CC BY
13
© Кайдашев 1.П., Беркало Л.В., Куценко Л.О., Боброва Н.О., Шликова О.А., Кайдашева Е.1., Микитюк М.В. УДК 615.36 : 616.379 - 008.64
РОЛЬ ППАР-у В ПАТ0ГЕНЕ31 ЦУКР0В0Г0 Д1АБЕТУ, АТЕРОСКЛЕРОЗУ ТА МЕТАБ0Л1ЧН0Г0 СИНДРОМУ (ОГЛЯД Л1ТЕРАТУРИ)
Кайдашев 1.П., Беркало Л.В., Куценко Л.О., Боброва Н.О., Шликова О.А., Кайдашева Е.1., Микитюк М.В.
Центральна науково-дослщна лаборатор1я Вищого державного навчального закладу УкраТни "УкраТнська медична стоматолопчна академ1я", м. Полтава
Основными факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний является повышение артериального давления, дислипидемия, сахарный диабет, ожирение, табакокурение. Последствием действия этих факторов является сочетание патологий, обозначенных термином "метаболический синдром" (МС). Приоритетным направлением исследования инсулиновой недостаточности, атеросклеротических патологий является поиск новых комплексных противо-диабетических и антисклеротических методов лечения. Участие пероксисом пролифератор-активирующих рецепторов-гамма (РРАЯ-у) в патогенезе нарушений углеводного и липидного обмена предполагает исследование применения препаратов данных групп для лечения метаболического синдрома.
Ключевые слова: ППАР-у, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность, атеросклероз, липидный обмен, углеводный обмен
Цукровий д1абет 2 типу - захворювання, що характеризуемся порушенням секрецп ¡нсулЫу \ зниженням чутливост перифермних тканин до ¡нсулЫу (¡нсулЫо-резистентнють). 1з загального числа хворих на цукровий д1абет бтьшють па^енлв хворють цукровим д1а-бетом 2 типу (ЦД 2) (до 80%). В основ! його розвитку лежить генетичний чинник, ппод1нам1я, особливост харчування, зокрема, збтьшено в рацюы простих вуг-левод1в та тваринних жир1в, а також стрес. Важливе значення в етиологп ЦД 2 надаеться генетичному чин-нику.
Порушенню секреци ЫсулЫу та розвитку ¡нсулЫо-резистентност також сприяе надлишкове харчування та ожирЫня [7]. Остаым часом кпУко-епщемюлопчы досл1дження виявили довол! частий патолопчний стан, коли мае мюце цукровий д1абет 2 типу, артер1альна ппертенз!я ожирЫня, дисл1попроте1ндем1я. Таке сполу-чення кпiнiко-лабораторних порушень одержало назву "синдром X" або "метабол\чний синдром" [8]. Особлив! труднощ! виникають у хворих з супутньою патолог\ею. У Ренез\ метабол\чного синдрому (МС) велику вагу ма-ють генетичн дефекти [9].
Останым часом значну увагу л\кар\ прид\ляють д\а-гностиц та лкуванню метабол\чного синдрому. В\н складаеться з р!зних взаемопов'язаних фактор!в ризику метабол!чного походження, що можуть безпосередньо прискорювати розвиток атеросклеротичного ураження серцево-судинноТ системи. Таке „суз!р'я" фактор!в ри-зику м!цно пов'язано з ЦД 2 або ризиком його виник-нення.
До метабол!чних фактор!в ризику належать: атеро-генна дислiпiдемiя (пщвищены р1вы тригл!церид!в, аполтопротешу В, холестерину, лтопроте'йв низькоТ щтьносл, низький р!вень лтопротеТдв високоТ щтьно-ст\, пщвищений артер!альний тиск, пщвищений р!вень глюкози кров!, тромботичний та запальний статус.). На сьогодн актуальною е проблема етюлогп метабол!чно-го синдрому: нез'ясованим залишаеться питання - чи виникнення ^еТ патологи зумовлене одыею певною причиною, чи ТТ розвиток може бути прискорений вна-слщок д\Т р!зних фактор!в.
