CC BY
11
Раздел - онкология
Роль спленэктомии в хирургии рака тела и проксимального отдела желудка
1Глухов Е.В., 1Чулкова С.В., 1Гривцова Л.Ю., 1Неред С.Н., 2Титов К.С., 1Шолохова Е.Н.,
1Стилиди И.С., 1Рябчиков Д.А., 1Тупицын Н.Н.
1НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24
о
2ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86
Глухов Е.В. - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, хирургическое отделение опухолей печени и поджелудочной железы № 7 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) Чулкова С.В. - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) Гривцова Л.Ю. - доктор биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) Неред С.Н. - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, хирургическое отделение №6 абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) Титов К.С. - доктор медицинских наук, заведующий онкохирургическим отделением опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86
Шолохова Е.Н. - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) Стилиди И.С. - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Рябчиков Д.А. - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, хирургического отделения опухолей молочной железы №5 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) Тупицын Н.Н. - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина»
Адрес для переписки: 115448, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина», хирургическое отделение опухолей печени и поджелудочной железы №7, Глухов Евгений Вячеславович; e-mail: drgluhov@mail.ru
Резюме
Представлены результаты 155 операций со спленосохранной D2 лимфодиссекцией, выполненных в РОНЦ в 2005 - 2012 гг. Контрольную группу составили 197 больных после стандартных D2 гастрэктомий со спленэктомией. Оценен иммунологический статус у 45 больных: отмечено снижение числа CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ лимфоцитов, основных классов иммуноглобулинов. Выполнение спленосохранной D2 лимфодиссекции приводило к увеличению продолжительности операции в среднем на 20 минут, способствовало уменьшению интраоперационной кровопотери и частоты осложнений (поддиафрагмальный абсцесс и панкреатический свищ), уменьшению времени пребывания пациентов в стационаре. Показатель трехлетней выживаемости (по Kaplan-Meier) составил в основной группе 80,9%, в контрольной - 62,9% (р=0,01). Спленосохранная D2 лимфодиссекция может рассматриваться как радикальный и безопасный хирургический метод при местно -распространенном раке тела и проксимального отдела желудка.
Ключевые слова: спленосохранная D2 лимфодиссекция, гастрэктомия, спленэктомия, D2 лимфодиссекция, рак тела желудка, рак проксимального отдела желудка, послеоперационные осложнения, выживаемость, клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет, иммуноглобулины, Т-лимфоциты
The role of splenectomy in the surgery of the cancer of the body and the proximal part of the stomach
1Glukhov E.V., 1Chulkova S.V., 1Grivtsova L.Yu., 1Nered S.N., 2Titov K.S., 1Sholokhova E. N., 1Stylidi I.S., 1Ryabchikov D.A., 1Tupitsyn N.N.
1Research Institute of clinical Oncology of Blokhin Russian Cancer Research Centre, 115478, Moscow, Kashirskoe shosse, 24
The Loginov Moscow Clinical Scientific Center is State Institution funded by Moscow Health Department (The Loginov MCSC MHD), 111123, Moscow, Enthusiasts highway, 86
Abstract
The results of 155 operations with D2 lymphodissection without splenectomy, performed in RONC in 2005-2012, are presented. The control group consisted of 197 patients after standard D2 gastrectomy with splenectomy. Immunological status was assessed in 45 patients: the number of
2
CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ lymphocytes, the main classes of immunoglobulins, decreased. Operations with D2 lymphadissection without splenectomy led to an increase in the duration of the operation by an average of 20 minutes, contributed to a decrease in intraoperative blood loss and the incidence of complications (sub-diaphragmatic abscess and pancreatic fistula), and a decrease in hospital stay. The indicator of three-year survival rate (according to Kaplan-Meier) was 80.9% in the main group and 62.9% in the control group (p=0.01). An operation with D2 lymphadenectomy without splenectomy can be considered as a radical and safe surgical method for locally advanced carcinoma of the body and proximal stomach.
Key words: D2 lymphodissection without splenectomy, gastrectomy, splenectomy, D2 lymphodissection, cancer of the stomach, cancer of the proximal stomach, postoperative complications, survival, cellular immunity, humoral immunity, immunoglobulins, T-lymphocytes.
Введение
Роль спленэктомии в хирургическом лечении рака желудка остается предметом дискуссий. Стандартным объемом лимфодиссекции при раке желудка во время гастрэктомии или проксимальной резекции является D2, что подразумевает спленэктомию, которая выполняется для полного удаления лимфатических узлов ворот селезенки. Однако спленэктомия приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности, что подтверждено европейскими рандомизированными исследованиями [6,7,11,12,16].
