CC BY
0Scholarly Publisher RS Global Sp. z O.O.
ISNI: 0000 0004 8495 2390
Dolna 17, Warsaw, Poland 00-773 Tel: +48 226 0 227 03 Email: editorial_office@rsglobal.pl
JOURNAL p-ISSN e-ISSN PUBLISHER
World Science
2413-1032
2414-6404
RS Global Sp. z O.O., Poland
ARTICLE TITLE
AUTHOR(S)
ARTICLE INFO
DOI
RECEIVED ACCEPTED PUBLISHED
РОЛЬ ОСТЕОКАЛЬЦИНУ В РЕГУЛЯЦП СЕКРЕЦП ЩСУЛШУ ТА ОСТЕОТРОПНИХ ЕФЕКТ1В Р1ЗНИХ КЛАС1В ПРОТИД1АБЕТИЧНИХ ПРЕПАРАТ1В (огляд лiтератури i власнi дослщження) Ковальчук А.В., Зiнич О.В., Прибила О.В., Кушнарева Н.М., Ковальчук В.М., Шишкань-Шишова К.О. Kovalchuk A.V., Zinich O.V., Prybyla O.V., Kushnareva N.M., Kovalchuk V.M., Shyshkan-Shyshova K.O. (2022) Osteocalcin Role in the Regulation of Insulin Secretion and Osteotropic Effects of Different Classes of Anti-Diabetic Drugs (Literature Review and Own Research). World Science. 3(75). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30042022/7803
https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30042022/7803 20 February 2022 04 April 2022 08 April 2022
LICENSE
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
© The author(s) 2022. This publication is an open access article.
РОЛЬ ОСТЕОКАЛЬЦИНУ В РЕГУЛЯЦП СЕКРЕЦП 1НСУЛ1НУ ТА ОСТЕОТРОПНИХ ЕФЕКТ1В Р1ЗНИХ КЛАС1В ПРОТИД1АБЕТИЧНИХ ПРЕПАРАТ1В (огляд лггератури ^ власт досл1дження)
к.мед.н. Ковальчук А. В., ДУ «1нститут ендокринологИта обмтуречовин ¡м. В.П. Комюаренка НАМН Украгни», м. Кигв, Украгна, ОКСЮЮ: https://orcid.org/0000-0001-6591-1460 д.мед.н. Зтич О. В., ДУ «1нститут ендокринологИ та обмту речовин ¡м. В.П. Ком1саренка НАМН Украгни», м. Кигв, Украгна, ОКСЮЮ: https://orcid.org/0000-0002-0516-0148 Прибила О. В., ДУ «1нститут ендокринологИ та обмту речовин ¡м. В.П. Ком1саренка НАМН Украгни», м. Кигв, Украгна, ОКСЮЮ: https://orcid.org/0000-0003-2212-1172 к.мед.н. КушнареваН. М., ДУ «1нститут ендокринологИта обмтуречовин ¡м. В.П. Комюаренка НАМН Украгни», м. Кигв, Украгна, ОКСЮЮ: https://orcid.org/0000-0002-5390-6784 к.мед.н. Ковальчук В. М., Нащональний утверситет охорони здоров 'я Украгни ¡м. П.Л. Шупика, м. Кигв, Украгна, ОКСЮЮ: https://orcid.org/0000-0003-2363-7365 Шишкань-Шишова К. О., ДУ «1нститут ендокринологИ та обмтуречовин ¡м. В.П. Комюаренка НАМН Украгни», м. Кигв, Украгна, ОКСЮЮ: https://orcid.org/0000-0003-0939-5902
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30042022/7803
ABSTRACT
Background. Current data suggest that bone tissue produces hormonally active factors - modulators of metabolic processes throughout the body. The most significant osteoproteins is osteocalcin, the non-collagen structural protein of the bone matrix, which is synthesized by osteoblasts and enters the bloodstream during the resorption of bone tissue. Osteocalcin is involved in the regulation of energy balance, insulin secretion, peripheric insulin sensitivity, and adipocyte's function, while being an important marker of bone remodeling. The aim of this study was to investigate the relationship between osteocalcin levels and metabolic parameters in 97 patients with type 2 diabetes over 50 years of age, in the course of pharmacotherapy using different classes of antidiabetic drugs, namely human insulin, glucagon-like peptide-1 agonists (aGLP), and sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors, depending on presence of obesity. Results. There was found the highest serum osteocalcin level in patients without obese who received a metabolically active therapy with insulin or aGLP-1, comparing to non-obese subjects of SGLT2 inhibitors therapy group. The lowest level of HbA1c and triglycerides observed in non-obese patients on the background of taking aGLP-1. Conclusion. It can be assumed that the factor determining the hypoglycemic efficacy of investigated drugs may be the pathogenesis of type 2 diabetes which depends on the degree of obesity, while the type of antidiabetic therapy has a corrective effect, probably mediated by changes in body weight and fat distribution.
Citation: Kovalchuk A. V., Zinich O. V., Prybyla O. V., Kushnareva N. M., Kovalchuk V. M., Shyshkan-Shyshova K. O. (2022) Osteocalcin Role in the Regulation of Insulin Secretion and Osteotropic Effects of Different Classes of Anti-Diabetic Drugs (Literature Review and Own Research). World Science. 3(75). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30042022/7803
Copyright: © 2022 Kovalchuk A. V., Zinich O. V., Prybyla O. V., Kushnareva N. M., Kovalchuk V. M., Shyshkan-Shyshova K. O. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ.