Найважлившими факторами ризику розвитку МС е ожирЫня за абдомЫальним типом та ¡нсулЫорезистен-тнють. 1нш! стани, поеднан з синдромом, включають
малорухливий споаб життя, старЫня, гормональний дисбаланс, генетичну та етычну схильнють [10].
В останн роки встановлена суттева роль у розвитку МС ядерних транскрипцмних фактор!в - пероксисом прол!фератор-активуючих рецептор!в (ППАР) [11]. На-явнють деяких мутантних геыв ППАр супроводжуеться розвитком тяжкоТ iнсулiнорезистентностi (|Р) з лтодис-троф!ею та артер!альною ппертенз!ею (АГ) [12].
Пероксисом прол!фератор-активуюч! рецептори (ППАР) - ядерн транскрипции чинники, компакты бл ков! молекули, що мають в своему склад! бтя 500 амн нокислотних залишюв, як! вщносяться до амейства ядерних гормональних рецептор!в, вщкрил нещодавно, а Тх важлива роль у ф\зюлогп ! патологи - результат дослщжень останых 5-10 роюв [13].
Назву ППАР одержали внаслщок досл!дження: ППАР-а - в 1998 р. в процеа вивчення мехаызму про-лiферацiТ пероксисом у гризуыв. У людей вони ыякого вщношення до пролiферацiТ пероксисом не мають [14]. 1нш\ два типи ППАР-р/5 ! у зовам не вщносяться до пролiферaцiТ пероксисом н у тварин, н\ у людей [15].
Кожен \з ППАР керуе активнютю визначенного ансамблю геыв, що контролюють процеси внутршньош-тинного обмЫу, росту, диференцювання та апоптозу штин, а також ряду патолопчних процеав.
ППАР-а - широко представлен! в печшц!, серц!, скелетних м'язах, проксимальних канальцях кори ни-рок, буроТ жировоТ тканини, ендотелю судин.
Л^андами ППАР-а е ненасичен жиры кислоти з до-вгим ланцюгом: лшоленова, линолева ! архщонова (бтьш н!ж у Ыших титв ППАР), в концентра^ях близь-ких до ф\зюлопчних та мед!атори запалення: лейко-триен В4 ! 8(Б) гидрооксиейкозотетраенова кислота, а також насичен жиры кислоти (в меншм м!р!), нестероТ-дн! протизапальн засоби (НПЗЗ) та ф!брати. Можливо-ст! останых викликати активну прол!ферац!ю пероксисом у гризуыв е причиною вщкриття ППАР-а.
ППАР-у найбтьш поширен в бтм ! бурм жирових тканинах, макрофагах, ендотелп судин, товстому кишечнику ! селез!нц!, знайден! також в скелетних та сер-цевих м'язах, печЫщ сечовому м!хур! [15].
До натуральних л!ганд!в ППАР-у в!дносяться натив-н\ та окислен!, ненасичен! жиры кислоти так!, як олеЫо-ва, лЫолева, ейкозопентаенова ! арах!донова, простаг-
Том 11, №1-2, 2007 рш
ланд1ниС2 I 15d-PGJ2 - найб\льше потужил природн\ л\ганди. ППАР-у активуються широким спектром мета-бол\т\в \ синтетичних активатор\в з р\зною структурою \ в б\льш\й концентрацп (2-5 мкмоль/л) [15].
П\сля початку застосування лазолрндюыв (ТЗД), як ефективних засоб\в л\кування \нсул\норезистентних форм ЦД 2 стало зрозум\ло, що препарати ц\еТ групи е специф\чними, потужними активаторами ППАР-у, що вперше показало зв'язок ППАР-у з проблемами ¡нсул1-нрезистентност\ \ гомеостазу глюкози.