Установлено, что при раке антрального отдела желудка спленэктомия не увеличивает радикальность операции, и при данной локализации опухоли отсутствует метастатическое поражение лимфатических узлов ворот селезенки [18]. При раке нижней трети желудка метастазирование в лимфатические узлы ворот селезенки возможно, однако, по классификации японской ассоциации изучения рака желудка (Japanese Gastric Cancer Association, JGCA) (1998), метастазы в лимфатические узлы ворот селезенки отнесены к N3 лимфатическому коллектору и расцениваются как отдаленные [15], поскольку 5-ти летняя выживаемость у больных с метастазами в 10 группу лимфатических узлов равна 0. Частота метастазирования в лимфатические узлы ворот селезенки при поражении средней трети желудка составляет 0 - 20%, тогда как при локализации рака в верхней трети достигает 25%, а при тотальном поражении желудка - 26,7% [8, 9, 14, 17, 26]. Ikeguchi M. и Kaibara N, а также Sakaguchi T. с соавторами [14,20] не обнаружили метастазы в лимфатических узлах ворот селезенки у больных раком средней и верхней трети желудка при распространении опухоли до субсерозного слоя (pT1-T2). Напротив, Kodera Y. с соавторами [25] показали, что у больных раком проксимального отдела желудка частота метастазирования в лимфатические
узлы ворот селезенки при глубине опухолевой инвазии до субсерозного слоя (рТ2) достигает 8,8%. Это свидетельствует о том, что при рТ2-опухоли целесообразность лимфодиссекции в воротах селезенки окончательно не установлена.
Вопрос влияния спленэктомии на выживаемость больных раком желудка остается спорным. Об улучшении выживаемости после спленэктомии у больных с Т3 при раке тела и проксимального отдела желудка сообщил Yamamoto M. с соавторами [24]. В то же время, Erturk S. с соавторами [10] не выявили разницы в 5-летней выживаемости у больных проксимальным раком желудка, которым была выполнена гастрэктомия со спленэктомией и без нее. По данным других авторов [8,9,23], отмечено существенное увеличение 5-ти летней выживаемости у больных раком желудка, которым была выполнена операция без спленэктомии. Wanebo H.J. с соавторами [23] изучили результаты хирургического лечения у 3477 больных раком желудка и пришли к выводу об увеличении 5-летней выживаемости после операций с сохранением селезенки, по сравнению с группой больных, которым выполнена спленэктомия (20,9% против 31%, соответственно). Анализ отдаленных результатов у больных с одинаковой стадией заболевания показал, что ухудшение 5 -ти летней выживаемости после спленэктомии отмечено при II и III стадии, тогда как у больных с I и IV стадией разница в выживаемости отсутствовала.
Известно, что у пациентов с метастазами в лимфатические узлы (N+) отдаленные результаты хуже, по сравнению с больными без вовлечения лимфатических узлов (N0). При изучении выживаемости в зависимости от N-статуса у больных раком желудка после радикального хирургического лечения в объеме гастрэктомии со спленэктомией и без неё, было показано увеличение выживаемости у больных с N0, N1 и N2, которым была сохранена селезенка [22]. Однако, Sung J.K. с соавторами [19] не выявили различий в выживаемости у больных раком желудка после операций со спленэктомией и с сохранением селезенки в зависимости от N-статуса.
Многие авторы указывают на плохую выживаемость при метастатическом поражении лимфатических узлов в воротах селезенки, однако оценить роль спленэктомии у больных с метастазами в 10 группу лимфатических узлов затруднительно из-за невозможности создать контрольную группу. Возникает вопрос, есть ли необходимость в применении симультанной спленэктомии при раке желудка при технической возможности радикальной лимфодиссекции в её воротах? Это возможно, когда в одном случае селезенка удаляется вместе с метастазами, в другом - селезенка сохраняется и выполняется диссекция в её воротах. Oh S.J. с соавторами [22], сообщили о результатах операций у 366 пациентов с раком проксимального отдела желудка с глубиной опухолевой инвазии Т2 и Т3, из которых 267 пациентам выполнена спленосохранная операция с диссекцией в воротах селезенки и 99 - радикальная операция со
спленэктомией. Сравнительный анализ отдаленных результатов у пациентов, имеющих метастазы в лимфатические узлы ворот селезенки, показал увеличение 5-ти летней выживаемости в группе больных с сохранением селезенки, по сравнению с больными, которым была выполнена спленэктомия. В этой связи остается открытым вопрос: необходимо ли выполнять спленэктомию при раке желудка?