Метаболiчнi ефекти насткових гормошв. Дослщження останнього часу довели, що юсткова тканина проявляе ознаки ендокринного органу, оскшьки вона продукуе та видшяе в
ARTICLE INFO
Received: 20 February 2022 Accepted: 04 April 2022 Published: 08 April 2022
KEYWORDS
type 2 diabetes mellitus, osteocalcin, aGLP-1, SGLT2 inhibitors, obesity.
Kp0B0T0K 6ionoriHHo aKTHBHi ^aKropu, ^o 6epyTb yHacTb y aK perynroBaHHi мiсцевого KicTKoBoro MeTa6oni3My, TaK i cnpaBnaroTb BnnHB Ha MeTa6oniHHi ^yHKujl y BCbOMy opraHi3Mi. npn цboмy eHgoKpHHHa $yH^ia KicTKoBol TKaHHHH nignarae peryna^l 3 6oKy rnmux цнpкynroroннx ropMOHiB, go aKHx Hane^arb agunoHeKTHH, nenTHH Ta iHcyniH [1-4]. BcTaHoBneHo, ^o KniTHHH KicTOK, BKnroHaroHH ocreo6nacTH, ocreoKnacTH, Me3eHxiManbHi craonoBi KniTHHH KicTKOBoro MO3Ky Ta agнпoцнтн, Mo^yrb CHHTe3yBaTH Ta BHginaTH pi3HOMaHiTHi 6ioaKTHBHi peHoBHHH, TaKi aK 6inKH, noninenragH, цнтoкiнн, 3ananbHi ^aKropu, agunoKiHH Ta yreoproBara eK3OCOMH. ^ ryMopanbm ^aKTopn noTpannaroTb b Kp0B006ir i giroTb Ha gHcTanbHi opraHH, BnnHBaroHH thm caMHM Ha eHepreTHHHHH o6MiH ycboro Tina [5-8]. KpiM Toro, bohh 3garai perynroBaTH eHepreTHHHHH roMeocTa3 mnaxoM 3MiHH HyrnHBocTi pi3HHx TKaHHH go iHcyniHy, xapnoBoi noBegiHKH Ta ^yHK^l agнпoцнтiв [2]. ^ gaHi Bigo6pa^yroTb hobhh naro$i3ionoriHHHH Mexarn3M po3BHTKy gucMeTa6oninHHx 3axBoproBaHb, TaKHx aK ocTeonopo3, o^HpiHHa Ta ^kpobhh gia6eT [9-11].
npoTaroM цнкny KicTKoBoro peMogenroBaHHa aKTHBHi KniTHHH cHHTe3yroTb 6inKH a6o BHBinbHaroTb npogyKTH gerpaga^l, piBHi aKHx b KpoBi a6o ceni Bigo6pa^yroTb CTaH KicTKoBoro o6MiHy Ta 3acTocoByroTbca aK MapKepu KicTKoBoro yTBopeHHa a6o pyHHyBaHHa. EioxiMiHHi MapKepu peMogenroBaHHa KicToK BKnroHaroTb MapKepu pe3op6^I: C-Tenonenrag (CTX), N-TenonenTHg (NTX), CTiÖKy go TapTpaTy KHcny $oc$ara3y 5b (CTKO 5b); MapKepu ^opMyBaHHa KicToK: cпeцн$iннy gna KicTKH ny^Hy $oc$ara3y (CKHO), ocтeoкanbцнн, N-KiH^BHH nponenrag npoKonareHy THny 1 (P1NP) [2, 11, 12].
OgHHM 3 HaÖBa^nHBimux 6ioMapKepiB KicTKoBoro MeTa6oni3My e ocтeoкanbцнн -HeKonareHoBHH crpyKTypHHH 6inoK KicTKoBoro MarpHKcy, aKHH cHHTe3yeTbca ocTeo6nacTaMH i HagxogHTb go KpoBoTOKy b пpoцeci pe3op6^l KicTKoBol TKaHHHH.
Оcтeoкanbцнн e nepmHM ocreonpoTernoM, gna aKoro BcTaHoBneHa $yH^ia perynroBaHHa eHepreTHHHoro o6MiHy. BuaBneHHa aco^a^l ocтeoкanbцннy 3 perynaTopHHMH BnnHBaMH Ha MeTa6oni3M rnroKo3H Ta ninigiB gano nigcTaBH po3rnagaTH KicTKoBy TKaHHHy aK eHgoKpHHHHH opraH, aKHH 6epe yHacTb b KoopgHHa^l ByrneBogHoro Ta ninigHoro o6MiHy, ryMopanbmH peryna^l roMeocTaTHHHHx пpoцeciв, y ToMy HHcni eHepreTHHHoro 6anaHcy Ta mcynmoHyrnHBocTi KniTHH. Eyno BcTaHoBneHo, ^o ocтeoкanbцнн cTHMynroe nponi^epa^ro ß-KniTHH nigmnyHKoBol 3ano3H Ta cnpHae ceKpe^l iHcyniHy, Hagani 6yno BHaBneHo, ^o peгynaцia eHepreTHHHHx пpoцeciв 3giHcHroroTbca Hepe3 BnnHB Ha emTenianbHi KniTHHH KHmeHHHKa, agнпoцнтн Ta гeпaтoцнтн. Y cBoro Hepry, iHcyniH Ta nenTHH, BnnHBaroHH Ha ocTeo6nacTH Hepe3 BignoBigHi peцeптopн, MogynroroTb ceKpe^ro ocтeoкanbцннy 3a MexaHi3MoM 3BopoTHoro 3B'a3Ky [11-14].