В 1988 роц1 була висунута г\потеза про ¡снування метабол\чного синдрому [16] - комб\нац\Т \нсул\норезистентност\ з факторами ризику атеросклерозу. На тепер\шн\й час не мае сумн\ву в тому, що серед населення розвинутих краТн ¡снуе еп\дем\я ц\еТ патологи, основними маркерами якоТ е ¡нсул\норезистентн\сть (в\д пперюулинемп до ЦД 2), дисл\п\дем\я (зб\льшення р\вня ТГ та зниження холестерину, а-холестерину, ЛПВГ), артер\альна г\пертон\я, ожир\ння, г\перкоагуляц\я (зб\льшення активност\ ¡нг\б\тора плазм\ногена 1), г\перурикем\я, м\кроальбум\нур\я та поява маркер\в неспециф\чного запалення (ф\бр\ногену \ С-реактивного проте\ну).
При досл\дженн\ перел\чених показник\в у хворих на ЦД 2, як\ протягом тривалого часу отримували ТЗД, з'ясувалось, що вони позитивно впливали не т\льки на р\вень гл\кем\Т \ в\дновлювали чутлив\сть тканин до ¡нсул\ну, але одночасно позитивно впливали на \нш\ прояви метабол\чного синдрому.
Було показано, що у хворих знижувався р\вень ТГ (л\попротеТд\в дуже низькоТ густини), зб\льшувався ЛПВГ. При тому що р\вень л\попротеТд\в низькоТ густини (ЛПНГ) незначно зб\льшувався.
Знижувався артер\альний тиск, р\вень Ыпбтора плазм\ногена-1, м\кроальбум\нур\я, маркери запалення. При цьому маса жировоТ тканини у пац\ент\в незначно зб\льшувалась, але результати магн\торезонансного досл\дження вказували на перерозпод\л жировоТ тканини: п\дшк\рний метабол\чно неактивний жир зб\льшуеться за рахунок внутр\шньоабдом\нального, який продукуе числен гуморальн\ чинники. Це вщповщапо викладеним вище експериментальним даним \ св\дчило про важливу роль ППАР-у в розвитку метабол\чного синдрому [17]. Стан жировоТ тканини в\д\грае центральну роль в розвитку \нсул\норезистентност\ \ метабол\чного синдрому.
Атеросклероз - найб\льш поширине хрон\чне за-хворювання артер\й еластичного (аорта, ТТ розгалу-дження) та м'язево-еластичного (артерп серця, головного мозку) типу з формуванням поодиноких остр\вц\в л\п\дних, головним чином холестеринових, в\дкладень - атероматозних бляшок - у внутр\шн\й оболонц\ арте-р\й. Наступне розростання в н\й сполучноТ тканини (склероз) та кальциноз ст\нки судини призводять до пов\льноТ прогресуючоТ деформацп та звуженню ТТ про-св\ту, тим самим викликаючи наростаючу недостатн\сть кровопостачання органу. Кр\м того, можлива гостра закупорка (окклюз\я) просв\ту артер\Т тромбом або вм\-стом атероматозноТ бляшки, яка розпалася, що веде до утворення остр\вця некрозу (\нфаркт) або гангрени в орган\ (частин\ т\ла), що кровопостачаеться данною артер\ею. Атеросклероз зустр\чаеться част\ше у чолов\-к\в в\ком 50-60 рок\в, у ж\нок старше 60 рок\в, але останн\м часом \ у ос\б б\льш молодшого в\ку (30-40 рок\в). В\дм\чаеться с\мейна схильн\сть до атеросклерозу. Кр\м того, причиною розвитку атеросклерозу мо-же бути: артер\альна г\пертон\я, ожир\ння, кур\ння, цук-
ровий д\абет, п\двищення р\вня л\п\д\в в кров\ (пору-шення обм\ну жир\в та та жирних кислот), малорухли-вий спос\б життя, стресов\ ситуацп.
