ники не вважають це доцтьним [3, 4]. Тривалш спостереження на бтьшш к¡лькост¡ пац¡ент¡в вияви-ли непереконливе полтшення результат¡в комплексного л^ування п¡сля терапГТ 131I [5]. У настановах з л¡кування ДРЩЗ Американсько'Т тиреоТдноТ' асоц¡ац¡Т' (ATA) 2015 року не рекомендуеться проводити РЙТ у пац^нтш з низьким ¡ частково середнТм ризиком рецидиву захворювання [6]. Невизначенкть щодо обов'язковост¡ виконання РЙТ зумовлена, по-перше, негативним впливом радюфармпрепарату (РФП), по-друге, в¡дносно високою частотою локорепонар-них метастаз¡в п¡сля тотально''' тиреощектомп нав¡ть
у пац¡ент¡в з мкрокарциномами. Оск¡льки профтак-тична дисекцт ши''' не отримала широкого поширен-ня, а б¡льше н¡ж половина метастазт мають розм¡ри < 3 мм, застосування ультразвукового методу для 'х д^гностики на дооперац¡йному етап е проблема-тичним. Нед¡агностован¡ метастази можуть бути виявлен п¡зн¡ше, що зазвичай розглядаеться як рецидив, який несприятливо впливае на прогноз захворювання [7].
Багато чинникт (тип ¡ стадт пухлини, обсяг операций кл¡н¡чн¡ дан¡ та результати ввуалвацп, очкува-на тривал¡сть життя патента) впливають на виб¡р л¡кування, особливо у пац^нтш з низьким ризиком. ОцЫка п¡сляоперац¡йного стану основного захворювання необхщна для оптимваци вщбору пац^н-т¡в для терапи 131I (видалення залишково''' тканини щитопод^но''' залози, ад'ювантне л^ування або л^у-вання вщомого захворювання). Незважаючи на те, що в бтьшосп пос¡бник¡в мктяться рекомендацп щодо п¡сляоперац¡йного використання 131I, як¡ Грун-туються переважно на стадшних системах, фактична мета терапи 131I може бути визначена лише пкля
Паламарчук Володимир Александрович, д. мед. н., зав. вщдшу ендокринно!' xipypríí Укра'нського науково-практичного центру ендокринно''' xipypríí. 01021, м. Ки'Гв, вул. Кловський узвв, 13-А. E-mail: paldoc@i.ua. 0RCID:http://orcid.org/0000-0001-9554-4817; Товкай Олександр Андp¡йович, к. мед. н., директор УНПЦЕХ, старший науковий ствробгтник в¡дд¡лy ендокринно'"' хфургй' УНПЦЕХ. 01021, м. Ки'в, вул. Кловський узвв, 13-А. 0RCID:http://orcid.org/0000-0002-1329-279X. E-mail: director.tovkai@gmail.com; Куц Володимир Васильович, ст. наук. ствр. вщдшу ¡нфоpмац¡йно-комп'ютерних теxнолог¡й. 03038, м. Ки'в, вул. М. Амосова, 10. E-mail: lanadmin@ifp.kiev.ua. 0RCID:http://orcid.org/0000-0002-4434-7298; Боднар Микола Романович, л^ар вищо''' категоpí'' з промене-во''' терапй, зав¡дyвач в¡дд¡лення радюнуклщно? дшгностики та терапй. E-mail: bodnarmr@gmail.com. 0RCID:http://orcid.org/0000-0003-4263-6755. 79031, м. Льв¡в, вул. Гашека 2а; Лщинський Павло Александрович, молодший науковий ствробгтник в¡дд¡лy «Патолог¡я» УкраТнського науково-практичного центру ендокринно' хфургй, л^ар-хфург x¡pypг¡чного в¡дд¡лення. E-mail ogg@bigmir. net. 0RCID:http://orcid.org/0000-0003-3586-0468; Мазур Олег Васильович, л^ар-хфург, мол. наук. сп¡вp. в¡дд¡лy «Ендокринна x¡pypг¡я». 01021, м. Ки'в, вул. Кловський узвв, 13-А. E-mail: dr.oleg. mazur@gmail.com. 0RCID:http://orcid.org/0000-0002-8540-9192; Кв¡тка Дмитро Миколайович, л^ар-хфург. 01021, м. Ки'в, вул. Кловський узвв, 13-А, E-mail: dnkvitka@gmail.com. 0RCID:http://orcid. org/0000-0002-7606-8365; Нечай Олександр Павлович, к. мед. н., зав¡дyвач вщдшу патологй. 01021, м. Ки'в, вул. Кловський узвв, 13-А. E-mail: Allanechay@ukr.net. 0RCID:http://orcid.org/0000-0002-5978-4458.
оц1нки п1сляоперац1йного стану основного захво-рювання [8]. Що стосуеться ПРЩЗ, то найчаспше визначають р1вень тиреоглобул1ну (ТГ) у сироватц1 кров1, проводять ультразвукове дослщження (УЗД) ши''' та д1агностичне сканування з рад1оактивним йодом [9]. Результати УЗД зони операцп значною м1рою залежать як в1д класу д1агностичного прила-ду, так ¡ в1д профес1онал1зму досл1дника, хоча в дооперацшний пер¡од чутлив¡сть виявлення мета-стаз¡в у д¡лянц¡ шиТ висока, за винятком центрального компартмента, де його специфтнкть нижче за оптимальну [10—12].
Застосування ТГ як маркера персистенцП' також не ¡деальне: вим^ювання ргёня ТГ проводять з вико-ристанням неоднакових д^гностичних систем у рв-них лаборатортх, що зумовлюе отримання рвних результат¡в. На них впливае вмкт тиреотропного гормону (ТТГ), автоантит¡л до ТГ. Крм того, значення ТГ, базальне або стимульоване, залежить вщ обсягу втручання: радикальносп тиреощектомП', наявносп та р¡вня виконано''' дисекцп шиТ [13—15].
Д¡агностичне сканування проводять з викорис-танням рвних ¡зотоп¡в йоду (123I, 124I ¡ 131I) та метод¡в збору даних (планарна ¡ однофотонна ем¡с¡йна комп'ютерна томографт (ОФЕКТ) або ОФЕКТ/ комп'ютерна томограф¡я (КТ), позитронна ем¡с¡йна томографт/КТ) з р¡зною чутлив¡стю ¡ специфтнктю. Цей метод допомагае зд¡йснити стадшну стратифка-ц¡ю ризику за рахунок виявлення не сттьки залиш-ково''' тканини, ск¡льки локорег¡онарних ¡ вщдалених метастаз¡в. Однак ц¡ технологП' не дають необхщно'Г ¡нформацп в раз¡ йоднегативних метастаз¡в [16, 17].
Упровадження технологП' емюйно''' комп'ютерно''' томографи/КТ пщвищило д¡агностичну ц¡нн¡сть сцинтиграфп з радюактивним йодом ¡ може сприяти точышш оц¡нц¡ п¡сляоперац¡йного стану основного захворювання [18, 19].
При вибор¡ пкляоперацшно'Г тактики л¡кування пац¡ент¡в ¡з ПРЩЗ немае единого «правильного» способу. Традицмы чинники (пкляоперацшна оц¡нка ризику рецидиву захворювання, передбачувана користь вщ РЙТ, а також ¡нш¡ важлив¡ елементи (можлив¡сть проведення та яккть УЗД, р¡вень стиму-льованого ТГ ¡ антит¡л до ТГ, квалфкацт х¡рург¡в, розум¡ння пац¡ентом значення РЙТ)) належать до додаткових ключових компонент^, як сл¡д урахову-вати при прийнятп р¡шення щодо доц¡льност¡ проведення РЙТ [20].
Мета роботи — вивчити частоту виявлення локо-репонарних метастаз¡в п¡сля радюйодтерапП' за вщ-
сутност¡ систематично''' профтактично''' дисекцй' ши''' у пац¡ент¡в з паптярним раком щитопод^но'Г залози залежно вщ р¡вня стимульованого тиреоглобул¡ну ¡ можливосп застосування його для прогнозування персистенцП' захворювання.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Характеристикагруп. У дослщжены взяли участь 738 пацкн^в з ПРЩЗ, яю перенесли тирео'''дектом¡ю з дисекц¡ею ши''' рвного обсягу в Укра'нському нау-ково-практичному центр¡ ендокринно''' х¡рург¡''', трансплантаци ендокринних орган¡в ¡ тканин МОЗ Укра'ни та ¡нших л¡кувальних установах Укра'ни в пер¡од з грудня 2014 р. до грудня 2018 р. Розподт на групи низького, середнього або високого ризику проведено вщповщно до рекомендацш АТА 2015 року ^NM 2017, 8-ма редакцт) за результатами п¡сляоперац¡йного кл¡н¡ко-патоморфолог¡чного дослщження на групи ризику. Група низького ризику — це група без локорепонарних ¡ вщдалених метастазт, пухлинно''' та судинно''' ¡нвазй' в тканини, клштних ознак метастазування за даними доопера-ц¡йного УЗД з менше ыж 5 метастазами в л^фатичы вузли ши''' центрального колектора (рЖа) ¡ розм¡-ром пухлини до 2 см. Осктьки точна ¡нформацт про к¡льк¡сний склад метастаз^ була в¡дсутня, пац¡ент¡в з рЖа було в¡днесено до групи середнього ризику (неагресивна пухлина розм^ом вщ 2 до 4 см без ознак екстраорганно''' або судинно''' ¡нвазй', з наявнк-тю локорег¡онарних метастаз^ > 5 pN1а або pN1b, тобто рT2N0M0 ¡ T1-2N1a-bM0). До групи високого ризику вщнесли пацкнтт ¡з пухлинами рT3-4N1a-bM1 [9].
Х^урпчы операцй' не були стандартизовав як за р¡внем квал¡ф¡кац¡''' х^урпв, так ¡ за обсягом втручання. Вам патентам проведено тотальну тиреощ-ектом¡ю, а також несистематичну дисек^ю центрального колектора. У пацкнтт з доведеним мета-стазуванням виконано л^увальну дисекц¡ю (селек-тивну, модифковану) центрального та/або латерального л^фатичних колектор¡в в¡дпов¡дно до ступеня доведеного метастазування. Д^гноз ПРЩР пщтверджено для вс¡х пац¡ент¡в за результатами патоморфолопчного досл¡дження.