В настоящее время активно изучается вопрос о влиянии спленэктомии на иммунный статус. Установлено, что спленэктомия приводит к развитию иммуносупрессии [2,16]. В клеточном звене иммунитета под влиянием оперативного вмешательства наблюдаются количественные и качественные изменения. Оперативное вмешательство приводит к нарушению иммунорегуляторных процессов, осуществляемых с помощью Th1 и Th2-хелперов, снижается содержание CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ клеток, но при этом повышены концентрации в сыворотке ИЛ-2, ИЛ-6. Нарушается презентация макрофагами чужеродных антигенов Т- и В-лимфоцитам. Наблюдается изменение показателей гуморального иммунитета: снижение общего количества В-лимфоцитов, изменение их субпопуляционного состава, снижение уровня всех классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) [1,3- 5]. Угнетение иммунитета приводит также к увеличению заболеваемости острыми и хроническими вирусными и бактериальными инфекциями на протяжении всей дальнейшей жизни больного [13,21].
Соответственно, представляется актуальной оценка результатов спленосохранной D2 лимфодиссекции в хирургии рака тела и проксимального отдела желудка. Материалы и методы
С января 2005 года в отделении абдоминальной онкологии РОНЦ изучается целесообразность спленосохранных операций при раке тела и проксимального отдела желудка. При этом применяется методика спленосохранной D2 лимфодиссекции с полным удалением лимфатических узлов в воротах селезенки и вдоль селезеночных сосудов (10 и 11 группы лимфатических узлов по классификации JGCA) при раке тела и проксимального отдела желудка. Методика предусматривает удаление перивазальной клетчатки и лимфатических узлов по ходу основных стволов селезеночных артерии и вены и всех терминальных ветвей этих сосудов и парапанкреатической клетчатки в зоне хвоста поджелудочной железы без мобилизации селезенки (Рис. 1). Все удаляемые лимфатические узлы маркировались хирургом и подвергались тщательному гистологическому исследованию. Опухоль и метастатически пораженные лимфатические узлы стадировались по TNM классификации Международного Противоракового Союза (The Union for International Cancer Control's, UICC) (1997 г.). Как в основную, так и в контрольную группу, не включались больные с врастанием опухоли в селезенку, опухолевой инфильтрацией ворот
селезенки, а также в случае врастания опухоли в поджелудочную железу
Рис.1. Лимфодиссекция в воротах селезенки: видны скелетированные селезеночные артерия и вена и их терминальные ветви (1 - селезенка, 2 - хвост поджелудочной железы, 3 -селезеночная вена, 4 - селезеночная артерия, 5 - терминальные ветви селезеночных сосудов, 6 - ободочная кишка).
Проанализированы результаты 325 радикальных операций, из которых 143 составили основную группу - после спленосохранной D2 лимфодиссекции (120 гастрэктомий и 23 проксимальные резекции); в остальных 182 случаях (контрольная группа) выполнена стандартная D2 лимфодиссекция со спленэктомией (153 гастрэктомий и 29 проксимальных резекций желудка).
В группе спленосохранных операций несколько преобладали больные, имеющие глубину опухолевой инвазии до подслизистого слоя стенки желудка (23,1% и 11,5%; p< 0,01). В других характеристиках основной и контрольной групп не отмечено существенных различий между показателями состояния больных и распространенности опухолевого процесса (Табл. 1).
В основной и контрольной группах средний возраст больных соответствовал 55,1 и 58,6 лет. Соотношение мужчин и женщин - 72/71:112/70. Стадия !а выявлена у 20,3% и 8,8%; стадия ¡в - у 11,2% и 8,8%; стадия II - у 20,3% и 24,2%; стадия Ша - у 24,5% и 30,2%; стадия Шв - у 11,9% и 18,1%; стадия IV - у 11,9% и 9,9% больных (р<0,01). Опухоль локализовалась в теле желудка в 58% и 43,4% случаях, в проксимальном отделе - в 26,6% и 25,8%, поражение тела и проксимального отдела желудка выявлено в 14,7% и 26,9%; тотальное поражение диагностировано в 0,7% и 3,8% случаев (р<0,01).