Патогенез цього захворювання складний та повн\с-тю не розшифрований. Атеросклероз може вражати р\зн\ артерп. При ураженн\ артер\й серця (атеросклероз коронарних артер\й) виникае \шем\чна хвороба серця (1ХС), стенокард\я, \нфаркт мюкарда, серцева недоста-тн\сть. При ураженн\ судин мозку - мозковий \нсульт, деменц\я, судинний парк\нсон\зм. Ураження судин ниж-н\х к\нц\вок супроводжуеться болями в ногах, троф\ч-ними порушеннями, гангреною.
Враховуючи той факт, що атеросклероз можливо лише призупинити, дуже важливо звернути увагу на проф\лактику та своечасне л\кування захворювання [18].
Л\тературн\ дан\ св\дчать про част\ випадки захво-рювань серед населення атеросклерозом та супутн\м цукровим д\абетом [19]. Так, поширенн\сть \шем\чноТ хвороби серця у хворих цукровим д\абетом в в\ц\ до 45 рок\в в 2-4 рази перевищуе таку в загальн\й популяцп, б\ля 50% пац\ент\в вмирають протягом 5 рок\в п\сля першого серцевого нападу. Тому, стае зрозум\лою ак-туальн\сть проф\лактики та л\кування атеросклерозу у такоТ категор\Т хворих.
Провдним фактором розвитку атеросклерозу признана г\перхолестеринем\я. Нав\ть у випадку в\дсутнос-т\ атеросклеротичних пошкоджень коронарних артер\й г\перл\п\дем\я може призводити до появи важких \шем\-чних болей. В умовах високоТ концентрац\Т л\попроте\-д\в кровоток зм\нюе ф\з\олог\чний лам\нарний характер, стае преривистим - турбулентним. Чим вищий р\вень г\перл\попроте\дем\Т, тим важч\ зм\ни м\кроциркуляц\Т. В цих умовах в\дм\чаеться п\двищення вм\сту холестерину в мембранах еритроцит\в, зб\льшуеться Тх розм\р та пог\ршуеться деформован\сть, зростае агрегац\я. Так\ процеси ускладнюють проходження кров\ через вузьк\ м\сця судинного русла, викликають м\кротромби, пору-шують насичен\сть кард\ом\оцит\в киснем. В деяких дослдженнях показано, що на ендотелп коронарних артер\й та на поверхн\ еритроцитарних мембран утво-рюеться своер\дна "л\п\дна пл\вка", яка ускладнюе про-цес газообм\ну [20].З появою статин\в на фармацевти-чному ринку стало б\льш можливим п\двищення ефек-тивност\ л\кування повторних серцево-судинних ускла-днень, усп\шност\ проф\лактичних засоб\в у хворих \шем\чною хворобою серця без виражених кл\н\чних ознак та з високим ризиком ускладнень з боку серцево-судинноТ системи.
Основним механ\змом д\Т статин\в е пригн\чення ак-тивност\ ферменту г\дроксиметил-глютарил-коензим-А-редуктази, що впливае на зменшення утворення холестерину. За принципом зворотного зв'язку у в\дпов\дь на зниження холестерину п\двищуеться утворення ре-цептор\в до л\попроте\д\в низькоТ щ\льност\, як\ захоп-люють л\попроте\ди низькоТ, пом\рноТ та дуже низькоТ щ\льност\. Дещо знижуеться вм\ст тригл\церид\в \ п\д-вищуеться р\вень холестерину в л\попротеТдах високоТ щ\льност\, що запоб\гае атеросклеротичному ураженню судин [21]. Одночасно зм\на активност\ ГМГ-КоА редук-тази впливае на синтез \нших б\олог\чно-активних ре-човин, що мають сп\льний з холестерином субстрат для синтезу. 1снують припущення, що б\льш\сть ефек-т\в статин\в е плейотропними (вплив на запалення, функц\ю ендотел\ю та \н.) \ пов'язан\ з д\ею саме на ц\ речовини, а не на синтез холестерину (в\дпов\дно „не-л\п\дн\" ефекти) [22]. Таким чином, поруч з зменшенням
концентрацп холестерину в плазм1 Kpoei хворих з rinep-л1п1дем1чним синдромом, статини попереджують утворення, збiльшeння атеросклеротичноТ бляшки та мають тpoмбoлiтичнi властивoстi [23, 24]. Однак вiдсутнi данi можливост кпiнiчнoro застосування плейотропних вла-стивостей статинiв без зниження piвня холестерину в кровк Bиявлeнi „нелтщнГ ефекти пpeпаpатiв даноТ групи спонукали до шычних вивчень статинiв при но-рмальних показниках холестерину в кpoвi та його ате-рогенних фракцм.