У вс¡х пацкнтт перед виконанням РЙТ визначе-но ртень стимульованого ТТГ, ТГ, антитт до ТГ (АТ ТГ). Аналвували вм¡ст стимульованого ТГ ¡ результати РЙТ (наявнкть залишково'' тканини або мета-стаз¡в ПРЩЗ). Установлено частоту виявлення пато-лог¡чного накопичення РФП (метастази) залежно
вщ р¡вня стимульованого ТГ у цтому та в групах ризику.
Методика padioüodmepani'i та сцинтиграфп. Радюйодтератю проводили у Львтському онколо-г¡чному репональному л¡кувально-д¡агностичному центр¡ в середньому через (5,74 ± 0,27) тиж (4—7 тиж) пкля операцп або п¡сля в¡дм¡ни гормонально''' тера-пП' левотироксином. Залежно в¡д поширення захво-рювання сумарна активн¡сть введеного 131I станови-ла в¡д 4 ГБк до 6,0 ГБк (100—150 мК¡). Обстеження проводили за допомогою апарата «Symbia T6» (Siemens Medical Solutions USA, Inc), який поеднуе сучасну двохдетекторну ОФЕКТ ¡з встановленими кол^аторами для високих енерг¡й ¡ високояк¡сний шестизр¡зовий сп¡ральний комп'ютерний томограф. ОФЕКТ/КТ забезпечуе повну функцюнальнкть уах д¡aгностичних програм у режим¡ дослщження лише ОФЕКТ, ОФЕКТ/КТ ¡ автономно''' КТ для онкологи. Завдяки одночасному використанню компонента ОФЕКТ ¡ КТ вщбуваеться зб¡р даних для зображень ОФЕКТ/КТ. У зображеннях ОФЕКТ ¡ КТ можна одно-часно коригувати послаблення, 'х можна поеднува-ти (fusion) для створення об'еднаних фЫолопчних (ОФЕКТ) ¡ aнaтом¡чних (КТ) зображень патента (суми щення зображень).
Сканування всього тта (СВТ) проводили на п'яту добу п¡сля абляцп 131I в положенн¡ лежачи в двох проекцтх (передня ¡ задня) при швидкосп сканування 10 см/хв з використанням матриц 1024 х 512 п¡ксел¡в. Плоск¡ зображення ши''' та грудно''' кл¡тки отримували протягом 10 хв з використанням матриц 512 х 512 ткселт в¡дрaзу п¡сля проведен-ня СВТ. При атиповому розташуванн вогнищ погли-нання 131I, пщвищеному (> 10,0 нг/мл) чи високому рты стимульованого ТГ проводили ОФЕКТ/КТ. Для отримання даних ОФЕКТ використовували матри-цю 128 х 128 ткселт ¡ отримували 64 проекци на 360° (2,80 на одну проекщю). Експозицт — 12 с на одну проекщю. Дaн¡ ОФЕКТ були реконструйован з використанням тривим^ного ¡терaц¡йного алгоритму «Flash 3D». КТ-скани отримано при нaпруз¡ трубки 130 кВ, час томографп — 25—30 с, товщина зрву — 3 мм. Дан КТ використовували для отримання анатомтно''' ¡нформацп в aкс¡aльн¡й площин з реконструкц¡ями в «м'якотканинному» та «легене-вому» режим¡ по 1,0 мм, побудовою просторових реформатт у трьох площинах та об'емк Пщ час процедури використовували контрастну речовину з розрахунку 1,2 мл/кг маси тта. Дан СВТ ¡ ОФЕКТ/ КТ аналвували за допомогою програмного забез-
>iwf4iHiaiM(k hM*B WifcPM (МЬвНмМЬМм
bílivra
^ ' ' ' • T-'.V*_
Puc. 1 Ф1зюлог1чнепоглинання '3'I (папшярнийракщитопо-di6HOi залози,рТ1ЬЫ0М0,1ст., ТТГ — 89,28мкМО/мл, ТГ< 0,04 нг/мл, АТ ТГ< 10,0 МО/мл; рад'ойодтераЫя — 4360,0 МБк)
печення syngo MI Applications (Siemens Medical Solutions USA, Inc).
Анaлiзданих. При СВТ поглинання 131I в шлунково-кишковому трамч та слинних залозах вважали фЫо-лопчним, а ¡ншими вогнищами на тл^ не сумкному ¡з залишковою тканиною ЩЗ або фЫолопчною aктивн¡стю, вважали патолопчним поглинанням. Зображення ОФЕКТ/КТ клaсиф¡кувaли як:
а) вщсутнкть пaтолог¡чного поглинання 131I (рис. 1);
б) залишкова тканина, якщо вогнища поглинання 1311 були локалвоваы в проекцй' ложа ЩЗ паратрахе-
Puc. 2. Резидуальна napeнхiмa щитопод/бноi залози (nani-лярний рак щитопод'бноi залози, рТ3атМ0М0, II ст., ТТГ 45,99 мкМО/мл, ТГ4,3 нг/мл, АТТГ<20,0 МО/мл). При сцинтиграфп' всього тла (зл/еа) виявлено iнтенсивне поглинання 131I в проекци ложа щитопод'1бно'1 залози з обох боюв. ЕкстратироУдного накопичення не виявлено. На ОФЕКТ/КТ шиi (справа) виявлено резидуальну napeнхiму щитопод'б-ноi залози паратрахеально на р'1вн'1 перших п'1вк'1лець тра-хеУ з обох боюв
—
I-ашк'
Рис. 3. Резидуальна паренх!ма щитопод/'бно)' залози та мно-жинн1 метастази в л1мфатичн1 вузли (пап'лярний рак щитопод'бно) залози, pT3bN0M0, II ст., II кл. гр., ТТГ > 100,0 мкМО/мл, ТГ — 78,07 нг/мл, AT ТГ — 17,2 МО/мл, радюйодтерап1я — 5995,0 МБк). При сцинтиграфи всього тла (зл'ша) виявлено множинн1 вогнища поглинання 131I в проекцП ложа щитоподбнсИзалози та ши)'з обох бомв. При ОФЕКТ/КТ ши) та орган1в грудноi кл1тки (справа) з контр-астним пдсиленням Томогексол-300 — 100 мл) виявлено резидуальну пареному щитопоЫбно!залози на р'1вн'1 персне-под1бного хряща зл1ва, аберантну паренх!му, розташовану спереду вд п'д'язиковоi кстки, а також множинн1 дрбнi метастази розмiром 3,0—9,0 мм у паратрахеальнi, яремнi лiмфатичнi вузли з обох бо^в та надключичний лiмфатич-ний вузол справа, як нтенсивно нагромаджують1311
ально з одного або обох бок1в (рис. 2), а також роз-ташован1 поверхнево в м'яких тканинах шиТ у вигля-д1 тяжу вщ нижньоТ третини щитопод1бного хряща до р1вня пщ'язиковоТ кктки по серединнш л1нп шиТ (щито-язикова протока — d. thyreoglossus);
в) метастази в л1мфатичн1 вузли, якщо вогнища поглинання розташоваш пре-, паратрахеально чи по латеральнш поверхн шиТ, середостшы, легенях чи ¡нших дтянках i при сум1щенн1 зображень ОФЕКТ i стральноТ КТ вщповщали структурно змшеним лмфатичним вузлам чи вщдаленим метастазам (рис. 3);
г) радюйодрефрактеры метастази, якщо, незва-жаючи на наявн¡сть чи вщсутнкть вогнищ поглинан-
Рис. 4. Рад'юйодрефрактерний рак щитопод/'бно)' залози (пап'лярний рак щитопод'бноi залози, рT2N1bM0, ТТГ — 93,69 мкМО/мл, ТГ — 142,0 нг/мл, АТТГ < 10,0 МО/мл, рад'ю-йодтерапя — 5995,0 МБк)
ня 1311, виявлено висок пкляоперацшы показники ТГ i АТ ТГ, а на стральнм КТ — структурно змшеы л^фатичы вузли чи вщдалеы метастази (рис. 4).
Лабораторнiдослiдження. Вивчення сироваткового р¡вня ТТГ, стимульованого ТГ i АТ ТГ проводили в рв-них лаборатор¡ях УкраТни i за р¡зними методиками, але з пор^нянними референтними д¡апазонами.
Cтатистичнi методи дослiдження. Збф та обробку даних здшснювали за допомогою програ-ми MS Excel 2013, а також програми Atte Stat та спещалвованого статистичного пакета StatPlus 7 (Analyst Soft Inc.) [21, 22]. Показники точносп, ¡нформативносп та спряженост¡, котр¡ характери-зують як¡сть тесту, розраховували за загальноприй-нятими формулами [23]. Для оцшки д^гностичноТ ефективност¡ методу з урахуванням наслщмв помилкових ршень проведено ROC-анал¡з з побу-довою характеристично!' кривоТ [24]. Таблиц¡ спря-женост¡ з дихотом¡чними наборами аналвували залежно в¡д характеру досл¡джуваних даних за допомогою Z-тесту i точного тесту Фшера— Фр¡мана—Халтона. Дов¡рчий ¡нтервал для часток визначали за методом УТлсона з використанням онлайн калькулятора «VassarStats» (США, http:// vassarstats.net/prop1.html?) [25].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Загальнахарактеристика груп. У загальнш виб^-ц¡ ¡з 738 оаб (577 (78,2 %) жшок, 161 (21,8 %) чолов¡к; середнш в¡к — (49,1 ± 11,9) року (9—81 р^)) до групи низького ризику вщнесено 167 (22,6 %) паци eнт¡в, до групи середнього ризику — 349 (47,3 %), до групи високого ризику — 222 (30,1 %). Стратифкацю за ступенем ризику виконано згщно з класифкацкю TNM у пкляоперацшний пер¡од до проведення РЙТ (табл. 1).
Пкля проведення РЙТ заф^совано зм¡ни за кла-сиф¡кaц¡eю TNM, пов'язан з виявленням нев¡домих раыше метaстaз¡в у 31 (4,2 %) пaц¡eнтa в центральному колектор^ у 12 (1,6 %) — в латеральних л^фа-тичних колекторах, у 20 (2,7 %) — вщдалеш метастази (в леген та к¡стки). Таким чином, у 63 (8,5 %) пaц¡eнт¡в пкля х^урпчного л¡кувaння виявлено метастази в тих дтянках, де Тх наявнкть рaн¡ше не передбачалася. Загалом пкля проведення РЙТ з/ без ОФЕКТ/КТ зафксовано 141 (19,1 %) вогнище накопичення РФП поза ложем ЩЗ, клaсиф¡ковaне як метастази ПРЩЗ. У 19 (2,6 %) пaц¡eнт¡в виявлено йод-негативы форми метастазт ПРЩЗ за даними ОФЕКТ/ КТ (рис. 5).