Критерий Спленосохранная Б2 лимфодиссекция (п=143) Стандартная Б2 лимфодиссекция со спленэктомией (п=182) р
Доступ Чрезплевральный Чрезбрюшинный 22 (15,4%) 121(84,6%) 41 (22,5%) 141(77,5%) <0,01
Объем операции Гастрэктомия Проксимальная резекция 120 (83,9%) 23 (16,1%) 151 (84,1%) 29 (15,9%) <0,01
Средний возраст 55,1 58,6 <0,01
Пол М Ж 72 (50,3%) 71 (49,7%) 112 (61,5%) 70 (38,5%) <0,01
Локализация опухоли Верхняя треть Средняя треть Два отдела Тотальный 38 (26,6%) 83 (58%) 21 (14,7%) 1 (0,7%) 47 (25,8%) 79 (43,4%) 49 (26,9%) 7 (3,8%) <0,01
Боррманн 1 Боррманн 2 Боррманн 3 Боррманн 4 12 (8,4%) 20 (13,9%) 64 (44,8%) 14 (9,8%) 9 (4,9%) 34 (18,7%) 96 (52,7%) 22 (12,1%) <0,01
Высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома Низкодифференцированная аденокарцинома Перстневидноклеточный рак Недифференцированный рак Аденокарцинома разной степени дифференцировки 48 (33,6%) 38 (26,6%) 39 (27,3%) 7 (4,9%) 11 (7,7%) 73 (40,1%) 52 (28,6%) 34 (18,7%) 7 (3,8%) 15 (8,2%) <0,01
Т1 33 (23,1%) 21 (11,5%)
Т2 24 (16,8%) 23 (12,6%)
<0,01
Т3 85 (59,4%) 131 (72%)
Т4 1 (0,7%) 7 (3,8%)
N0 62 (43,4%) 61 (33,5%)
N1 46 (32,2%) 75 (41,2%)
<0,01
N2 22 (15,4%) 30 (16,5%)
N3 13 (9,1%) 16 (8,8%)
Стадия
1а 29 (20,3%) 16 (8,8%)
1б 16 (11,2%) 16 (8,8%)
II 29 (20,3%) 44 (24,2%) <0,01
Ша 35 (24,5%) 55 (30,2%)
Шб 17 (11,9%) 33 (18,1%)
IV 17 (11,9%) 18 (9,9%)
В настоящее время отдаленные результаты, в частности, 3 - летняя выживаемость прослежена у пациентов, оперированных в период 2005 - 2008 гг. При этом медиана выживаемости не была достигнута из-за малого периода наблюдения.
Статистический расчет анализируемых данных производился в компьютерной программе StartSoft statistica 8.0. Выживаемость рассчитывалась от дня операции до смерти или последнего наблюдения. Кривая выживаемости рассчитывалась методом Каплана — Мейера; р — значение <0.05 считалось статистически достоверным. Оценка иммунитета
С учетом важной роли селезенки в формировании иммунитета было проведено исследование по его изучению. В исследование включено 45 больных раком желудка после радикальных операций, которые были разделены на две группы: радикально оперированные больные со спленэктомией - 27 и больные без спленэктомии - 18.
Состояние клеточного иммунитета оценивали по экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов в реакции непрямой поверхностной иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека: СБ3, СБ4, СБ8, СБ20, НЬЛ-БЯ, СБ38, СБ16, производства НПЦ «Медбиоспектр», Москва. Процент антигенположительных клеток, экспрессирующих диф-ференцировочные антигены, определяли в "гейте" лимфоцитов на проточном цитофлюори-
метре «FACS Calibur» (Becton Dickinson, США). Анализ проводился с использованием программного обеспечения Consort 32 "Lysys II" версии 1.02.
Уровень иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) определялся методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием тест-систем производства «НПЦ Медицинская иммунология» (Россия). Результаты
Проанализирована частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы. Различий между основной и контрольной группами отмечено не было. Для увеличения достоверности данных оценена частота метастазирования на суммарном количестве больных в двух группах, при этом в 62,2% выявлено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, 9,2% больных (30/325) имели метастазы в лимфатических узлах ворот селезенки, а у 6,2% (20/325) были поражены лимфатические узлы по ходу селезеночной артерии. Метастазы только в 10-й группе лимфатических узлов без поражения 11-й группы выявлены в 21 случае (6,5%), а изолированное поражение 11-й группы лимфатических узлов в 11 случаях (3,4%).
Проведен анализ частоты метастазирования в 10-ю и 11-ю группы лимфатических узлов в зависимости от локализации, глубины инвазии опухоли, формы роста опухоли по Borrmann, гистологическому строению. При этом наиболее высокая частота метастазирования в указанные группы лимфатических узлов наблюдалась при поражении опухолью двух и более отделов желудка (25,7% и 18,6%), при низкодифференцированной аденокарциноме (13,3% и 4,4%), при недифференцированном раке (21,4% и 0%), при локализации опухоли на задней стенке и большой кривизне (16% и 16%), а также при циркулярном ее поражении (24,1% и 10,3%), при глубине инвазии Т3 и Т4 (12,5% и 7,9%), при язвенно-инфильтративной (14,4% и 8,1%) и диффузно-инфильтративной (8,3% и 8,3%) форме роста опухоли по Borrmann. Следует отметить, что метастазов в 10 группу лимфатических узлов не было при раннем раке желудка и экзофитной форме роста опухоли по Боррманну.