G данi про вплив статиыв на мioцити, eндoтeлiапьнi кпiтини, макрофаги [25, 26]. А саме, препарати данноТ групи здатнi попереджувати мirpацiю та пpoлiфepацiю цих кпiтин, пригычувати eкспpeсiю внутршньоштинноТ адгезивноТ молекули-1 на поверхн eндoтeлiальних кпiтин, iндукoваних лтополюахаридом [27]. Статини також здатнi пщвищувати фiбpинoлiтичнi властивoстi мioцитiв, eндoтeлioцитiв, макрофапв [28, 29, 30]. B до-слiдах на щурах була виявлена властивють статинiв гальмувати пpoлiфepацiю гладенько-м'язевих кпiтин атерогенезу в судиннiй слнц^ oскiльки такi змiни арте-рм являються початком захворювання [31].
^м того, одним з eфeктiв статиыв в бopoтьбi з атеросклерозом с пригычення синтезу мевалонату або пpoмiжних пpoдуктiв його синтезу [32]. B експеримен-тах in vitro показано, що додавання до культурального середовища мевалонату та продукпв його синтезу вщ-мiнялo ефекти статинiв на к^тини кpoвi [33, 34]. B ен-дoтeлiальних кпiтинах ефекти статиыв oбумoвлeнi ек-зогенним ензимом С3, який пpиrнiчус активнiсть Rho [35]. Таким чином, статини знижують активнють Ras та Rho, якi залучен до пepeдачi активацiйних сиrналiв через МАР-юназний шлях або через NF-kB, що мас мiсцe в протизапальый, антипpoлiфepативнiй та тром-бoлiтичнiй дм цих пpeпаpатiв.
Нещодавно пpoвeдeнi дoслiджeння дм статинiв для пepopальнoro застосування, свщчать про iмунoмoду-люючi властивост^ якi можуть бути застoсoванi при порушены Тнштинно-опосередкованоТ iмуннoТ вщповь д^ аутoiмунних захворюваннях та патoлoriях, що супр-воджуються запальним процесом [36, 37, 38].
За будовою статини подтяються на два класи. До першого класу вiднoсяться препарати, до складу яких, кpiм структури пoдiбнoТ до гМг-КоА, входить декалЫо-ве ктьце. Препарати другого класу мають в свосму складi фторфенильну та метилентильну групи [39].
На сьогодншый день група статинiв включас лова-статин, правастатин, флувастатин, симвастатин, атор-вастатин та розувастатин. Bсi ц засоби характеризу-ються piзнoю riпoлiпiдeмiчнoю активнiстю. Однак недо-статньо вивчена Тх кпiнiчна eфeктивнiсть та вдсутня oднoстайнiсть думок щодо бeзпeчнoстi Тх прийому. А саме, розувастатин - новий препарат i дослдаення його дм на ризик розвитку ускладнень атеросклеротич-них уражень судин не заюнченк Пiсля того як виявлено, що прийом одного з iнriбiтopiв ГМГ-КоА редуктази це-ривастатину пов'язаний з пщвищеним (в пopiвняннi з Ышими засобами цюТ групи) ризиком виникнення де-струкцп м'язiв - рабдом^зу, пiдвищилась увага до-слщниюв до проблеми бeзпeчнoстi статинiв [40]. Тому перевагу слщ вiддавати препаратам з пдтвердженню-тю бeзпeчнoстi, як за даними маштабних pандoмiзoва-них дослджень, так i за досвщом тривалого та широкого прийому в практичнм мeдицинi.