flocnig^eHHa noKa3anu, ^o ochobh ropMoHamm e^eKTH ocreoKanb^Hy BKnroHaroTb nigBH^eHHa npogyK^l iHcyniHy nigmnyHKoBoro 3ano3oro Ta KopeK^ro piBHa rnroKo3H b KpoBi; cTHMynroBaHHa yTBopeHHa TecTocTepoHy; 36inbmeHHa M'a3oBol cHnH; noKpa^eHHa po6oTH Mo3Ky [10,12].
Оcтeoкanbцнн npoaBnae MeTa6oniHHy aKTHBHicTb b geKap6oKcHnboBamö $opMi. nicna Toro, aK iHcyniH nogae curHan Ha rncynrnoBi peцeптopн ocTeo6nacTiB, Big6yBaeTbca geKap6oKcHnroBaHHa ocтeoкanbцннy, BHacnigoK Horo ocTeoKnacTH pyHHyroTb Hane^Hy nop^ro KicTKoBol TKaHHHH, npH ^oMy ocтeoкanbцнн b aKTHBHiH ^opMi HagxogHTb b KpoB i cTHMynroe ceKpe^ro iHcyniHy, Hepe3 ^o piBeHb rnroKo3H npHxogHTb b HopMy [15-17].
BOHHB geaKHx npoTHgiaöeTHHHHx npenapaTiB Ha KicrKOBHH MeTa6o.ni3M. AmHgia6eTHHHi npenapaTH Heo6xigHi gna Komponro piBHa rniKeMil y na^emiB 3 2 THny. Ko^eH Knac npoTHgia6eTHHHHx npenapaTiB Mae cBoro naro$i3ionoriHHy MimeHb, noB'a3aHy 3 peryna^ero eHepreTHHHoro o6MiHy Ta/a6o ceKpe^l iHcyniHy. OgHaK aK rniKeMinHHH, TaK i KicTKoBHH roMeocTa3 3HaxogaTbca nig KomponeM 3aranbHHx perynaTopHHx ^aKTopiB, ^o nepeg6aHae Mo^nHBicTb BnnHBy npoTHgia6eTHHHol Tepanil Ha aKicTb kIctok, onocepegKoBaHoro Hepe3 3MiHH gн^epeнцiaцil kIctkobhx KniTHH Ta npo^ciB peMogenroBaHHa kICTKH. ToMy Hag3BHHaÖHo Ba^nHBo BpaxoByBaTH Mo^nHBi HacnigKH gil ^apMaKonoriHHHx 3aco6iB Ha 3gopoB'a KicToK Ta pH3HK nepenoMiB [4, 18].
MeT^opMiH cborogHi peKoMeHgyeTbca aK aHTHrineprniKeMiHHHH 3aci6 nepmol niHil, aKHH 3acTocoByroTb y BHrnagi MoHoTepanil a6o B noegHaHHi 3 iHmHMH nepopanbHHMH aHTHrineprniKeMiHHHMH npenaparaMH Ta iHcyniHoM [19]. MeT^opMiH BnnHBae Ha iHcyniHoHyTnHBi opraHH a6o TKaHHHH, TaKi aK neHiHKa, cKeneTHi M'a3H Ta ^upoBa TKaHHHa, 3MeHmye neHiHKoBHH rnroKoHeoreHe3 Ta HHHHTb iHcyniH-ceHcHTH3yroHHH e^eKT [20].
OcTaHHiM HacoM BcTaHoBneHo, ^o MeT^opMiH BnnHBae TaKo^ Ha MeTa6oni3M KicToK Hepe3
geKinbKa MexaHi3MiB. fflnaxoM npurHiHeHHa KoMnneKcy I guxanbHoro naнцroгa MiToxoHgpiH,
метформш в остеоцитах активуе датчик кттинно1 енерги AMPK (5'АМР-активована протешкшаза), також вш сприяе зменшенню утворення активних форм кисню (АФК), кiнцевих продуктiв глшування, активаци синтаз оксиду азоту (e/iNOS), зниженню рiвня iнсулiноподiбних факторiв росту (IGF-1), що разом посилюе процеси пролiферацil та остеогенно! диференщацп остеобласпв [21, 22].
Клiнiчнi дослiдження показали, що лшування метформiном може зменшувати рiвень маркерiв резорбцп кiстки в пащеннв з дiабетом, знижувати частоту переломiв, справляти довгостроковий захисний ефект щодо кiсткового метаболiзму в пащенпв з предiабетом та дiабетом [23-26].
Показано, що через активащю AMPK метформш проявляв прямi остеогеннi ефекти, стимулював диференцiацiю остеобластiв, сприяв шдтримщ мшерально1 щiльностi кютково1 тканини (МЩКТ), що протидiяло втратi юстково1 маси та збер^ало мiкроархiтектуру кiсток [23, 25]. Диференщащя остеобластiв корелювала зi змiнами клiтинного метаболiзму та активност мiтохондрiй.