Установлено, что спленосохранная D2 лимфодиссекция не уступает по онкологической радикальности стандартной D2 лимфодиссекции со спленэктомией. Среднее число удаленных лимфатических узлов в воротах селезенки (группа № 10 по классификации JGCA) составило 2,6 и 2,4; среднее число всех удаленных лимфатических узлов (группы № 1-12а по той же классификации) составляет 33,8 и 29,4.
Выполнение спленосохранных операций несколько пролонгировало время хирургических вмешательств (на 18 мин.; среднее время составило 234 и 216 мин.). Вместе с тем, при спленосохранных операциях наблюдалось уменьшение интраоперационной
кровопотери (в среднем на 250 мл; с 710,5 до 459,4 мл) (Табл. 2), а также частоты таких осложнений как поддиафрагмальные абсцессы (с 6,6 до 2,1%; р<0,05), панкреатические свищи (с 6,6 до 0,7%; р<0,01), послеоперационные пневмонии (с 11,0 до 4,2%; р<0,05), послеоперационные плевриты (с 13,7 до 2,8%, р<0,001). Общая частота осложнений после операций со спленэктомией составила 34,6%, в группе спленосохранных операций - 20,0% (р< 0,05); показатель летальности 1,1 и 0,0% соответственно (Табл. 3). Также следует отметить, что выполнение спленосохранных операций способствовало уменьшению времени пребывания пациентов в стационаре (в среднем на 2 койко-дня).
Таблица 2. Периоперационные результаты (М ± т).
Показатели Основная группа (п=143) Контрольная группа (п=182)
Время операции (мин) 234±53,7 216±65,3
Интраоперационная кровопотеря (мл) 459,4±192,3 710,5±426,5
Периоперационная трансфузия (мл) 179,1±234,2 610,7±306,6
Послеоперационный койко-день 15,7±6,1 17,7±9,7
Количество удаляемых лимфоузлов 33,8±12,5 29,4±12,8
Таблица З.Послеоперационные осложнения и летальность.
Осложнения Основная группа (N=143) Контрольная группа (N=182) р
Всего осложнений 20% 34,6% 0,006
Пневмония 4,2% 11% 0,025
Плеврит 2,8% 13,7% 0,0002
Поддиафрагмальный абсцесс 2,1% 6,6% 0,05
Внутрибрюшное кровотечение 2,1% 1,1% 0,47
Панкреатический свищ 0,7% 6,6% 0,007
Панкреатит 2,8% 6,1% 0,17
Нагноение послеоперационной раны 5,6% 7,1% 0,57
Кишечная непроходимость 2,8% 0,5% 0,1
Послеоперационная 1,1%
- 0,21
летальность
В таблице №4 приведены показатели иммунного статуса у радикально оперированных больных раком желудка. Из таблицы видно, что у 45 больных основной (п = 18) и контрольной (п = 27) групп показатели иммунного статуса до операции находились в пределах физиологической нормы. Максимальное снижение таких показателей как CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ регистрировалось у всех больных в послеоперационном периоде, причем в группе больных со спленэктомией сниженные параметры сохранялись до 3 -го месяца и при этом спонтанно не восстанавливались (изменения достоверны, p<0,05). В группе больных без спленэктомии вышеуказанные показатели иммунного статуса к 3 месяцу достигали полной нормализации.
Таблица 4. Динамика показателей иммунного статуса у радикально оперированных больных
раком желудка (М ± m).
показатель Группа больных Норма (%) До операции Послеоперационный период
14-е сутки 3 месяца
CD3 Контрольная 60-75 61,42 ±3,98 51,71 ±3,82 51,95 ±4,74
Основная 57,31 ±3,8 48,31 ±6,06 60,01 ±1,49
CD4 Контрольная 35-46 39,04 ±1,18 22,22 ±2,67 23,99 ±3,16
Основная 38,33 ±3,51 29,33 ±6,21 37,47 ±1,05
CD8 Контрольная 25-30 28,55 ±2,44 28,87 ±2,99 28,86 ±3,73
Основная 22,85 ±2,78 20,81 ±3,99 24,83 ±1,04
CD20 Контрольная 5-15 7,60±1,00 5,14±0,86 8,15±2,50
Основная 8,12 ±1,11 6,52 ±0,9 6,68 ±0,52
HLA-DR Контрольная 7-15 12,74 ±2,16 8,06 ±1,25 14,21 ±2,74
Основная 11,08 ±1,73 10,14 ±1,24 11,34 ±0,93
CD38 Контрольная 24-40 29,12 ±3,46 34,76 ±3,88 40,08 ±2,09
Основная 32,16 ±3,71 37,95 ±3,87 34,20 ±3,12
СБ25 Контрольная 0-5 1,05 ±0,27 2,38 ±0,85 1,19 ±0,70
Основная 1,42 ±0,33 1,21 ±0,50 1,17 ±0,28
СБ16 Контрольная 10-20 19,6 ±2,90 17,77 ±2,21 27,14 ±4,56
Основная 21,59 ±2,99 24,98 ±4,73 22,55 ±1,74
СБ4/СБ8 Контрольная 1,2-2,4 1,52 ±0,16 0,76 ±0,34 0,83 ±0,25
Основная 1,67+0,31 1,40+0,55 1,50+0,05
Уровень иммуноглобулинов А, G и М в сыворотке крови у больных без спленэктомии, начиная с 14 суток после операции, был незначительно повышен и к 3 месяцу наблюдения снижался до исходного значения (Рис. 3). Уровень всех исследуемых иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных со спленэктомией до операции находился в пределах физиологической нормы. Содержание ^ А исходно и за весь период мониторинга находилось в пределах физиологических значений.