Добре вивчений в клУчних дoслiджeннях статин -аторвастатин, який с найбтьшрозповсюдженим препаратом цюТ групи. Аторвастатин мас високу ппохолесте-
pинeмiчну активнiсть. ^м того, вiн суттсво знижус pi-вень тpиrлiцepидiв. За дiсю на холестерин лтопротещи низькоТ щiльнoстi (ХСЛНЩ) аторвастатин мас перевагу над Ышими заресстрованими препаратами цiсТ групи oкpiм розувастатину. Завдяки висoкiй активнoстi атор-вастатину, пiд час проведеного ключного вивчення препарату серед широкого спектру пацюнто, було до-сягнуто суттсво нижчий piвeнь ХСЛНЩ, пopiвнюючи з тривалими дoслiджeннями iнших iнriбiтopiв ГМГ-КоА редуктази.
Bикopистoвуючи внутpiшньoсудинну ультразвукову дiаrнoстику отримаы данi про вплив аторвастатину на переб^ атеросклерозу в коронарних судинах серця [41]. Пopiвнюючи riпoлiпiднi засоби, вперше вiдмiчeна вiдсутнiсть прогресування атеросклеротичних змiн судин пiсля прийому аторвастатину. Bиявлeнi змiни динамки атеросклерозу вчeнi пов'язують не т^ьки зi зни-женням piвня атерогенних лiпoпpoтeiдiв, а й зниженням piвня маркера запалення С-реактивного бiлка [41]. З'явилась iнфopмацiя про те, що статини можуть акти-вувати ППАР-у.
Тому, з моменту появи шформаци про те, що дiя статиыв при атеросклеротичних ураженнях подовжус тривалють життя хворих, питання про вибip найбiльш ефективного та безпечного препарату цюТ групи с дуже актуальним.
Таким чином, oднiсю з ключових проблем сучасноТ медицини с вивчення мeханiзмiв розвитку та розробка ефективних мeтoдiв тepапiТ мeтабoлiчнoro синдрома. Розвиток цього синдрому пов'язаний iз провщними за-хворюваннями людини, якi стають найчастшими причинами смepтi хворих - аpтepiальна riпepтeнзiя, атеросклероз, iшeмiчна хвороба серця, цукровий дiабeт.
Спiльнiсть патогенезу захворювань, пов'язаних з мeтабoлiчним синдромом, висувас завдання дослн дження дГ| аroнiстiв ППАР-у як за умов цукрового дiа-бету, так i пiд час розвитку атеросклероза.
Л1тераптура
1. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes.-1988.-Vol.37.-P.1595-1607.
2. Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза / И.А. Григорова, Б.И. Григоров, B.H. Пого-релов и др. // Харьков.-1997.-254с.
3. Карпов О.И. Современная концепция медикаментозного лечения атеросклероза // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.-№1.-2002.-60-644.
4. Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом // Фарматека.-2004.-№4.-С.12-18.
5. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N. Engl. J. Med.-2001 .-Vol.344.-P.1959-1965.
6. Клебанова Е.М., Креминская B.M., Балаболкин М.И. Розиглитазон и другие тиазолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2 // Фарматека.-2005.-№3.-С.14-18.
7. 6.B. Глоба. Сучасш уявлення про гормони жировоТ тканини та iншi бюактивы речовини як чинники розвитку пщвищеноТ маси тта i цукрового дiабeту 2 типу// Ендо-кpинoлoriя. - 2004. - Т.9, № 1. -С. 78-88.
8. Маньковский Б.Н. Современные принципы терапии лиц с метаболическим синдромом. Укр. Науч.-практич. Центр эндокрин. хир. и транспл. органов и тканей МЗ Украины. -2005. № 5.