Таблиця 1
Загальна характеристика пащекпв
Показник n = 738
Середнш вiк, роки 49,1 ± 11,9
Стать (жiночa/чоловiчa) 577/161 (78,2 % / 21,8 %)
Середнiй розмiр пухлини, см 2,41 ± 2,02
Характеристика пухлин (Т1/Т2/Т3/Т4) 319/199/182/38
Характеристика метaстaзiв (N0 або Nx/N1a/N1b/M1) До РЙТ 435/157/146/7
П^ляРЙТ 392/188/158/27
Стимульований ТГ, нг/мл: (М ± SD) 73,95 ± 836,85 (0,04-21168,00)
АТ ТГ, МО/мл : (М ± SD) 103,17± 392,97 (0,10-4000,00)
Група ризику за ATA 2015 (низький/середнш/високий) 167/349/222
Досить висока частота виявлення метастазування пкля х1рург1чного л1кування (19,1 %) зумовлюе необ-х1дн1сть ретельн1шого вивчення проблеми д1агнос-тики. Ймов1рн1сть виявлення метастаз1в до виконан-ня РЙТ можна прогнозувати на п1сляоперац1йному етапк Для оц1нки можливост1 застосування стиму-льованого ТГ як предиктора прихованого метастазування проаналвовано результати комплексного л1кування 738 пац1ент1в з ПРЩЗ.
На першому етап1 досл1дження за допомогою ROC-аналву доведено принципову можливкть використання стимульованого ТГ як маркера наяв-ност1 метастаз1в i додаткового критер1ю при при-йнятт1 рiшення щодо доцiльностi призначення радюйодтерапп [26].
Для пщвищення точностi насамперед визначення «безпечних» рiвнiв ТГ, при яких хибнонегативний результат тесту е м^мальним, другим етапом проведено повторну процедуру ROC-аналiзу зi збiльшеною до 100 ктькктю iнтервалiв. ROC-аналiз виконували за власною методикою, реалiзованою засобами MS Excel i побудованою на вщомому алгоритмi [24]. Kрiм того, з метою пщтвердження коректностi отриманих резуль-татiв та ефективностi розроблено' методики аналопч-нi розрахунки проведено за допомогою Ыших спе^а-лiзованих програм. Результати виявилися порiвнян-ними, про що свщчать отриманi характеристичнi крив^ якi вiдображують зв'язок мiж вiрогiдностями хибнопозитивних (1 — специфiчнiсть) та ктинно пози-тивних (чутливiсть) результат (рис. 6).
Також проаналiзовано характеристики тесту, отриман у нижньому дiапазонi значень ТГ — вiд
0 до 10 нг/мл, осктьки як за власними спостережен-нями, так i за лiтературними даними саме цей дiа-пазон е найшформативышим i важливiшим для дiа-гностики (рис. 7). До цього дiапазону належала бтьша частина спостережень — 76,0 % (561 патент).
Для цього дiапазону ТГ розраховано операцшы характеристики тесту: чутливiсть (Se), специфiчнiсть (Sp), прогностичну цiннiсть позитивного результату (+PV), прогностичну цшнкть негативного результату (-PV), стввщношення правдоподiбностi позитивного (+LR) та негативного результату (-LR), а також загальну дiагностичну ефективнкть (ДЕ) (табл. 2).
У загальному випадку стввщношення правдопо-дiбностi (likelihood ratio) для позитивного результату показуе, i скiльки разiв iмовiрнiсть позитивного результату тесту у хворих бтьша, ыж у здорових оаб, спiввiдношення прaвдоподiбностi для негатив-
Загальна кшьюсть пац1ентт 738 Групп ризику: низька/середня/висока (167/349/222)
Пац1€нти з невиявленими метастазами скан ,3,1 597(80,9%) Пащенти з виявленими метастазами 1311 ± ОФЕКТ/КТ 141 (19,1 %)
1
i 1
Пац|£нти з виявленими метастазами скан1311 122 (16,5%) Пац1енти з виявленими метастазами скан ОФЕКТ/КТ 19(2,6%)
Рис. 5. Результати сцинтиграфп всього т'ла 131I з/без ОФЕКТ/КТ
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6
<u
0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
/
/
/
AU C 0,8 67
AUC = 0,868
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1-Sp
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1 — Specificity
Puc. 6. ROC-Kpuei, no6ydoeoHiy pi3Hux npozpoMox: o) MS Excel; 6) StatPlus
%
□ ictmhho ncbmtmbhum | xu6hoheratmbhmm
□ xm6hono3mtmbhmm □ ictmhho heratubhmm
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
19,1
61,£
____ ^
54,:
18,2
7,9
2,7
17,8
40,8
40,1
43,8
37,1
46,3
54,6
S B H J
17,5
17,2
16,9
16,7
31,4
16,7
¡1,6
29,3
16,4
26,8
16,1
58,5
22,4
15,4
61,9
9,0 №1
5,3
65,7
68,4 71,0
5,2 Efil
5,2
12,5
14,8
9,9 14,1
0,5
1,5
2,5
3,5
4,5
8
10
Puc. 7. 3mho pe3ynbmomie mecmy npu 3MHi nopozo eidciKOHHa y dionosoHi cmuMynboeoHozo mupeozno6yniHy eid 0,5 do 10 hz/mh
Horo pe3y^bTaTy — b CKmbKM pa3iB ¡MOBipHicTb Hera-tmbhoto TecTy y xbopmx 6rnbma, hm y 3flopoBMX oc¡6. ^¡arHOCTMMHa e^eKTMBHkTb TecTy BMpawaeTbca npo-MeHTHMM BiflHomeHHAM b^hmx (ak no3MTMBHMX, TaK ¡ HeraTMBHMx) pe3y^bTaTte TecTy flo 3ara^bHoT KmbKoc-т¡ oTpMMaHMX pe3y^bTaTte ¡ cyTTeBo 3pocTae npM 36mb-meHH nopora BiqdKaHHa Tr.
3a3BMMaM rnflBM^eHHa MyT^MBocn fltemocTMMHoro TecTy npM3BoflMTb flo 3HM^eHHfl Moro cneцм$¡мнocт¡ Ta HaBnaKM. npM вм6op¡ nopora B^dKaHHA cTMMy^bo-BaHoro Tr 0,5 Hr/M^ 3a6e3neMyeTbca HafiBM^a MyT^M-в¡cтb (0,95) Ta nporHocTMMHa ц¡нн¡cтb HeraTMBHoro pe3y^bTaTy (0,953) 3a HeBMcoKoT cneцм$¡мнocт¡ (0,236) ¡ 3ara^bHoT fltemocTMMHoi' e^eKTMBHocn 37,26 % (flMB. Ta6^. 2). MaM^e oflHaKoBoT MyT^MBocn Ta cneцм-^¡MHocn (0,794 Ta 0,784 B^qnoB^Ho) flocararoTb npM nopoз¡ BiqdKaHHA Tr 7,5 Hr/M^ (fltemocTMMHa e^eK-
тмвн¡cтb — 78,59). HaMKpa^e cnteB^HomeHHA MyT^M-вocт¡ (Se = 0,794) ¡ cneцм$¡мнocт¡ (Sp = 0,826), ^o
TaKo» Mo»e c^yryBaTM oflHMM 3 mow^mbmx KpMTepn'B
BM6opy nopory B^dKaHHA, в¡flnoв¡flae 3HaMeHHro Tr = 8,5 Hr/Mfl (¡HfleKc tofleHa J = 0,620) (Ta6fl. 2).
IcHyroTb p¡зн¡ n¡flxoflм flo BM3HaMeHHa onTMMa^bHo-ro nopora B^dKaHHA 3a^e»Ho в¡fl BMMor floc^flHMKa ¡ 3aBflaHb fltemocTMMHoro TecTy. Ha Hamy flyMKy, HaM-BawflMB^MM 3aBflaHHaM e He flocameHHA ^opMa^bHo onTMMa^bHMX noкaзнмк¡в TecTy, a 3ano6iraHHA npo-nycKy HaaBHMX мeтacтaз¡в, ^o HeMMHyMe npM3BoflMTb flo rrnepfl^mocTMKM.
3a^ewrncTb в¡por¡flнocт¡ oTpMMaHHa XM6HoHeraTMB-Horo pe3y^bTaTy TecTy (KoHTp-MyT^MBocri) в¡fl nopora B^dKaHHA Tr mrocTpyroTb rpa^iKM Ha pMc. 8.
fl^a noKa3HMKa Komp-MyT^MBocri, akmi/i xapaKTepM-3ye MMoB^mcTb nponycKy floc^flwyBaHoT o3HaKM,
Таблиця 2
Операцшн характеристики тесту для noporiB вщакання р1вня стимульованого тиреоглобулшу вщ 0,5 до 10 нг/мл
Пор^ вщакання, нг/мл Se Sp +PV -PV +LR -LR ДЕ, %
0,5 0,950 0,236 0,227 0,953 1,24 0,21 37,26
1,0 0,936 0,327 0,247 0,956 1,39 0,20 44,31
1,5 0,929 0,404 0,269 0,960 1,56 0,18 50,41
2,0 0,915 0,451 0,282 0,957 1,67 0,19 53,93
2,5 0,901 0,504 0,300 0,956 1,82 0,20 57,99
3,0 0,887 0,541 0,313 0,953 1,93 0,21 60,70
3,5 0,872 0,573 0,325 0,950 2,04 0,22 63,01
4,0 0,872 0,611 0,346 0,953 2,24 0,21 66,12
4,5 0,858 0,638 0,359 0,950 2,37 0,22 68,02
5,0 0,844 0,668 0,375 0,948 2,54 0,23 70,19
5,5 0,837 0,693 0,392 0,947 2,73 0,24 72,09
6,0 0,809 0,724 0,409 0,941 2,93 0,26 73,98
6,5 0,809 0,754 0,437 0,943 3,28 0,25 76,42
7,0 0,801 0,765 0,447 0,942 3,42 0,26 77,24
7,5 0,794 0,784 0,465 0,942 3,68 0,26 78,59
8,0 0,794 0,812 0,500 0,944 4,23 0,25 80,89
8,5 0,794 0,826 0,519 0,944 4,56 0,25 81,98
9,0 0,773 0,846 0,542 0,940 5,02 0,27 83,20
9,5 0,752 0,861 0,561 0,936 5,41 0,29 84,01
10,0 0,738 0,878 0,588 0,934 6,03 0,30 85,09
проведено розрахунок дов1рчого ¡нтервалу за методом УГлсона (табл. 3).