Таким чином, основним мехашзмом метаболiчноl ди метформiну е активащя сигнального шляху AMPK, у тому чи^ в кiсткових клiтинах, що сприяе диференщацп остеобластiв, утворенню остеокальцину та зростанню кютково1 маси. Виходячи з цих даних, метформiн можна розглядати як нейтральний або, можливо, корисний чинник щодо впливу на юстковий метаболiзм.
Аналоги глюкагоноподiбного пепптиду-1 (аГПП-1) та агонiсти рецепторiв глюкагоноподiбних пептидiв (арГПП) знижують рiвень глюкози в кровi, сприяючи секрецп шсулшу та зменшуючи секрецiю глюкагону глюкозозалежним чином, а також сприяють зниженню маси тша та артерiального тиску, мають сприятливий профiль серцево-судинно1 безпеки, при цьому володдать мiнiмальним ризиком гшоглшемп [27, 28].
На додаток до цих ефекпв, встановлено, що iнкретиновi гормони вiдiграють важливу роль у гомеост^ кiсток [29]. Виявлено, що рецептори ГПП-1 експресуються на остеобластах, iндукуючи анаболiчний ефект щодо ремоделювання юсток, тодi як рецептори ГПП-2 виявляються в остеокластах, ддачи в напрямку зменшення деградацп юстки [30]. Продемонстровано, що вплив ГПП-1 на метаболiзм кiсток включае як активащю функцп остеобластiв, так i пригнiчення остеокластiв. Значна кiлькiсть дослщжень in vitro та на тваринах шдтверджуе потенцiйну роль кишкових гормошв у модуляцп кiсткового метаболiзму.
С-кттини щитовидно1 залози експресують рецептори ГПП-1, активащя яких шдукуе вивiльнення кальцитоншу i, отже, опосередковано пригнiчуе резорбщю кiстки. В цiлому iнкретиновi гормони, за рахунок збшьшення внутрiшньоклiтинного рiвня кальцiю, пiдвищення активностi лужно1 фосфатази та експресп колагену 1 типу, в кшцевому рахунку сприяють збшьшенню юстково1 маси [31].
Препарати групи арГПП-1, iмiтуючи фiзiологiчнi ефекти природного ГПП-1, можуть модулювати метаболiзм юсток шляхом впливу на жирово-кiсткову вюь, що сприяе остеогеннiй диференщацп та шпбуе адипогенну диференцiацiю кiсткових стовбурових кттин. Це може змiнювати баланс мiж остеокластами та остеобластами, сприяючи посиленню процешв формування кiсток та зниженню резорбцп [32].
Оскшьки аналоги ГПП-1 вже використовуються для лшування ЦД 2 типу, iснують мета-аналiзи, яю вивчають кореляцiю мiж лiкуванням арГПП-1 та ризиком переломiв. Дослiдження за участi пацiентiв iз ЦД 2 типу, яю отримували лiкування арГПП-1, показали, що воно не пов'язано з будь-якими змшами МЩКТ, а загальний ризик переломiв кiсток не змiнювався [33]. Проте в iншому мета-аналiзi, за даними 16 РКД (11 206 пащеппв), було виявлено зниження ризику переломiв при застосуваннi лiраглутиду, але тдвищений ризик при лiкуваннi екзенатидом [34].
Отже, клшчш та експериментальш дослiдження показали, що iнкретиновi гормони вщграють важливу роль у регуляцп кiсткового обмiну, при цьому !х вплив на метаболiзм кiсток включае активащю функцп остеобласпв i пригшчення остеокластiв. Хоча данi щодо ктшчно1 безпеки наразi обмеженi, однак мета-аналiзи дослiджень, що вивчали ефекти арГПП-1, не виявили негативного впливу терапи на основi iнкретинiв на ризик переломiв.
Iнгiбiтори натрiй-залежних KOTpaHcnopTepiB глюкози-2 (iH3KTr-2) е ще одним новим класом пероральних антигiперглiкемiчних препарапв. Вони дiють незалежно вiд шсулшу та сприяють негативному енергетичному балансу через посилену глюкозурда, шляхом
блокування натрш-залежних котранспортерiв глюкози-2 (НЗКТГ-2), як вщповщають за 90% нирково! реабсорбцп глюкози в проксимальних канальцях нирок. Застосування iНЗКТГ-2 сприяе зниженню маси тша [19].
На сьогоднiшнiй день немае даних про експресiю НЗКТГ-2 у юстщ, проте результати фiзiологiчних та доктшчних дослiджень вказують на те, що iнгiбування НЗКТГ-2 може опосередковано впливати на метаболiзм кiсток шляхом модуляцп гомеостазу кальцiю / фосфату, викликаючи збiльшення канальцево! реабсорбцп фосфату, а гiперфосфатемiя в свою чергу здатна стимулювати секрецiю паратирео!дного гормону, що в кшцевому пiдсумку посилюе резорбцiю кiсток i ризик переломiв [35]. Так, повiдомлялося, що ЩЗКТГ можуть збiльшувати вмiст фосфору в проксимальних звивистих канальцях та сприяти помiрному збiльшенню рiвня фосфату в сироватщ кровi в пацiентiв iз хронiчною хворобою нирок. Було виявлено, що канагафлозин пiдвищував рiвнi плазмового фактору росту фiбробластiв 23 (FGF23), з подальшим зниженням рiвня активного вгамшу D [1,25(OH)2D] та збшьшенням паратгормону. Всi цi змiни можуть призводити до втрати юстково! маси [36]. Крiм того, iНЗКТГ-2 шдукуе натрiйурез iз подальшим зниженням натрда в сироватцi кровi, що може активувати остеокласти, посилюючи резорбцiю юсток.