9. Рсзанов А.С., А.А. Аракелянц, А.П. Юренев Патогенез аpтepiальнoТ ппертони в рамках мeтабoлiчнoro синдрому // Кардюлопя. - 2000. - 40 (3). - С. 64-68.
10. М^ченко О.1. Патогенетичш основи мeтабoлiчнoro синдрома // Нова медицина.-2004.-№4.-С.20-24.,
Tom 11, №1-2, 2007 pin
11. Ma30Ba 4.E., MbiHKa B.B. MeTa6onMHecKMM cMHfl-p0M//KapflM0BacKynflpHafl TepanMA m npo^MnaKTMKa.-2003.-№3.-C.32-38.
12. Desvergne B, Wahli W 1999 Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev 20:649-688.
13. Agostini M, Gurnell M, at al. Tyrosine agonists reverse the molecular defects associated with dominant negative mutations in human peroxisome proliferator-activated receptor 'ill Endocrinoiogy.-2004.-v. 145,- P. 1527-1538.
14. Desvergne B, Wahli W 1999 Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev 20:649-688.
15. KaMflaweB 14.11., PacMH M.C., CaBHeHKo fl.r. lonMMop-^M3M peuenTopa aH™oTeH3MHa II nepBoro TMna y 6ont>Hbix acceHUManbHoM ™nepTeH3MeM b yKpaMHCKoM nonynAUMM // ^TonorMA m reHeTMKa.-2005.-№ 5.- C. 51-55.
16. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev 20:649-688
17. M.C.PacMH, 4.1. KaMflaweB, A.M. PacMH. 1onMMop^M3M nepoKcMccoM nponM^epaTop-aKTMBMpyro^Mx peuenTopoB: hobmm acneKT naToreHe3a aTepocKnepo3a, acceHUManbHoM rMnepTeH3MM m caxapHoro flMa6eTa 2 TMna // YKpaiHcbKMM TepaneBTMHHMM wypHan. - 2004. - № 4. - C. 57-62.
18. MbiHKoBa B.B., TopHocTaeB B.B., Ma3oBa 14.E. CepfleHHo-cocyflMcTbe ocnowHeHMA caxapHoro flMa6eTa 2 tm-na//KapflMonorMA.-2002.-№4.- C. 73-77.
19. KapnoB 0.4. CoBpeMeHHaA KoHuenuMA MeflMKaMeHTo3Horo neHeHMA aTepocKnepo3a // HoBbie CaHKT-1eTep6yprcKMe BpaHe6HHe BefloMocTM. - 2002. - №1. - C. 60-64.
20. Cmmphob A.A. CpaBHMTenbHbiM aHanM3 KnMHMHecKoM 3^-^eKTMBHocTM coBpeMeHHwx cTaTMHoB // fleHa^MM BpaH. -1999. - №9. - C. 27-29]
21. 3HfloTenManbHaA flMc^yHKUMA m MeToflbi ee onpefleneHMA / A.4. MapTWHoB, H.r. ABeTAK, E.B. AKaToBa m flp. // Poc-cmmckmm KapflMonorMHecKMM wypHan. - 2005. - №4. - C.94-97.
22. Schaefer J. Metabolic basis of high density lipoproteins and apolipoprotein A-I increase by HMG-CoA reductase inhibition in healthy subjects and a patient with coronary artery disease//Atherosclerosis.-1999.-Vol.144.-P. 177-184.
23. Vega G.L., Grundy S.M. Hypoalphalipoproteinemia (low high density lipoprotein) as a risk factor for coronary heart disease // Curr. Opin. Lipidol.-1996.-Vol.7.-P.209-216.
24. Bellosta S. Pleiotropic effects of statins in atherosclerosis and diabetes // Diabetes Care.-2000.-Vol. 3.-P.B72-B78.