Кожнш груп¡ ризику в¡дпов¡дали певн р¡вн¡ стимульованого ТГ, який виявився статистично значу-щим предиктором прихованого активного мета-стазування. Нав^ь при м¡н¡мальному пороз¡ вща-кання ТГ 0,5 нг/мл у пщгрупах з невиявленими ¡ виявленими пкля РЙТ метастазами заф¡ксовано
значну рвницю за р¡внем ТГ у вах групах ризику (табл. 4, рис. 9).
Ряди значень ТГ ¡ АТ ТГ не вщповщали нормальному закону розподту (за критеркм Шап¡ро— Франч¡а), але ми свщомо використали форму запи-су результату М ± SD (середне арифметичне зна-чення ± стандартне вщхилення). Мед¡ана, яку в таких випадках зазвичай застосовують, е в даному
ТГ, нг/мл ТГ, нг/мл
А Б
Рис. 8. Залежнкть eipoeidHocmi хибнонегативного результату тесту eid порога в'дс'кання р!вня стимульованого тиреоглобулшу: а — в усьому дiапазoнi значень; б—у дiапазoнi eid 0 до 10 нм/мл
Таблиця 3
Змша BiporiflHOCTi хибнонегативного результату тесту при 3MiHi noporiB вщакання у fliana3OHi значень стимульованого тиреоглобулшу вщ 0,5 до 10 нм/мл
випадку ще менш показовою через те, що розмах д1апазону значень е вкрай великим (найб1льше зна-чення ТГ в1др1зняеться в1д найменшого у майже 5,3 ■ 105 разу). Повн1ше уявлення про розподт спосте-режень у групах ризику за д1апазонами значень ТГ дае рис. 9.
Проведене пор1вняння за допомогою критер1ю Манна—У'тн виявило статистично значущ1 вщмГн-носп в групах ризику м1ж пщгрупами з виявленими та невиявленими метастазами. Проте, з огляду на характер даних i неоднороднкть пор1внюваних груп, до отриманих результат слiд ставитися з пев-ним застереженням.
Аналiз графiчних зображень залежностi iстинно позитивного та хибнонегативного результат тесту вщ обраного порога вiдсiкання ТГ у рiзних групах ризику (рис. 10 i 11) дав пiдставу припустити наяв-нiсть вiдмiнностей мiж групами середнього i висо-
кого ризикГв та групою низького ризику, особливо у нижньому дiапазонi значень ТГ вщ 0 до 10 нг/мл.
Нами було розглянуто ппотезу про кнування зв'язку мiж приналежнiстю пащен^в до певно'Г групи ризику i виявленням у них метастазiв. Дан щодо частоти виявлення метастазiв у пащетчв рiзних груп ризику пщ час проведення сцинтиграфГ'' всього тта 131I з/без ОФЕКТ/КТ наведено на рис. 12.
Рiвень виявлення метастазГв у групГ низького ризику статистично значно нижче, шж середнiй рiвень у загальнiй ви6ГрцГ, а в групГ високого ризику — значно вищий (див. рис. 12). КрГм того, наявний статистично значущий зв'язок (p < 0,01) мГж прина-лежнктю до певно''' групи ризику i виявленням мета-стазГв: з пщвищенням ризику вГдповГдно до класифГ-кацГ'' TNM вГрогГднГсть виявлення метастазГв збГль-шуеться (табл. 5).
1мовГрнГсть отримання хибнопозитивного результату (контр-специфГчнГсть) значно зменшуеться при пщви-щеннГ порога вГдсГкання i при значеннГ ТГ> 10 нг/мл становить лише 12,2 %, а при значеннях > 40 нг/мл практично наближаеться до нуля. У разГ порога вГдсГкання 0,5 нг/мл (без урахування групи ризику) забезпечуеться мшГмальна вГрогГднГсть пропуску метастазГв (4,96 %, 95 % Д1 — 2,42—9,89) (див. табл. 2).
У загальнш вибГрц виявлено 148 (20,1 %) пацГен-тГв з рГвнем стимульованого ТГ < 0,5 нг/мл, з них у 7 (0,9 %) пкля проведення РЙТ установлено наяв-
■ <0,5 □ Bifl 0,5 до 10,0 ■ Bifl 10,0 до 50,0 ■ Bifl 50,0 до 100,0 □ >100
%
Низький Середшй Високий
Рис. 9. Розподл пац!ент!в за диапазонами значень стимульованого тиреоглобулшу (нм/мл) у групах ризику
Пор^ вщакання, нг/мл Bipoгiднiсть хибнонегативного результату, % 95 % дoвipчий штервал
0,5 4,96 2,42; 9,89
1,0 6,38 3,39; 11,68
1,5 7,09 3,90; 12,56
2,0 8,51 4,93; 14,29
2,5 9,93 6,01; 15,98
3,0 11,35 7,11; 17,64
3,5 12,77 8,23; 19,28
4,0 12,77 8,23; 19,28
4,5 14,18 9,37; 20,89
5,0 15,60 10,53; 22,49
5,5 16,31 11,12; 23,29
6,0 19,15 13,51; 26,43
6,5 19,15 13,51; 26,43
7,0 19,86 14,11; 27,21
7,5 20,57 14,72; 27,98
8,0 20,57 14,72; 27,98
8,5 20,57 14,72; 27,98
9,0 22,70 16,56; 30,28
9,5 24,82 18,42; 32,55
10,0 26,24 19,68; 34,06
(N
* § "
-Si C
o u s m
O £
00
s
Cp g
9 ^
^ oo
5 I I
6 c
01 u
(13
1=
>
cp
O r-.
(5 £
2 i i
<s r-
i= cp
i=
£
03
!o 00 E= 00
¡5 1 1 oo c
O £
00
o
£
00
o £
00
no
oo £ oo
^ £
oo
00
00
5 ii
o
m 00
S Ci
2 s
cyi
00 oo" rsl oo
(N
(N
00 (N
2 00
cyi
(N £
00 3 &
(N
3 2"
8 £ un Ci
a: c i i
£ ^
0
1 1
□ i^h
o
<N
vo Q rC +1
*
00 un
m £ i^. oo
00 £ un
vO +1
o
CTi 00 (N
un
CD
(N +1
un UJ0
cf +1
^ CPi 00 +1
oo
<N +1
c* t* 00
un" +1
*
o un
£ 2
oo
O rf
00 VO +1
2 £
<N 2 vO
oo +1
+1
00 un un
CQ
00 o +1 o"
X
TO m
o
-Q
U I
vO
DC X X (U
s
X
q:
X
I— Cp
Q
un
* s
s o S v g CL
W LO
X o
3
ro o
g ¡3
m ¡z ro ^
£ e-
Q. ^
(U
S i=
. ^
ro Q. i_ .t 1 S c=
i! . *
HicTb MeTacTa3iB. y rpyni 3 590 (79,9 %) naMieHTiB 3 Tr> 0,5 ht/m^ MeTacTa3M BM^B^eHO y -34 (-8,2 %).
y rpyni HM3bKOrO pM3MKy y -8 (-0,8 %) XBOpMX BM^B^e-
ho MeTacTa3M, 3 hmx y 4 (2,3 %/22,2 %) — MOfl-HeraTMBHi. y -2 naMieHTiB y niflrpyni 3 Tr< 0,5 ht/m^ 3a^iKcOBaHO Ha^BHicTb 4 (0,54 %/2,4 %) bothm^ rinep-^iKcaMii P0n, y niflrpyni 3 Tr> 0,5 ht/m^ — -4 (-,90 %/ 8,38 %). y rpyni i3 cepeflHiM pM3MKOM y 57 (-6,33 %) naMieHTiB npM npoBefleHHi PMT 3/6e3 OOEKT/ KT bm^b-^eHO MeTacTa3M. Bci bohm Ha^e^a^M flo niflrpynM 3 Tr > 0,5 Hr/Mfl. naMieHTM 3 M0fl-n03MTMBHMMM MeTacTa3a-mm MaflM BM^i 3HaMeHH3 Tr, Hi» XBopi 3 MOfl-HeraTMBHMMM, a^e pi3HMM^ He 6y^a cTaTMcTMMHO 3Ha-qy^oro. Haw6i^bmy KiflbKicTb BM^B^eHMX MeTacTa3iB 3a^iKc0BaH0 b rpyni bmcokoto pM3MKy — 66 (8,94 %/ 29,73 %).
AHafli3 BM^B^eHHa MeTacTa3iB y pi3HMX rpynax pM3M-Ky npM BM6opi nopora BiflciKaHHa Tr 0,5 ht/m^ flaB TaKi pe3yflbTaTM. B ycix rpynax pM3MKy npM 3HaqeHH^x Tr < 0,5 Hr/Mfl BMAB^eHHA MeTacTa3iB 6y^o HM3bKMM Ta npaKTMMHO He 3a^e»a^o Bifl cTyneHa pM3MKy (p > 0,05). npM 3HaMeHHAX Tr > 0,5 ht/m^ BiflMiHHicTb y BM^B^eHHi MeTacTa3iB Mi» niflrpynaMM 3 BM^B^eHMMM Ta HeBM^B-fleHMMM MeTacTa3aMM 6y^a cTaTMcTMMHO 3Haqy^oro: p < 0,05 — y rpyni HM3bKoro pM3MKy Ta p < 0,00- — y rpynax cepeflHboro i bmcokoto pM3MKy (:mb. Ta6^. 4). ToMy M0»Ha 3po6MTM bmchobok, ^o BM6ip neBHMX piBHiB cTMMyflbOBaHoro Tr flae 3Mory no^inmMTM bmab-fleHHa npMXOBaHoro MeTacTa3yBaHHa.
noTpe6ye nepeBipKM rinoTe3a npo mo»^mbmm Bn^MB cMcreMaTMMHoi npo^i^aKTMMHoi flMceKMiV ^mi' Ha bm^b-fleHHa MeTacTa3iB Ta 3MiHM piBHiB «6e3neMHoro» nopo-ra Tr.
y HamoMy floc^ifl»eHHi qacTOTa BM^B^eHHa MeTa-cTa3iB Ha -3-I 3/6e3 OOEKT/KT 6y^a flocMTb bmcokow 3 ypaxyBaHH^M npoBefleHoro xipypriMHoro ^iKyBaHHa y naMieHTiB 3 nP^3 y Bcix rpynax pM3MKy (-0,5, -6,3 i 29,7 %). 3acrocyBaHHfl Tr ^k MapKepa nepcMcTeHMi'' y nic^aonepaMiMHMM nepiofl mot^o 6 MaTM neBHy flia-rHocTMMHy e^eKTMBHicTb, Ha cryniHb ^ko'i' Bn^MBa^Tb pi3H0MaHiTHi mmhhmkm: BiflcyTHicTb cTaHflapTM3aMi''
BM3HaMeHH3 Tr, Henp0rH030BaHMM Bn^MB AT flo Tr, pi3Ha KBa^i^iKaMia xipypriB, ^o BM3HaMae pi3HMM cTy-niHb paflMKa^bHocTi TMpeoifleKTOMii, HaaBHicrb i piBeHb flMceKMi'' mMi' [-3—-5].
rpyny naMieHTiB Bifli6paH0 caMe 3 no3MMiw He0flH0-piflHocri o6cary xipypriMHoro BTpyqaHHa, ^o, Ha Hamy flyMKy, fla^o 3Mory o6'eKTMBi3yBaTM fliarHocTMMHe 3acTocyBaHHa cTMMyflbOBaHoro Tr ^k MapKepa nepcMcTeHMi'' 3axBop^BaHHa.