Перше повiдомлення про пiдвищений ризик переломiв при застосуваннi iНЗГТГ-2 було отримано в результат 104-тижневого дослщження наслiдкiв прийому дапаглiфлозину в 252 пащенпв з ЦД 2 типу та хрошчною нирковою недостатнiстю (ХНН) [37]. У цьому рандомiзованому ктшчному дослiдженнi (РКД) виявлено 13 випадюв переломiв (9,4%) у пацiентiв, як отримували дапаглiфлозин, i жодного - в груш плацебо. Iншi дослщження на хворих на ЦД 2 типу без ХНН не тдтвердили цей ефект. Наприклад, в популяцшному обсервацшному дослiдженнi за участi 4548 пащенпв з ЦД2, якi розпочали лшування дапаглiфлозином, та 18 070 пащенив, яким було призначено iншi препарати, через 3 роки спостереження не виявлено достовiрно! рiзницi у ризику будь-яких переломiв [38].
До широкомасштабно! програми CANVAS було включено 10 142 пащенпв з ЦД 2 типу та високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, (медiана строку спостереження 126 тижшв. Було зафшсовано тдвищений на 26% ризик усiх переломiв у пацiентiв, якi отримували канагтфлозин, порiвняно з групою плацебо [39]. На вiдмiну вiд цього результату, в дослщженш EMPA-REG (7020 хворих на ЦД 2 типу iз встановленим ССЗ, медiана 3,1 р.) ризик переломiв був подiбним для груп емпагафлозину та плацебо (3,9% проти 3,8%) [40, 41].
Безпека ЩЗКТГ-2 щодо ризику переломiв була тдтверджена комбiнованим мета-аналiзом за даними 20 РКД фази I - III, з прямим порiвнянням з ммешридом. Аналiз включав понад 12 000 пацiентiв, з них 8286 ошб приймали iНЗКТГ2. Результати не показали тдвищено! частоти переломiв в групi емпаглiфлозину, а також окремо для канагтфлозину, дапаглiфлозину та емпамфлозину [42].
Одне з можливих пояснень асощацп мiж терашею iнгiбiтором iНЗКТГ-2 канаглiфлозином та шдвищеним ризиком переломiв полягае у тому, що посилення натрiйурезу може спричинити ортостатичну гiпотензiю з пiдвищеним ризиком падшь через зменшення об'ему кров^ спричинене препаратом. Симптоми, пов'язанi з дiабетичною нейропатiею або ортостатичною гiпотензiею, також можуть бути викликанi зменшенням об'ему кровi [36].
Отже, останш данi щодо iнгiбiторiв iНЗКТГ-2 свщчать про те, що завдяки способу дп вони здатнi впливати на мшеральний гомеостаз, i тим самим потенцшно вплинути на кiсткову масу та ризик переломiв. Зокрема, тдвищена реабсорбцiя фосфатiв може викликати вторинний гшерпаратиреоз, що стимулюе резорбцiю юсток. До пiдвищеного ризику падiнь може призводити ортостатична гiпотензiя, пов'язана з посиленим натрiйурезом та гiповолемiею. Незважаючи на кiлька фiзiологiчних даних щодо можливого шкщливого впливу iНЗКТГ-2 на юстку, клiнiчнi докази на тдтвердження цiе! гiпотези обмежуються даними, отриманими в програмi CANVAS для канагтфлозину.
Тому iНЗКТГ-2 слiд застосовувати з обережшстю пацiентам з високим ризиком переломiв, що особливо стосуеться одночасного застосування пазолщиндюшв [43].
1нсулш. Iнсулiн - найстарiший препарат для лшування дiабету, який досi е найефектившшим цукрознижувальним засобом, з практично необмеженими гiпоглiкемiчними можливостями. У той же час шсулш е потужним анаболiчним гормоном, що мае великий вплив на метаболiзм кiсток.
1нсулш виявляе анаболiчнi kîctkobî ефекти, зв'язуючись з рецептором iнсулiну, експресованим на остеобластах, д^ через субстрати рецепторiв шсул^ (IRS-1 та IRS-2) стимулюе формування кiсток шляхом збiльшення пролiферацiï. З шсулшодефщитом пов'язують вiкове зменшення щшьносн кiсток, пiдвищений ризик переломiв та уповшьнену регенерацiю кiсток. Часте виявлення остеопени та остеопорозу серед хворих на ЦД 1 типу також шдтримуе концепщю про те, що шсулш мае анаболiчну дiю на юстки [44, 45].
Разом з тим, встановлено, що пащенти з ЦД 2 типу та/або серцево-судинними захворюваннями та гiперiнсулiнемiею мають нижчi рiвнi остеокальцину та ремоделювання юсток, а також пiдвищену крихкiсть юсток. На вiдмiну вiд остеопорозу зi зниженою МЩКТ, дiабетичний фенотип крихкосп кiсток («гiперiнсулiнемiя-остеофрагiлiтас») проявляеться нормальною або шдвищеною МЩКТ, яка асоцiйована з гiперiнсулiнемiею / iнсулiнорезистентнiстю та позитивно корелюе зi збiльшенням ризику переломiв [46, 47].