□ |дА И |дС □ |дМ
Рисунок 3. Содержание уровня иммуноглобулинов ^А, IgG, ^М в сыворотке крови у больных в динамике в послеоперационном периоде: без спленэктомии - слева; со спленэктомией - справа (М ± т).
Уровни иммуноглобулинов G и М у больных раком желудка, подвергшихся операциям со спленэктомией после операции, начиная с 14-х суток и до 3-го месяца, были снижены практически в 2 раза относительно исходного уровня, таким образом, мы наблюдали угнетение иммунного ответа. Данный факт можно объяснить нарушением антителобразования у больных раком желудка после оперативного вмешательства с симультантной спленэктомией.
Из 325 больных 3 - летняя выживаемость была изучена у 220 больных (106 больных в основной группе и 114 - в контрольной группе), оперированных в период с января 2005 по
ноябрь 2008 г. Оценка выживаемости рассчитывалась по методике Каплан-Мейер.
12
Прослеженность отдаленных результатов среди больных, оперированных в этот период, составила 88,6%. Медиана общей выживаемости в двух группах пациентов не достигнута. Отмечено увеличение общей 3 - летней выживаемости в основной группе по сравнению с контрольной. Данный результат может быть обусловлен некоторым преобладанием больных, глубина опухолевой инвазии у которых была до подслизистого слоя стенки желудка. В спленосохранной группе 3 - летняя выживаемость составила 80,9%, в группе со спленэктомией - 62,9% (изменения достоверны, р=0,01) (рис. 4).
Анализ отдаленных результатов, проведенный с учетом стадии болезни, показал, что при !а и !в стадиях различий в выживаемости в сравниваемых группах нет. При II и III стадиях 3 - летняя выживаемость оказалась несколько лучше после спленосохранных операций (83,4% против 69,6%, р=0,3; 79,2% против 56,8%, р=0,1). При IV стадии 3-х летняя выживаемость практически не различалась в двух группах (24,3% и 35,3%, р=0,9).
Время (месяцы)
О-,
B
— спленосохранная D2 лимфодиссекция
стандартная D2 лимфодиссекция + спленэктомия р=0,3
15 20 25
Время (месяцы)
5
0
30
35
40
Время (месяцы)
Время (месяцы)
Рисунок 4. 3 - летняя выживаемость пациентов. A: общая 3 - летняя выживаемость. B: 3 -летняя выживаемость при II стадии. C: 3 - летняя выживаемость при III стадии. D: 3 - летняя выживаемость при IV стадии. Обсуждение
В зарубежной литературе последних лет активно дискутируется вопрос о
целесообразности спленэктомии при раке желудка. В Японии 3 июня в 2002 году начато рандомизированное исследование (протокол JCOG 0110-МР) по оценке влияния спленэктомии у больных проксимальным раком желудка на выживаемость и послеоперационные осложнения. В исследование включено 36 институтов, выполнено 505 радикальных операций, из которых 254 - со спленэктомией и 251 - без спленэктомии. Все это свидетельствует об актуальности проблемы и наличия предпосылок не только для ее рассмотрения, но и для решения.