100
— Трупа низького ризику ~ Трупа середнього ризику -- Група високого ризику
01Л1Л1Л01Л01Л01Л01Л01Л01Л О 1Л О 1Л m~ ivT'-mvooO'-mvooO'-mvooo m « оо m 1 I-г-»-м м м м nmmn
ТГ, нг/мл
100 80 60 40 20
— Група низького ризику
~ Трупа середнього ризику
- - Група високого ризику
О 1Л О 1/1 О 1/1 О 1/1 О 1/1 OLO О 1/1 О l/l О 1/1 О 1/1 о
ОО fNfN гп гп i/ii/i tovo rC rC coco oi oi о
ТГ, нг/мл
Рис. 10. Залежшсть ¡стинно позитивного результату в!д обраного порога в'дакання р!вня тиреоглобул!ну: а — в усьому дiапазонi значень; б—у дiапазонi вд 0 до 10 нг/мл
У багатьох ретроспективних дослщженнях установлено, що стимульований ТГ у раннш пкляопера-цмний перюд е значущим предиктором персистен-цГ'' ДРЩЗ. H. T. Phan i спГвавт. повГдомили про виявлення йод-позитивних метастазГв при порозГ вщакання стимульованого ТГ < 1,5 нг/мл у 6,0 % пацГентГв [27]. У нашому дослщжены таких пацГентГв було 4,9 %, тобто данГ узгоджуються, якщо брати до уваги неможливГсть забезпечення абсолютно однорщних умов порГвняння. У проведеному нами дослщжены рГвень стимульованого ТГ до проведення РЙТ статистично значущо вщрГзнявся у пацГентГв з виявле-ними на 131I з/без ОФЕКТ/КТ метастазами (ТГ — (354,66 ± 156,42)) нг/мл, min — 0,04 нг/мл, max —21168,00 нг/мл) та без метастазГв (ТГ — (4,83 ±
0,28)) нг/мл, min — 0,04 нг/мл, max — 61,48 нг/мл). Серед 144 (19,5 %) пацГентГв з рГвнем стимульованого ТГ < 0,5 нг/мл у 7 (4,8 %) виявлено метастази.
Значення основних параметрГв, отриманГ в результат наших дослщжень, можна порГвняти з дани-ми шших авторГв, проте пряме порГвняння результа-тГв ускладнюеться через вщмГнносп в реестрацГ'' пацГентГв i методиках вГзуалГзацГ'' вогнищ накопичен-ня 131I [28—30]. Оптимальне граничне значення стимульованого ТГ прогнозування наявносп метастазГв у загальнш групГ, визначене за допомогою ROC-криво''', становило 0,5 нг/мл (чутливГсть — 0,950, контр-специфГчнкть — 0,764, площа пщ кривою — 0,868; р = 0,022; див. рис. 2). Отже, певний рГвень стимульованого ТГ (> 0,5 нг/мл) можна використову-
100
80
60
40
20
— Група низького ризику ~ Група середнього ризику -- Група високого ризику
100 80 60 40 20
— Група низького ризику ~ Група середнього ризику -- Група високого ризику
01Л0 1Л01Л01Л01Л01Л omotn m vo оо ro\ocoi— го vo со i— ro to as fNfNfNrN го ro m m
о о"
о 1/1 о m О l/l
О 0~ ^ (N IN
о « от го ni Tj-"-^-"
-Ч о -л VD
О и"1 О 1Л О ОООО О! О! О
ТГ, нг/мл
ТГ, нг/мл
Рис. 11. Залежшсть хибнонегативного результату в'д обраного порога в'дакання р'1вня тиреоглобул'\ну: а — в усьому дiапазонi значень; б—у дiапазонi вд 0 до 10 нг/мл
35 30
25 20
15 10
29,73
nomnpeHiCTb y rpyni i b uijiOMy — 19,11 %
16,33
Hli13bKMM
CepeflHiM
Bmcokmm
Puc. 12. Hacmoma euaeneHHa Memacma3ie y epynax pu3UKy *—pi3HUu,n i3 cepedHiM pieHeM nowupeHocmi cmamucmuHHo 3Hany^a (p < 0,01)
BaTM flfla BM3HaMeHHa noKa3aHb flo 3acrocyBaHHa PMT y Bcix rpynax pM3MKy. BMKopMcraHHa TexHOflori'i' OOEKT/KT po3mMpMflo M0»flMB0cT BMaBfleHHa MeTa-cTaTMMHMX bothm^.
fliarHocTMMHa e^eKTMBHicrb nflaHapHoro cKaHyBaH-Ha b flM^epeHMiMHiM fliamocTMMi M0fl-n03MTMBHMX MeTacTa3iB Ta HaKonMMeHHa Ha 3aflMmK0Biil TKaHMHi ^3 M0»e 6yTM 3HM»eHa Mepe3 BiflcyTHicrb aHaTOMiM-hmx opieHTMpiB Ta nepeKpMTTa fliflaHOK ^iKcaMi'' POn. noeflHaHHa OOEKT/KT i nflaHapHoro cKaHyBaHHa flae flOflaTKOBy iH^opMaMiro npo HaaBHicTb Ta po3TamyBaH-Ha MeTacTaTMMHMX bothm^. H. Wang i cniBaBT. noBiflo-MMflM, ^o OOEKT/KT M0»e ifleHTM^iKyBaTM HOBe MeTa-craTMMHe ypa»eHHa, npony^eHe npM nfl0^MHH0My cKaHyBaHHi y 7 % naMieHTiB [3-]. S. Y. Jeong i cniBaBT.
noBiflOMM^M, ^o MacTOTa BMaBfleHHa MeTacra3iB i3
3acTocyBaHHaM OOEKT/KT nopiBHaHO 3 nflaHapHMM cKaHyBaHHaM 36iflbmMflaca Ha 5,2 % [32]. y HamoMy floc^ifl»eHHi 3a^iKc0BaH0 2,6 % naMieHTiB 3 ilofl-
Ta6nuup 5
BwaBfleHHA MeTacTa3iB y rpynax pM3MKy
Tpyna mtc+ mtc-
HM3bKoro pM3MKy (n = -67) -8 (-0,8 %) -49 (89,2 %)
CepeflHboro pM3MKy (n = 349) 57 (-6,3 %) 292 (83,7 %)
Bmcokoto pM3MKy (n = 222) 66 (29,7 %) -56 (70,3 %)
3arafl0M -4- (-9,- %) 597 (80,9 %)
* — 3B'a30K mi» npMHa^e»HicTro :o rpynM pM3MKy i BMaBfleHHaM MeTacTa3iB craTMcTMMHO 3HaMy^Mil (p < 0,0-).
HeraTMBHMMM MeTacTa3aMM, BMaBfleHMMM 3a fl0n0M0-roro TexHOflori'i' -3-I 3/6e3 OOEKT/KT.
npoBefleHe HaMM flocflifl»eHHa Maflo fleKiflbKa o6Me»eHb. no-nepme, BMK0pMcTaH0 peTpocneKTMB-
hmm flM3aMH floc^ifl»eHHa i3 3aflyMeHHaM naMieHTiB 3 pi3HMX fliKyBaflbHMX ycTaHOB yKpa'HM, ^o yHeM0»flMB-flroe cTaHflapTM3aMiro o6cary xipypriMHoro BTpyMaHHa i fla6opaTopHi flocflifl»eHHa. OcKiflbKM naMieHTaM He npoBOflM^M cMcTeMaTMMHy npo^maKTMMHy Mernpaflb-Hy flMceKMiro mMi', OTpMMaHi flaHi M0»yTb Biflpi3HaTMca Bifl pe3yflbTaTiB naMieHTiB, aKMM TaKy flMceKMiro bmko-HyBaflM.
no-flpyre, X0Ma rpyna HM3bKoro pM3MKy, BM3HaMeHa Bifln0BiflH0 flo peKOMeHflaMiw ATA 20-5 poKy, BKflroMae KfliHiMHi N0 a6o MeHme n'aTM naTOfloriMHMX MiKpoMe-TacTa3iB N-a (< 0,2 cm y Hail6iflbmoMy BMMipi), y Hac 6yfla o6Me»eHa iH^opMaMia npo 'i'x po3Mip i KiflbKicTb. flo Toro » npo^iflaKTMMHy aK MernpaflbHy, TaK i flaTe-paflbHy flMceKMiro mMi' b 6iflbmocTi fliKyBaflbHMX ycra-hob yKpa'HM He BMKOHyroTb.
no-TpeTe, 3aflMmK0Ba TKaHMHa ^3 M0»e BnflMBaTM Ha piBeHb Tr, a n 06'eM 3afle»MTb Bifl KBafli^iKaMi'' xipypriB i 3acTocyBaHHa onepaTMBHMX MeTOflMK. y HamoMy flocflifl»eHHi onepaMi'' 6yflM BMKOHaHi BeflM-Koro KiflbKicTro xipypriB (6iflbme Hi» -0). TaKMM mmhom, KiflbKicTb 3aflMmK0B0'' TKaHMHM M0»e cMflbHO Bi:pi3Ha-TMca 3afle»H0 Bifl onepaTopa. KpiM toto, 3HaMeHHa Tr TaKO» M0»yTb Bi:pi3HaTMca 3afle»H0 Bifl aHafliTMMHMX Ha6opiB, aKi BMK0pMcTaH0.
no-MeTBepTe, He 30BciM 3p03yMifl0, aK BnflMBae Ha 3MiHy BiporiflHocTi XM6H0HeraTMBHMM pe3yflbTaT TecTy BMKOHaHHa cMcreMaTMMHO'' flMceKMi'i' mM''. Ua rinoTe3a noTpe6ye no^aflbmoro BMBMeHHa.