Вважаеться, що резистентшсть до iнсулiну в юстках може впливати на гомеостаз глюкози у всьому тiлi через знижену активнiсть остеокальцину [12]. Так, у хворих на ЦД 2 типу виявлено зворотну асощащю глiкемiï з рiвнем остеокальцину [48]; в мета-аналiзi показана пряма кореляцiя з HOMA-ß i обернена - з рiвнями HbAlc, глюкози натще, HOMA-IR, з центральним ожиршням та метаболiчним синдромом [49].
ЦД 2 типу, гiперiнсулiнемiя та резистентшсть до iнсулiну можуть супроводжуватись збiльшенням щiльностi юсток, але зниженням ]_'х мiцностi, що сприяе збшьшенню ризику переломiв. Однак клiнiчнi данi з цього питання суперечливь Хоча деякi автори повщомили про вiдсутнiсть негативного впливу шсулшу на мшроархтоктуру кiсток у людей [50], в шшому дослiдженнi виявлено, що лшування iнсулiном людей старшого вшу негативно впливало на МЩКТ, мшроархпектуру та мщшсть кiсток дистального вiддiлу променевоï кiстки [51].
Незважаючи на те, що бшьшють доктшчних дослiджень повiдомляють про позитивний анаболiчний ефект iнсулiну на метаболiзм юсток, клiнiчнi данi найчастiше фiксують шдвищений ризик переломiв у пацiентiв, яю отримували iнсулiн. Але слiд враховувати, що шсулш зазвичай використовують у запущенш фазi ЦД 2 типу, а вищий ризик переломiв може зумовлюватись ризиком падшня, пов'язаним з гiпоглiкемiею.
Про iснування ендокринноï ос мiж кiсткою, де виробляеться остеокальцин, i ß-клiтинами пiдшлунковоï залози свiдчать результати дослiдження in vitro з використанням моделi культивованих остеобластоподiбних iнсулiнорезистентних клiтин людини MG-63 [52]. У той час як шсулш i низький рiвень глюкози збшьшували експресда гена остеокальцину в нормальних кттинах, порушення передачi сигналiв шсулшу в остеобластах MG-63 i висока концентращя глюкози гальмували транскрипцiю гена остеокальцину та зменшували остеогенну диференщащю. Додавання культурального розчину вiд шсулшорезистентних клiтин MG-63 до культури ß-кттин щурiв призводило до значного порушення секреци iнсулiну цими клiтинами. Це засвщчило, що iнсулiнорезистентнiсть клiтин юстки може гальмувати продукцiю та секрещю iнсулiну ß-клiтинами. Виявлено також, що концентраци остеокальцину в сироватцi кровi людей, хворих на ЦД 2 типу, проявляли зворотну корелящю з рiвнем глiкемiï, тодi як мiж резистентнiстю до iнсулiну та остеокальцином кореляцiï не знайдено.
Однак на даний момент не можна зробити однозначного висновку щодо того, що ризик переломiв е прямим ефектом лшування iнсулiном або, швидше, непрямою асоцiацiею, що пояснюеться тдвищеним ризиком гiпоглiкемiï у цих ошб.
Таким чином, данi лператури показують, що терапiя метформiном та аналогами шкретишв (арГПП-1) е безпечною щодо ризику переломiв; тiазолiдиндiони та представник ЩЗКТГ-2 канаглiфлозин негативно впливають на юстковий метаболiзм, i ix слiд уникати пацiентам iз пiдвищеним ризиком переломiв. Для iншиx препарапв групи iНЗКТГ-2 клiнiчними дослiдженнями не встановлено негативного впливу на мщшсть юсток та ризик переломiв. 1нсулш та поxiднi сульфонiлсечовини, як правило, безпечш, але можуть збiльшити ризик гшоглшеми та падiнь з подальшими травматичними переломами, тому слiд уникати ïx поеднання, особливо у людей похилого вiку [53].
Результати власних дослщжень. Враховуючи встановлений багатьма дослщженнями взаемозв'язок мiж рiвнем важливого маркера юсткового метаболiзму - остеокальцину, шсулшочутливютю периферичних тканин, секрецiею iнсулiну, нами було поставлено за мету дослщити особливосн порушень кiсткового ремоделювання у хворих на цукровий дiабет 2
THny Ha Tni iHBonroTHBHHx 3MiH b npo^ci ^apMaKoTepanil 3 BHKopucTaHHaM pi3HHx KnaciB npoTHgia6eTHHHHx 3aco6iB, b 3ane^Hocri Big KoHcTHTymHHo-MeTa6oniHHoro ^eHorany.
MaTepia^H Ta MeTogu. flo gocnig^eHHa 3anyHeHo 94 namema, xBopux Ha ^kpobhh gia6eT 2 THny, BiKoM 6inbme 3a 50 poKiB. 3 hhx 58 HonoBiKiB Ta 36 mhok, mo 3Haxogunucb b cram nocTMeHonay3H. BignoBigHo go MrnHapogHoro KogeKcy MegHHHoi eTHKH, KniHiHHi gocnig^eHHa npoBogunucb 3a ycHoro 3rogoro пaцieнтiв nicna BignoBigHoro po3'acHeHHa.