Объективно доказанным можно признать тот факт, что частота метастазирования в лимфатические узлы 10 группы при дистальном раке желудка равняется 0% [18]. Следовательно, спленэктомия при дистальном раке желудка не должна выполняться. В последней классификации JGCA рака желудка лимфатические узлы 10 группы при дистальном раке отнесены к N3 лимфатическому коллектору, в то же время, по мнению ряда авторов, метастазы в эту группу следует расценивать как отдаленные [15]. Остается неясным, зачем возникает необходимость выполнения спленэктомии даже при вероятности наличия поражения лимфатических узлов 10 группы, если при лимфодиссекции в воротах селезенки возможно их полное удаление. По данным Ikeguchi М. соавторами (2004) [14] общая выживаемость больных с метастазами в 10 группу была крайне низкой, но после радикальной операции она не отличалась от выживаемости больных с отсутствием метастазов в лимфатические узлы ворот селезенки. Поэтому результаты исследований, в которых приводятся только проценты поражения лимфатических узлов ворот селезенки, например, в зависимости от локализации или степени дифференцировки опухоли не могут быть использованы в дискуссии в качестве контраргумента спленосохранным вмешательствам. Кроме того, необходимо понимать различие между понятиями «спленосохранная» гастрэктомия и гастрэктомия с оставлением селезенки. И вопрос, который должен стоять перед исследователями, заключается не в выработке показаний к спленэктомии, а в определении показаний к лимфодиссекции в воротах селезенки.
К сожалению, нет методов диагностики, которые бы определяли объем операции в зависимости от поражения лимфатических узлов ворот селезенки. На сегодняшний день основными критериями выбора хирургической тактики являются данные ретроспективного анализа результатов патоморфологического материала после расширенных операций. На основании этого опыта определяются факторы прогноза вероятности поражения лимфатических узлов 10 группы.
В заключение следует отметить, что исследователи, опирающиеся на данные о частоте метастазирования в лимфатические узлы ворот селезенки, полагают, что сохранение селезенки возможно при локализации рака желудка в средней трети и при проксимальном
раке желудка с глубиной инвазии до субсерозного слоя (рТ1 - 2), при размерах опухоли менее 4 см и при локализации опухоли на передней стенке и малой кривизне желудка. Безусловно, речь идет о показаниях к сохранению селезенки без лимфодиссекции в ее воротах.
Показаниями к спленэктомии у больных раком тела и проксимального отдела желудка являются: размер опухоли более 4 см, прорастание субсерозной оболочки (рТ2Ь), а также при рТ2а, если имеется обширное регионарное метастазирование, инфильтративный тип роста (3 - 4 тип по Borrmann), локализация рака на задней стенке или большой кривизне желудка.
Исследователи, опирающиеся на анализ отдаленных результатов, в большинстве своем показали отсутствие разницы в выживаемости больных раком желудка после спленэктомии и без выполнения последней и считают, что выполнение спленэктомии показано только при врастании опухоли в селезенку или при наличии большого количества метастазов в ее ворота. В остальных случаях селезенку надо сохранять.
Таким образом, принимая во внимание вышеуказанные факты, и то, что спленэктомия приводит к развитию иммуносупрессии, поскольку под влиянием оперативного вмешательства наблюдаются как количественные, так и качественные изменения в различных звеньях иммунитета, вопрос о целесообразности спленэктомии при раке тела и проксимального отдела желудка остается открытым и для его решения необходимы проспективные мультицентровые исследования. Внедрение методики спленосохранных операций позволит не только повысить радикализм операций с сохранением селезенки, но и ответить на вопрос - насколько данный метод правомочен в онкохиругии рака желудка. Список литературы
1. Воробьев А.А., Киселевский М.В., Титов К.С. и др. Концепция адоптивной иммунотерапии у больных раком желудка после радикального хирургического лечения. Вестник РАМН. 2003. № 6. С. 16-19.
2. Павлова И.Е., Бубнова Л.Н. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов, перенесших спленэктомию, в отдаленном послеоперационном периоде травмой. Медлайн-экспресс. 2007. № 3-4. С. 26-31.
3. Тугуз А.Р., Громова Е.Г., Анисимова Н.Ю. и др. Продукция INF- альфа нейтрофилами, мононуклеарными клетками и спленоцитами онкологических больных с послеоперационными осложнениями. Вестник интенсивной терапии. 2003. № 3. С. 48-50.
4. Чулкова С.В., Стилиди И.С, Глухов Е.В. и др. Селезенка -периферический орган иммунной системы. Влияние спленэктомии на иммунный статус. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Т. 25. № 1-2 (94). 2014. С. 21-25.
5. Чулкова С.В., Глухов Е.В., Гривцова Л.Ю. и др. Влияние спленэктомии на В-клеточное звено гуморального иммунитета у больных раком желудка. Злокачественные опухоли. 2015. Т. (4s2). С. 95-240.
6. Brady M.S., Rogatko A., Dent L.L., Shiu M.H. Effect of splenectomy on morbidity and survival following curative gastrectomy for carcinoma. Arch. Surg. 1991. V. 126. N. 3. Р. 359-364.