BMCHOBKM
y naMieHTiB i3 naniflapHMM paKOM ^MTonofli6Ho'i' 3afl03M nicfla TMpeoifleKTOMi'i' 6e3 cMcTeMaTMMHo'i' :m-ceKMi'' mMi' piBeHb BMaBfleHHa MeTacTa3iB npM cmmhtm-rpa^i'i' Bcboro Tifla -3-I 3/6e3 OOEKT/KT 6yB BiflH0cH0 bmcokmm y Bcix rpynax crpaTM^iKaMiiiHoro pM3MKy (y rpyni HM3bKoro pM3MKy — -0,8 %, y rpyni cepeflHbo-ro — -6,3 %, y rpyni bmcokoto — 29,7 %).
npM BM6opi nopora BiflciKaHHa Tr 0,5 Hr/Mfl 3a6e3-neMyroTbca HaiiBM^a MyTflMBicTb (0,95) Ta nporHocTMM-Ha MiHHicTb HeraTMBHoro pe3yflbTaTy (0,953), cneMM^iM-HicTb i 3araflbHa fliamocTMMHa e^eKTMBHicrb craHOB-flaTb 0,236 i 37,26 % Bifln0BiflH0. Mal»e oflHaKOBOi' MyTflMBocTi Ta cneMM^iMHocTi (0,794 Ta 0,784 BiflnoBifl-ho) flocararoTb npM nopo3i BiflciKaHHa Tr 7,5 Hr/Mfl (fliarHocTMMHa e^eKTMBHicTb — 78,59 %).
Heзaлeжнo вiд гpyпи cтpaтифiкaцiйнoгo pизикy y пaцieнтiв з piвнeм cтимyльoвaнoгo "ГГ < G,5 нг/мл вipoгiднicть xибнoнeгaтивнoгo peзyльтaтy cтaнoвить 4,96, чacтoтa виявлeння мeтacтaзyвaння e дocить низькoю (G,54, G тa G,41 %) i нeoбxiднicть y paдioйoд-тepaпiï cyмнiвнa.
У пaцieнтiв з низьким тa cepeднiм pизикoм пкля-oпepaцiйнi знaчeння вiд 1,G дo 1G,G нг!мл acoцiюють-cя зi cпpиятливим пpoгнoзoм, aлe нe виключaють пoвнicтю мoжливicть виявлeння мeтacтaзiв пpи cцинтигpaфiï вcьoгo тiлa 131I зlбeз OФEKTIKT ^ipo^-нicть xибнoнeгaтивнoгo peзyльтaтy cтaнoвить 6,4— 24,2 %). У paзi TГ à 1G нг/мл збiльшyeтьcя ймoвipнicть пepcиcтeнцiï (вipoгiднicть xибнoнeгaтивнoгo peзyль-тaтy > 26,2 %), щo пoтpeбye дoдaткoвoï тepaпiï.
Peзyльтaти дocлiджeння дaють пiдcтaвy ввaжaти, щo пiдвищeний piвeнь cтимyльoвaнoгo TГ мoжнa poзглядaти як пpeдиктop мeтacтaзyвaння тa вига-pиcтoвyвaти для iндивiдyaлiзaцiï тaктики лiкyвaння пaцieнтiв з пaпiляpним paкoм щитoпoдiбнoï зaлoзи.
Пврспв^иви. Дoцiльнo npoдoвжumu вuвчeння ümo-вipнocmi нaявнocmi зв'язюв мiж nepcucmeнцieю aбo peцuдuвaмu лoкopeгioнapнux i вiддaлeнux Memacma-з'в ma npuнaлeжнicmю naцieнmiв дo neвнóï гpynu cmpamuфiкaцiйнoгo p^u^ в yмoвax cucmeмamuчнóï npoфiлaкmuчнóï дuceкцiï шш.
Emuчнв схвалвння. yci npoцeдypu, npoвeдeнi iз зaлy-чeнням na^^m'^, вiдnoвiдaлu emuчнuм cmaндap-maM нacmaнoв iз клiнiчнóï npa^u^ ma вuмoгaм ^льонка^' дeклapaцiï 1964 poку з nonpaвкaмu. Пaцieнmu, бamькu aбo юpuдuчнi oni^u naцieнmiв niдnucaлu фopмu iнфopмoвaнóï згoдu нa npoвeдeння лiкyвaння ma вcix нeoбxiднux дiaгнocmuчнux npoцeдyp. Гонорар: нe зaдeклapoвaнo.
Koнфлiкm iнmврвciв. Aвmopu зaявляюmь npo вiдcym-^cmь ^нфл^у iнmepeciв npu niдгomoвцi цeï cmammi. Уча^ь aвmoрiв: ^н^п^я ma дuзaйн дocлiджeння — В. О. Пaлaмapчyк, О. A. Тав^й, В. В. Куц, M. P. Бoднap; oбcmeжeння/npoвeдeння onepamuвнoгo лiкyвaння — В. О. Пaлaмapчyк, О. A. ^в^й, О. В. Maзyp, Д. M. Квimш, П. О. Лiщuнcькuй, О. П. Heчaй; збupaння ma o6po6^ мamepiaлy — M. P. Бoднap, О. В. Maзyp, Д. M. Квim нanucaння me^my — В. О. Пaлaмapчyк, В. В. Куц, П. О. Лiщuнcькuй, О. П. Heчaй; peдaгyвaння — В. О. Пaлaмapчyк, О. A. ^в^й, M. P. Бoднap.
Л^ЕРАТУРА/REFERENCES
1. Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial
surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. The American Journal of Medicine. 1994;97(5):418-28. PMID:7977430. https://doi. org/10.1016/0002-9343(94)90321-2.
2. Samaan NA, Schultz PN, Hickey RC, et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective review of 1599 patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1992;75(3):714-20. https://doi. org/10.1210/jcem.75.3.1517360.
3. Sawka AM, Brierley JD, Tsang RW, et al. An updated systematic review and commentary examining the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation in well-differentiated thyroid cancer. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2008;37(2):457-80. https://doi.org/10.1016Zj.ecl.2008.02.007.
4. Lamartina L, Durante C, Filetti S, Cooper DS. Low risk differentiated thyroid cancer and radioiodine remnant ablation: a systematic review of the literature. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(5):1748-61. https://doi.org/10.1210/ jc.2014-3882.
5. Sawka AM, Thephamongkhol K, Brouwers M, Thabane L, Browman G, Gerstein HC. Clinical review 170: asystematic review and metaanalysis of the effectiveness ofradioactive iodine remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004;89(8):3668-76. https://doi.org/10.1210/jc.2003-031167.
6. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. https://doi. org/10.1089/thy.2015.0020.
7. Avram AM. Radioiodine scintigraphy with SPECT/CT: an important diagnostic tool for thyroid cancer staging and risk stratification. The Journal of Nuclear Medicine. 2012;53(5):754-64. https://doi.org/10.2967/ jnumed.111.104133.
8. Hertz B, Schuller KE. Saul Hertz (1905-1950): A pioneer in the use of radioactive iodine. Endocrine Practice. 2010;16(4):713-5. DOI: 10.4158/EP10065.C0. PMID:20350908.
9. Jonklaas J, Sarlis NJ, Litofsky D, et al. Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy. Thyroid. 2006;16:1229-42.
10. Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, et al. European
Thyroid Association guidelines for cervical ultrasound scan and ultrasound-guided techniques in the postoperative management of patients with thyroid cancer. European Thyroid Journal. 2013;2:147-59. https://doi.org/10.1159/000354537.
11. Verburg FA, Mader U, Giovanella L, Luster M, Reiners C. Low or undetectable basal thyroglobulin levels obviate the need for neck ultrasound in differentiated thyroid cancer patients after total thyroidectomy and 131I ablation. Thyroid. 2018;28(6):722-8. https://doi. org/10.1089/thy.2017.0352.
12. Yang SP, Bach AM,Tuttle RM, Fish SA. Serial neck ultrasound is more likely to identify false-positive abnormalities than clinically significant disease in low-risk papillary thyroid cancer patients. Endocrine Practice. 2015;21(12):1372-9. https://doi.org/10.4158/EP15851.0R.
13. Giovanella L, Feldt-Rasmussen U, Verburg FA, Grebe SK, Plebani M, Clark PM. Thyroglobulin measurement by highly sensitive as says: focus on laboratory challenges. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2015;53(9):1301-13. https://doi.org/10.1515/cclm-2014-0813.
14. Schlumberger M, Hitzel A,Toubert ME, et al. Comparison of seven serum thyroglobulin assays in the follow-up of papillary and follicular thyroid cancer patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(7):2487-95. https://doi.org/10.1210/jc.2006-0723.
15. Spencer C, Fatemi S, Singer P, Nicoloff J, Lopresti J. Serum basal thyroglobulin measured by a second-generation assay correlates with the recombinant human thyrotropin stimulated thyroglobulin response in patients treated for differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2010;20(6):587-95. https://doi.org/10.1089/ thy.2009.0338.
16. Lee SW. SPECT/CT in the treatment of differentiated thyroid cancer. Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2017;51 (4):297-303. doi: 10.1007/s13139-017-0473-x.
17. Avram AM, Esfandiari NH, Wong KK. Preablation 131-I scans with SPECT/CT contribute to thyroid cancer risk stratification and 131-I therapy planning. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(5):1895-902. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4043.
18. Avram AM. Radioiodine scintigraphy with SPECT/CT: an important diagnostic tool for thyroid cancer staging and risk stratification. The Journal of Nuclear Medicine. 2012;53(5):754-64. https://doi.org/10.2967/ jnumed.111.104133.
19. Ahn BC. Personalized medicine based on theranostic
radioiodine molecular imaging for differentiated thyroid cancer. BioMed Research International. 2016;2016:1680464. https://doi.org/10.1155/2016/ 1680464.
20. Tuttle RM, Ahuja S, Avram AM, et al. Controversies, Consensus, and Collaboration in the Use of 131I Therapy in Differentiated Thyroid Cancer: A Joint Statement from the American Thyroid Association, the European Association of Nuclear Medicine, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the European Thyroid Association. Thyroid. 2019;29(4):461-70. https://doi.org/10.1089/thy.2018.0597.