BMicT ocтeoкanbцннy (OK) BH3HaHanu MeTogoM xeмinroмiнicцeнтнoгo iMyHonoriHHoro aHani3y 3 BHKopucraHHaM napaMarHiTHHx HacToK 3a gonoMororo iMyHoaHani3aropa "Immulite" (Siemens, HiMeHHHHa) (pe^epeHcm noKa3HHKH 2,0-22,0 Hr/Mn). nopymeHHa ByrneBogHoro o6MiHy BH3HaHanu 3a BMicTOM b KpoBi noKa3HHKiB iHcyniHy (3-25 MOg/n), rnroKo3H Harme (4,1-6,0 MMonb/n) Ta rniKoBaHoro reMorno6iHy (4,8-5,9%). CTyniHb mcynmope3HcTeHTHocTi omHroBanu 3a gonoMororo Mogeni oцiнкн roMeocTa3y (HOMA-IR) [8].
iHgeKc Macu Tina (IMT, Kr/M2) BH3HaHanu 3a 3aranbHonpHHHaTHMH MeTogHKaMH.
CTaTHcTHHHe oпpaцroвaннa Marepiany npoBegeHo 3a gonoMororo craTHcTHHHoi nporpaMH MedStat. flna nopiBHaHHa a6conroTHHx BenHHHH b gocnig^yBaHHx rpynax BHKopucTOByBaBca MeTog mho^hhhhx nopiBHaHb 3a gonoMororo Tecry KpacKena-Yonnica. Pe3ynbTaTH npegcraBnem aK (MegiaHa [HH^mM - Bepxmö KBapTHnb]). flna nopiBHaHHa gaHHx gBox He3ane^HHx Bu6ipoK 3acTocoByBanu gBoBu6ipKoBHH Tecr BinKoKcoHa. Рiзннцa BBa^anacb gocToBipHoro 3a yMoBH
BenHHHHH noKa3HHKa p <0,05.
3aBgaHHHM poöoTH 6yno BcraHoBneHHa 3ane^Hocri BMicTy ocreoKanb^Hy b cнpoвaтцi KpoBi Big BHgy ^Kpo3HH^yBanbHoi Tepanil Ha Tni iHBonroTHBHHx 3MiH y xBopux Ha ^kpobhh gia6eT 2 THny.
Pe3y^bTaTH. O6cre^em пaцieнтн po3nogineHi Ha 3 rpynu b 3ane^Hocri Big BHgy aHTHrineprniKeMiHHol Tepanil: 1) mcynmoTepania (40 oci6), 2) iHri6iTopu HarpiH-rnroKo3Horo KoTpaHcnopTepa 2 THny (iH3KTr-2) (32 oco6h), 3) aHanor rnroKaroHonogi6Horo nenrugy 1 (al II I-1) (22 oco6h). Bci пaцieнтн Ha MoMeHT o6cre^eHHa 3Haxogunucb Ha BignoBigHHH Tepanil BnpogoB^ He MeHme h™ 2 poKH. OKpiM 3a3HaHeHHx npenapaTiB, Bci nameHTH npuHManu 6a3anbHy Tepaniro y BHrnagi MeT^opMmy.
flo 3aranbHol rpynu o6cre^eHHx yBiHmnu 51 oco6a 3 o^upiHHaM (IMT>30 Kr/M2, cepegmö BiK 60,33±1,48 poKiB, 3 hhx 29 HonoBiKiB i 14 mhok) Ta 43 oco6h 6e3 o^upiHHa a6o 3 noMipHo nigBHmeHoro Macoro Tina (IMT<30 Kr/M2, cepegHiH BiK 57,7±1,15 poKiB, 3 hhx 30 HonoBiKiB Ta 21 ^lHKa).
Пaцieнтн ko^ho! rpynu, aKi 3Haxogunucb Ha pi3HiH Tepanil, 6ynu po3gineHi Ha 2 nigrpynu 3 pi3HHM ^eHoTHnoM (6e3 o^upiHHa a6o 3 o^upiHHaM), mo BH3HaHaBca 3a 3HaHeHHaM IMT. Pe3ynbTaTH BH3HaHeHHa KoH^mpami ocтeoкanbцннy b cнpoвaтцi KpoBi Ta MeTa6oniHHHx noKa3HHKiB y xBopux Ha Цfl 2 THny b 3ane^Hocri Big cTyneHa o^upiHHa npegcTaBneHi b тa6nнцi 1.
Y namemiB 3 pi3HHMH cTyneHaMH o^upiHHa He 3HaHgeHo gocTOBipHoi piзннцi y BMicTi ocтeoкanbцннy Mm rpynaMH 3 pi3Horo ^Kpo3HH^yBanbHoro Tepaniero. Hume cnocrepiranacb тeнgeнцia go piзннцi m™ rpynaMH mcynmoTepanii Ta apl l II I -1 (Ta6n. 1).
3a pe3ynbTaraMH mho^hhhoto nopiBHaHHa Mm rpynaMH 3 pi3Horo Tepaniero BcTaHoBneHo, mo cepeg xBopux 3 BigcyTHicrro o^upiHHa (IMT <30 Kr/M2) y namemiB Ha Tni iHcyniHoTepanii Ta npuHoMy ainn-1 noKa3HHKH ocтeoкanbцннy b KpoBi 6ynu gocToBipHo BumuMH y nopiBHaHHi 3 пaцieнтaмн 6e3 o^upiHHa, aKi npuHManu iH3KTr-2 (p<0,05) (Ta6n. 1).