25. Davignon J., Laaksonen R. Low-density lipoprotein-independent effects of statins // Curr. Opin. Lipidol.-1999.-Vol.10.-P.543-559.
26. Bellosta S. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors // Atherosclerosis.-1998.-Vol.137.-P.S101-S 109.
27. Bellosta S. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.-1998.-Vol.18.-P. 1671-1678.
28. Takeuchi S. Cerivastatin suppresses lipopolysaccharide-induced ICAM-1 expression through inhibition of Rho GTPase in BAEC // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2000.-Vol.269.-P.:97-10228.
29. Essig M. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells. Role of geranylgeranylation and Rho proteins // Circ. Res.-1998.-Vol.83.-P.683-690.
30. Colli S. Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. A novel mechanism of protection against atherothrombosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.-1997.-Vol. 17.-P.265-27223.
31. Maron D.J., Fazio S., Linton M.F. Current perspectives on statins // Circulation.-2000.-Vol.101.-P.207-213.
32. CoBpeMeHHbie npeflcTaBneHMA o flMc^yHKUMM 3HfloTenMA m MeToflax ee KoppeKUMM npM aTepocKnepo3e / E.B. UnAx-to, O.A. BepKoBMH, O.fl. BenAeBa m flp. // MewflyHapoflHbiM MeflMUMHcKMM wypHan. - 2002. - №3. - C.9-14.
33. Colli S. Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. A novel mechanism of protection against atherothrombosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -1997. -Vol.17. - P.265-272.
34. Takeuchi S. Cerivastatin suppresses lipopolysaccharide-induced ICAM-1 expression through inhibition of Rho GTPase in BAEC // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2000. - Vol.269. - P. 97-102.
35. Bourcier T., Libby P. HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.-2000.-V.20. - P.556-562.
36. Bourcier T., Libby P. HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -V.20. -P.556-562.
37. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S. Statins as a newly recognized type of immunomodulator // Nat. Med.-2000.-Vol.6.-P.1399-1402.
38. Neuhaus O. Statins as immunomodulators: comparison with interferon-beta 1b in MS // Neurology.-2002.-Vol.59.-P.990-997.
39. Zamvil S.S., Steinman L. Cholesterol-lowering statins possess anti-inflammatory activity that might be useful for treatment of MS // Neurology.-2002.-Vol.59.-P.970-971.
40. 3aTeM^MKoB fl.A. ATopBacTaTMH npoTMB npaBacTaTMHa // OapMaTeKa. -2004. -№8. -C. 8-12.
41. TpauMaHcKMM H.A. YpoKM uepMBacaTTMHa m pe3ynbTaTW MccnefloBaHMA „3a^MTa cepflua". KoHcMnMyM, 2002.-C.139-143.
42. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. REVERSAL Investigators. Effect intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA.-2004.-Vol.291.-P.1071-1080.
Sammary
THE ROLE OF PPAR-r IN PATHOGENESIS OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS, ATHEROSCLEROSIS AND METABOLIC SYNDROME
I.P. Kaidashev, L.V. Berkalo, L.A. Kutsenko, N.O. Bobrova, O.A. Shlykova, E.I. Kaidasheva, M.V. Mikityuk
Key words: PPAR-y, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, atherosclerosis, lipid metabolism,
carbohydrate metabolism.
The main risk factors for development of cardiovascular disease are hypertension, atherosclerosis, diabetes, obesity, and smoking. The result of this factors action is complication of pathologies named 'metabolic syndrome' (MS). The priority of the studying insulin resistance and atherosclerosis is the rescue for the new complexes antidiadetic and antiathero-sclerotic therapeutic methods. The participation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-y) in the pathogenesis of dyslipidemia and dysglycemia is require for the studying of agents effects on the PPAR-y for metabolic syndrome therapy.
Central Research Laboratory, Ukra0069nian Medical Stomatological Academy of Ministry public Health of Ukraine, Poltava
Mamepian nadiumoe do pedaKuii 21.05.07.