21. Kenneth B, Patrick K. Data Analysis Using Microsoft Excel. Williams Publishing House, 2005. 560 p.
22. Gaydyshev IP. Quality assessment of binary classifiers. Bulletin of Omsk University. 2016;1:14-7 (in Russian).
23. Fletcher R, Fletcher S, Wagner E. Clinical epidemiology: Fundamentals of evidence-based medicine. Media Sphere, 1998. 352 p.
24. Grigoriev SG, Lobzin SE, Skripchenko NV. The role and place of logistic regression and ROC analysis in solving medical diagnostic problems. Journal of Infectology. 2016;8(4):36-45. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2016-8-4-36-45 (in Russian).
25. Grzhibovsky AM. Confidence intervals for frequencies and fractions. Human Ecology. 2008;5:57-60 (in Russian).
26. PalamarchukVO, Tovkay OA, Kuts VV, Bodnar MR, Mazur OV, Kvitka DM. Substantiation of the possibility of using stimulated thyroglobulin as an additional criterion for determining the feasibility of radioiodine therapy for differentiated thyroid cancer. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2019;4:14-21. https://doi. org/10.30978/CEES-2019-4-14 (in Ukrainian).
27. Phan HT, Jager PL, van der Wal JE, et al. The follow-up of patients with differentiated thyroid cancer and undetectable thyroglobulin (Tg) and Tg antibodies during ablation. European Journal of Endocrinology. 2008;158(1):77-83. https://doi.org/10.1530/EJE-07-0399.
28. De Rosario PW, Guimaraes VC, Maia FF, et al. Thyroglobulin before ablation and correlation with posttreat-ment scanning. Laryngoscope. 2005;115(2):264-7. https://doi.org/10.1097/01.mlg.0000154730.31281.0c.
29. Lee CH, Jung JH, Son SH, et al. Risk factors for radioactive iodine-avid metastatic lymph nodes on post I-131 ablation SPECT/CT in low- or intermediate-risk groups of papillary thyroid cancer. PLoS One. 2018;13(8):e0202644. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0202644.
30. Giovanella L, Feldt-Rasmussen U, Verburg FA, Grebe SK, Plebani M, Clark PM. Thyroglobulin measurement by highly sensitive as says: focuson laboratory challenges. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2015;53(9):1301-13. https://doi.org/10.1515/cclm-2014-0813.
31. Wang H, Fu HL, Li JN, Zou RJ, Gu ZH, Wu JC.The role of single-photon emission computed tomography / computed tomography for precise localization of metastases in patients with differentiated thyroid cancer. Clinical Imaging. 2009;33(1):49-54. https://doi. org/10.1016/j.clinimag.2008.06.024.
32. Jeong SY, Lee SW, Kim HW, Song BI, Ahn BC, Lee J. Clinical applications of SPECT/CT after first I-131 ablation in patients with differentiated thyroid cancer. Clinical Endocrinology (Oxf). 2014;81(3):445-51. https:// doi.org/10.1111/cen.12460.
РЕЗЮМЕ
Роль стимульованого тиреоглобулшу в прогнозуванш персистенцп папшярного раку щитопод1бноТ залози
В. О. Паламарчук 1, О. А. Товкай 1, В. В. Куц 12, М. Р. Вод нар3, П. О. Лщинський 1, О. В. Мазур 1, Д. М. Кв\тка1, О. П. Нечай1
1 УкраУнський науково-практичний центр ендокринноУ х'рурги, трансплантацн ендокринних органiв i тканин МОЗ Укра)ни, Ки)в
2 На^ональний ¡нститут фтизiатрi'l i пульмонологи ¡м. Ф. Г. Яновського НАМН УкраУни, КиУв
3 Льв'1вський державний онкологiчний регюнальний л'1кувально-д'1агностичний центр, Льв!в
Мета роботи — вивчити частоту виявлення локо-репонарних метастазГв пкля радюйодтерапп (РЙТ) за вщсутносп систематично''' профтактично''' дисек-цГ'' ши''' у пацГентГв з паптярним раком щитоподГбно''' залози (ПРЩЗ) залежно вщ рГвня стимульованого тиреоглобулшу (ТГ) i можливосп застосування його для прогнозування персистенцп захворювання.
Матер1али та методи. ПроаналГзовано результа-ти лГкування 738 пацГентГв (78,2 % жГнок i 21,8 % чоловшв, середнм вГк — (49,1 ± 11,9)) року) з ПРЩЗ, якГ перенесли тиреощектомю з дисекцГею ши''' рГз-ного обсягу у лГкувальних закладах Укра'ни, а потГм — РЙТ. Групи ризику сформовано згщно з рекомен-дацГями Американсько''' тиреощно''' асоцГацГ'' (2015). Дослщження стимульованого ТГ проведене в рГзних лабораторГях Укра'ни i за рГзними методиками, але з порГвнянними референсними дГапазонами. Статис-
тичнГ розрахунки виконано з використанням MSExcel, AtteStat та StatPlus 7 (Analyst Soft Inc.), ROC-аналГзу, Z-тесту i точного тесту ФГшера—ФрГмана— Халтона. ДовГрчий Гнтервал для часток визначали за методом У'лсона з використанням онлайн калькулятора «VassarStats».
Результати та обговорення. Обстежено 738 пацГентГв, з яких 22,6, 47,3 i 30,1 % належали до груп низького, середнього i високого ризику вщповщно. Пкля проведення РЙТ, однофотонно'' емкшно''' комп'ютерно''' томографГ'' (ОФЕКТ) i ОФЕКТ/КТ частота виявлення метастазГв становила загалом 19,1 % (2,6 % йод-негативнО, в групах — 10,8, 16,3 та 29,7 % вщповщно та залежала вщ рГвня ТГ. У разГ порога вщакання ТГ 0,5 нг/мл (без урахування групи ризику) забезпечуеться мЫмальна вГрогГднГсть пропуску метастазГв (4,96 %, 95 % довГрчий Гнтервал — 2,42— 9,89). У загальнм вибГрцГ виявлено 148 (20,1 %) пацГентГв з рГвнем стимульованого ТГ< 0,5 нг/мл, з них у 7 (0,9 %) пкля проведення РЙТ установлено наяв-нкть метастазГв. У групГ з 590 (79,9 %) пацГентГв з ТГ> 0,5 нг/мл метастази виявлено у 134 (18,2 %). У групГ низького ризику у 18 (10,8 %) хворих виявлено метастази, з них у 4 (2,3 %/22,2 %) — йод-негативнк У 12 пацГентГв у пщгрупГ з ТГ< 0,5 нг/мл зафГксовано наявнГсть 4 (0,54 %/2,4 %) метастазГв, у пГдгрупГ з ТГ> 0,5 нг/мл — 14 (1,90 %/8,38 %). У групГ Гз середнГм ризиком у 57 (16,33 %) пацГентГв виявлено метастази. Bd вони належали до пщгрупи з ТГ > 0,5 нг/мл. Пацкнти з йод-позитивними метастазами мали вищГ значення ТГ, шж хворГ з йод-негативними, але рГзниця не була статистично зна-чущою. НайбГльшу кГлькГсть виявлених метастазГв зафГксовано в групГ високого ризику — 66 (8,94 %/ 9,73 %). У вах групах ризику при значеннях ТГ< 0,5 нг/мл частота виявлення метастазГв була низькою та практично не залежала вщ ступеня ризику (р > 0,05). При значеннях ТГ > 0,5 нг/мл вщ-мшнкть у виявленнГ метастазГв мГж пГдгрупами з виявленими та невиявленими метастазами була статистично значущою: p < 0,05 — у групГ низького ризику та p < 0,001 — у групах середнього i високого ризику.
Висновки. Пкля тиреощектомП' без систематично''' дисекцГ'' ши''' частота виявлення метастазГв при сцинтиграфГ'' всього тта 131I з/без ОФЕКТ/КТ була вщносно високою в уах групах стратифГкацшного ризику (в групГ низького ризику — 10,8 %, у групГ середнього — 16,3 %, у групГ високого — 29,7 %). Пщвищений рГвень стимульованого ТГ можна роз-
глядати як предиктор метастазування, який можна використовувати для ¡ндивщуалваци тактики л1ку-вання пац¡eнт¡в з ПРЩЗ. У раз¡ порога в¡дс¡кання ТГ 0,5 нг/мл забезпечуеться найвища чутлив¡сть — 0,95 та прогностична цЫнкть негативного результату (-РУ = 0,953), специф¡чн¡сть ¡ загальна д¡агностична ефективн¡сть становлять 0,236 та 37,26 % вщповщно. Майже однаково''' чутливост¡ та специфтносл (0,794 ¡ 0,784 в¡дпов¡дно) досягають при пороз¡ в¡дс¡кання ТГ = 7,5 нг/мл (фагностична ефективн¡сть — 78,59 %). Незалежно в¡д групи стратифкацшного ризику у пац¡eнт¡в з ртнем стимульованого ТГ < 0,5 нг/мл в^огщнкть хибнонегативного результату становить 4,96 %, частота виявлення метастазування е досить низькою (0,54, 0,0 ¡ 0,41 %), а потреба в РЙТ сумн¡вна. У пацкнтт з низьким та пром¡жним ризиком пкля-операц¡йн¡ значення ТГ вщ 1,0 до 10,0 нг/мл асоцю ються з¡ сприятливим прогнозом, але повнктю не виключають виявлення метастазт (в¡рог¡дн¡сть хибнонегативного результату становить 6,4—24,2 %). У раз¡ ТГ> 10 нг/мл збтьшуеться ймов¡рн¡сть персис-тенцГ'' (в¡рог¡дн¡сть хибнонегативного результату > 26,2 %), що потребуе додатково''' терапи. Найкраще спТввщношення чутливост¡ (Se =0,794) ¡ специфт-ност¡ (Sp = 0,826), що також може слугувати одним з можливих критерпв вибору порогу вщакання, вщ-пов¡дае значенню ТГ = 8,5 нг/мл (¡ндекс Юдена J = 0,620).
Ключов1 слова: диференц¡йований паптярний рак щитоподЮно''' залози, рад¡ойодтерап¡я, тирео-глобул¡н, ROC-анал¡з.