7. Csendes A., Burdiles P., Rojas J., Braghetto I., et al. A prospective randomized study comparing D2 total gastrectomy versus D2 total gastrectomy plus splenectomy in 187 patients with gastric carcinoma. Surgery. 2002. V. 131. N. 4. P. 40-407.
8. Zhang C.H., Zhan W.H., He Y.L., et al. Spleen preservation in radical surgery for gastric cardia cancer. Ann Surg Oncol. 2007. V. 14. N. 4. P. 1312-1319.
9. Li C., Kim S., Lai J.F., et al. Lymph node dissection around the splenic artery and hilum in advanced middle third gastric carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2009. V. 35. N. 7. P. 709-714.
10. Erturk S., Ersan Y., Cicek Y., et al. Effect of simultaneous splenectomy on the survival of patients undergoing curative gastrectomy for proximal gastric carcinoma. Surg Today. 2003. V. 33. N. 4. P. 254-258.
11. Fatouros M., Roukos D.H., Lorenz M., et al. Impact of spleen preservation in patients with gastric cancer. Anticancer Res. 2005. V. 25. N. 4. P. 3023-3030.
12. Griffith J.P., Sue-Ling H.M., Martin I., et al. Preservation of the spleen improves survival after radical surgery for gastric cancer. Gut. 1995. V. 36. N. 5. P.684-690.
13. Hansen K., Singer D.B. Asplenic-hyposplenic overwhelming sepsis: postsplenectony sepsis revisited. Pediatr Devel Pathol. 2001. V. 4. N. 2. P. 105-121.
14. Ikeguchi M., Kaibara N. Lymph node metastasis at the splenic hilum in proximal gastric cancer. Am Surg. 2004. V. 70. N. 7. P. 645-648.
15. Japanese Classification of Gastric Carcinoma - 2nd English Edition. Gastric Cancer. 1998. V. 1. N. 1. P. 10-24.
16. Okuno K., Tanaka A., Shigeoka H., et al. Suppression of T-cell function in gastric cancer patients after total gastrectomy with splenectomy: implications of splenic autotransplantation. Gastric Cancer. 1999. V. 2. N. 1. P. 20-25.
17. Okajima K., Isozaki H. Splenectomy for treatment of gastric cancer: Japanese experience. World J Surg. 1995. V. 19. N. 4. P. 537-540.
18. Roukos D., Schmidt - Mathiesen A., Encke A. Adenocarcinoma of the gastric antrum: does D2 total gastrectomy with splenectomy improve prognosis compared to D1 subtotal gastrectomy? A
long-term survival analysis with emphasis on Lauren classification. Sur Oncol. 1995. V. 4. N. 6. P. 323-332.
19. Sung J. K., Members of the Korean Gastric Cancer Study Group. Prognostic Impact of Splenectomy on Gastric Cancer: Results of the Korean Gastric Cancer Study Group. World J Surg. 1997. V. 21. N. 8. P. 837-844.
20. Sakaguchi T., Sawada H., Yamada Y., at al. Indication of splenectomy for gastric carcinoma involving the proximal part of the stomach. Hepatogastroenterology. 2001. V. 48. N. 38. P 603605.
21. Sumaraju V, Smith L., Smith S. Infectious complications in asplenic hosts. Infect Dis Clin North Am. 2001. V. 15. N. 2. P. 551-565.
22. Oh S.J., Hyung W.J., Li C., et al. The effect of spleen-preserving lymphadenectomy on surgical outcomes of locally advanced proximal gastric cancer. J Surg Oncol. 2009. V. 99. N. 5. P. 275-280.
23. Wanebo H.J., Kennedy B.J., Winchester D.P., et al. Role of splenectomy in gastric cancer surgery: adverse effect of elective splenectomy on longterm survival. J Am Coll Surg. 1997. V. 185 N. 2. P. 177-184.
24. Yamamoto M., Baba H., Kakeji Y., et al. Postoperative morbidity/mortality and survival rates after total gastrectomy, with splenectomy/pancreaticosplenectomy for patients with advanced gastric cancer. Hepatogastroenterology. 2004. V. 51. N. 55. P. 298-302.
25. Kodera Y., Yamamura Y., Shimizu Y., et al. Lack of benefit of combined pancreaticosplenectomy in D2 resection for proximal-third gastric carcinoma. World J Surg. 1997. V. 21. N. 6. P. 622-628.
26. Yi Y., Yu J., Li B., et al. Pattern of lymph node metastases and its implication in radiotherapeutic clinical target volume delineation of regional lymph node in patients with gastric carcinoma. Radiother Oncol. 2010. V. 96. N. 2. P. 223-230.