РЕЗЮМЕ
Роль стимулированного тиреоглобулина в прогнозировании персистенции папиллярного рака щитовидной железы
В. А. Паламарчук 1, А. А. Товкай 1, В. В. Куц Ь2, Н. Р. Боднар 3, П. А. Лищинский 1, О. В. Мазур 1, Д. Н. Квитка1, А. П. Нечай1
1 Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов
и тканей МЗ Украины, Киев
2 Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского НАМН Украины, Киев
3Львовский государственный онкологический региональный лечебно-диагностический центр, Львов
Цель работы — изучить частоту выявления локорегионарных метастазов после радиойодтера-пии (РЙТ) при отсутствии систематической профи-
лактической диссекции шеи у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы (ПРЩЖ) в зависимости от уровня стимулированного тиреоглобулина (ТГ) и возможности использования его для прогнозирования персистенции заболевания.
Материалы и методы. Проанализированы результаты лечения 738 пациентов (78,2 % женщин и 21,8 % мужчин, средний возраст — (49,1 ± 11,9) года)) с ПРЩЖ, перенесших тиреоидэктомию с дис-секцией шеи разного объема в лечебных учреждениях Украины, а потом — РЙТ. Группы риска сформированы согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации (2015). Исследования стимулированного ТГ проведены в разных лабораториях Украины разными методиками, но с сопоставимыми референсными диапазонами. Статистические расчеты выполнены с использованием MSExcel, AtteStat и StatPlus 7 (Analyst Soft Inc.), ROC-анализа, Z-теста и точного теста Фишера— Фримана—Халтона. Доверительный интервал для частей определяли методом Уилсона с использованием онлайн калькулятора «VassarStats».
Результаты и обсуждения. Обследованы 738 пациентов, из них 22,6, 47,3 и 30,1 % относились соответственно к группе низкого, среднего и высокого риска. После проведения РЙТ, однофо-тонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и ОФЭКТ/КТ частота выявления метастазов составила в целом 19,1 % (2,6 % — йод-негативные), в группах — 10,8, 16,3 и 29,7 % соответственно и зависела от уровня ТГ. При пороге отсекания ТГ = 0,5 нг/мл (без учета группы риска) обеспечивается минимальная вероятность пропуска метастазов (4,96 %, 95 % доверительный интервал — 2,42— 9,89). В общей выборке выявлено 148 (20,1 %) пациентов с ТГ < 0,5 нг/мл, из них у 7 (0,9 %) после проведения РЙТ установлено наличие метастазов. В группе из 590 (79,9 %) пациентов с ТГ > 0,5 нг/мл выявлено у 134 (18,2 %). В группе низкого риска у 18 (10,8 %) больных выявлены метастазы, из них у 4 (2,3 % / 22,2 %) — йод-негативные. У 12 пациентов в подгруппе с ТГ < 0,5 нг/мл зафиксировано наличие 4 (0,54 %/2,4 %) метастазов, в подгруппе с ТГ > 0,5 нг/мл — 14 (1,90 %/8,38 %). В группе со средним риском у 57 (16,33 %) пациентов выявлены метастазы. Все они принадлежали к подгруппе с ТГ > 0,5 нг/мл. Пациенты с йод-позитивными метастазами имели более высокие значения ТГ, чем пациенты с йод-негативными, но разница не была статистически значимой. Наибольшее количество
выявленных метастазов зафиксировано в группе высокого риска — 66 (8,94 %/29,73 %). Во всех группах риска при значениях ТГ<0,5 нг/мл частота выявления метастазов была низкой и практически не зависела от степени риска (р > 0,05). При значениях ТГ > 0,5 нг/мл отличия в выявлении метастазов между подгруппами с выявленными и невыявлен-ными метастазами были статистически значимыми: p < 0,05 — в группе низкого риска и p < 0,001 — в группах среднего и высокого риска.
Выводы. После тиреоидэктомии без систематической диссекции шеи частота выявления метастазов при сцинтиграфии всего тела 131I с/без ОФЭКТ/КТ была относительно высокой во всех группах стратификационного риска (в группе низкого риска — 10,8 %, в группе среднего — 16,3 %, в группе высокого — 29,7 %). Повышенный уровень стимулированного ТГ можно рассматривать как предиктор метастазирования, который можно использовать для индивидуализации тактики лечения пациентов с ПРЩЖ. При пороге отсекания ТГ 0,5 нг/мл обеспечивается наивысшая чувствительность — 0,95 и прогностическая ценность негативного результата (-PV = 0,953), специфичность и общая диагностическая эффективность составляют 0,236 и 37,26 % соответственно. Почти одинаковой чувствительности и специфичности (0,794 и 0,784 соответственно) достигают при пороге отсекания ТГ 7,5 нг/мл (диагностическая эффективность — 78,59 %). Независимо от группы стратификационного риска у пациентов с уровнем стимулированного ТГ < 0,5 нг/мл вероятность ложнонегативного результата составляет 4,96 %, частота выявления метастазирования будет достаточно низкой (0,54, 0,0 и 0,41 %) и необходимость РЙТ сомнительна. У пациентов с низким и промежуточным риском послеоперационные значения от 1,0 до 10,0 нг/мл являются оптимистичными, но полностью не исключают выявления метастазов (вероятность ложнонегативного результата составляет 6,4—24,2 %). При ТГ > 10 нг/мл увеличивается вероятность персистенции (вероятность ложно-негативного результата > 26,2 %), что требует дополнительной терапии. Наилучшее соотношение чувствительности (Se = 0,794) и специфичности (Sp = 0,826), что также может служить одним из возможных критериев выбора порога отсечения, соответствует значению ТГ = 8,5 нг/мл (индекс Юдена J = 0,620 ).
Ключевые слова: дифференцированный папиллярный рак щитовидной железы, радиойодтерапия, тиреоглобулин, ROC-анализ.
SUMMARY The role of stimulated thyroglobulin in the prognosis of persistent papillary thyroid carcinoma
V. O. Palamarchuk 1, O. A. Tovkai1, V. V. Kuts 1-2, M. R. Bodnar3, P. O. Lishchinsky1, O. V. Mazur1, D. M. Kvitka1, O. P. Nechay1
1 Ukrainian Scientific and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv 2State organization «National institute of phthisiology and pulmonology named after F. G. Yanovsky National academy of medical sciences of Ukraine»
3 Municipal non-profit enterprise «Lviv State Cancer Oncology Regional Diagnostic Center», Lviv
Objective —to study the incidence of regional metastases after radioiodine therapy in the absence of routine prophylactic neck dissection in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC), depending on the levels of stimulated thyroglobulin (TG) and its use for predicting disease persistence.
Material and methods. Treatment outcomes were investigated for 738 patients (78.2 % female, 21.8 % male; mean age 49.1 ± 11.9 years) with PTC who underwent thyroidectomy with neck dissection of varying volume in medical institutions of Ukraine with further radioiodine therapy. Risk groups are formed according to ATA 2015 recommendations. The stimulated TG testing was conducted in different laboratories in Ukraine and by different methods, but with comparable reference ranges. Statistical calculationswere done woth MSExcel, AtteStat and StatPlus 7 (AnalystSoftInc.), ROCanalysis, Z-test and Fisher-Freeman-Halton exact test.Particle confidence intervals were determined using Wilson method and VassarStats online calculator.
Results and discussion. 738 patients were examined, of whom 22.6 %, 47.3 % and 30.1 % were in the low, medium, and high-risk groups. After the 131I therapy and SPECT (single-photon emission computed tomography) incidence of metastases was 19.1 % overall (2.6 % iodine negative), and 10.8 %, 16.3 %, and 29.7 %, respectively, depending on the TG level. Choosing a cut-off threshold for TG = 0.5 ng/ml (without taking into account the risk group) provides a minimum probability of missing metastases (4.96 %, 95 % CI: 2.42—9.89). In total, 148 (20.1 %) patients were identified in the total of 738 subjects with TG stimulated levels < 0.5 ng/ml, of which 7 (0.9 %) had metastasized after 131I. In 590 (79.9 %) patients with TG > 0.5 ng/ml,
134 (18.2 %) had metastases, while in the low-risk group, 18 (10.8 %) had metastases, including 4 (2.3 %/22.2 %) were found to be iodine-negative. In 12 patients in the TG subgroup < 0.5 ng/ml, 4 (0.54 %/2.4 %) cases with metastases were identified, whereas in the TG subgroup > 0.5 ng/ml, 14 (1,90 %/8.38 %). In the intermediate-risk group, 57 (16.33 %) patients had metastases and all of them were in the subgroup with TG > 0.5 ng/ml. Patients with iodine-positive metastases had higher TG values than patients with iodine-negative ones, but the difference was not statistically significant. The highest incidence of metastases was recorded in the high-risk group, in which 66 (8.94 %/29.73 %) were detected. In all risk groups at TG values < 0.5 ng/ml, the detectability of metastases was low and practically independent of risk level (p > 0.05).At TG values > 0.5 ng / ml, the difference in the detection of metastases between subgroups withmetastaticpositive and metastaticnegative were statistically significant: p < 0.05 in the low-risk group and p < 0.001 in the medium- and high-risk groups.
Conclusions. After thyroidectomy without routine neck dissection, the incidence of metastases in whole body 131I scintigraphy and SPECT was relatively high in all stratification risk groups (low — 10.8 %, medium — 16.3 %, high — 29.7 %). An elevated level of
stimulated TG can be considered as a predictor of metastasis, which can be used to individualize further tactics for the treatment of patients with PTC. When the cut-off threshold TG = 0.5 ng/ml is selected, the highest sensitivity(0.95) and the predictive value of the negative result (-PV = 0.953) are provided, specificity and overall diagnostic efficiency are 0.236 and 37.26 %, respectively. Almost the same sensitivity and specificity (0.794 and 0.784, respectively) are reached at the cut-off threshold TG = 7.5 ng/ml (DE = 78.59 %). Regardless of the stratification risk groups in patients with stimulated TG up to 0.5 ng/ml, the probability of a false-negative result is 4.96 %, the detection of metastasis is quite low (0.54 %/0 %/0.41 %) and the need for radioiodine therapy is questionable. In patients with low and intermediate risk, postoperative values from 1.0 to 10.0 ng/ml are optimistic, but they do not completely exclude the detection of metastases (the probability of false-negative result is 6.4—24.2 %). With postoperative values of stimulated TG > 10 ng/ml, the likelihood of persistence increases (probability of false-negative result > 26.2 %), which requires additional therapy.
Key words: differentiated papillary thyroid carcinoma, radioiodine therapy, thyroglobulin, ROC analysis.
flama HadxodxeHHn do pedant 01.06.2020 p.