3aranoM, npu nopiBHaHHi noKa3HHKiB ocтeoкanbцннy, He3ane^Ho Big HaaBHocTi hh BigcyTHocTi o^upiHHa, BHaBneHo Horo BiporigHo BumuH piBeHb y пaцieнтiв, aKi npuHManu ainn-1, nopiBHaHo 3 xBopuMH, mo 3acTocoByBanu iH3KTr-2 (p<0,05) i BigcyraicTb piзннцi 3 oco6aMH Ha Tni iHcyniHoTepanii (p>0,05).
npu nopiBHaHHi m™ co6oro 3HaHeHb ocтeoкanbцннy b пaцieнтiв, aKi npuHManu ogHaKoBHH Bug ^Kpo3HH^yBanbHoi Tepanil, npoTe Manu pi3HHH cTyniHb o^upiHHa, mh BuaBHnu HacTynHe. flocToBipHa piзннцa cnocTepiranacb TinbKH m™ nigrpynaMH пaцieнтiв Ha iHcyniHoTepani, a caMe, y xBopux 6e3 o^upiHHa BHaBneHo Bumi 3HaHeHHa ocтeoкanbцннy nopiBHaHo 3 namemaMH 3 o^upiHHaM (p<0,01). npu nopiBHaHHi piBHa ocтeoкanbцннy b пaцieнтiв, aKi npuHManu iH3KTr-2 a6o ainn-1, He 6yno piзннцi m™ rpynaMH 3 o^upiHHaM i 6e3 TaKoro.
Y пaцieнтiв, aKi npuHManu iH3KTr-2, BH3HaHanu cTyniHb mcynmope3HcTemHocTi. npu цboмy He 6yno 3HaHgeHo pi3HHm iHgeKcy HOMA-IR Mm пaцieнтaмн 3 o^upiHHaM pi3Horo cTyneHa Ta 6e3 Hboro (p>0,05). OcTaHHe noacHroeTbca bhcokhmh noKa3HHKaMH rniKeMii HaTme, mo npuBeno go nigBHmeHHa iHgeKcy HOMA-IR npH po3paxyHKax.
Таблиця 1. PiBHi ткованого гемоглобiну, концентрацп остеокальцину в сироватцi KpoBi та показники лшщно! панелi у хворих на ЦД 2 типу в залежносп вiд наявностi чи вщсутносп ожиpiння i виду цукрознижувально! терапп_
Показники Вид цукрознижувально'1 терапи
Iнсулiнотерапiя ШЗКТГ-2 арГПП-1
Без ожиpiння (n=26) З ожиршням (n=14) Без ожиршня (n=15) З ожиршням (n=17) Без ожиршня (n=10) З ожиршням (n=12)
Остеокальцин, нг/мл 4,1 [3,1-5,0] 2,6 [2,1-3,7]4 2,9 [2,4-3,5] 1 2,8 [2,1-3,6] 2 4,1 [3,0-5,6]! 4,0 [3,2-4,9]3
HbA1c, % 8,15 [7,05-9,55] 10,2 [8,7-10,7]7 8,0 [7,0-10,2] 8,3 [7,0-8,7]5 6,95 [6,8-7,2] 7,8 [7,7-7,9]6,8
Тpиглiцеpиди, ммоль/л 1,52 [1,04-1,84] 2,39 [1,9-3,2]! 1,8 [1,5-,12] 1,96 [1,41-3,33] 1,75 [1,4-1,7] 1,5 [1,4-1,7]2
ХС-ЛПВЩ, ммоль/л 1,28 [0,92-1,4] 1,2 [1,08-1,27] 1,23 [0,96-1,47] 1,07 [0,97-1,4] 1,2 [1,06-1,2] 1,2 [1,1-1,25]
ХС-ЛПНЩ, ммоль/л 3,21 [2,7-3,26] 2,81 [2,45-3,9] 2,46 [2,09-3,17] 2,92 [2,01-3,88] 2,5 [2,5-2,66] 2,9 [2,8-2,9]
1 - вipогiднiсть piзницi показник1в (p<0,05) у пацieнтiв без ожиршня на тлi прийому шсулшотерапп, аГПП-1 та ШЗКТГ-2;
2 - вipогiднiсть piзницi показник1в (p<0,05) у пащенпв без ожиpiння на rai прийому шсулшотерапп та з ожиршням i прийомом 1НЗКТГ-2;
3 - вipогiднiсть piзницi показник1в (0,05>p<0,1) у пащенпв з ожиpiнням на rai прийому шсулшотерапп та аГПП-1;
4 - вipогiднiсть piзницi показник1в (p<0,01) у пащенпв з ожиpiнням та без нього на rai шсулшотерапп;
5 - вipогiднiсть piзницi показникiв (p<0,01) у пацiентiв з ожиршням на тл прийому iнсулiнотеpапii та 1НЗКТГ-2;
6 - вipогiднiсть piзницi показниюв (p<0,01) у пацiентiв з ожиршням на тл прийому шсулшотерапп та аГПП-1;
7 - вipогiднiсть piзницi показник1в (p<0,05) у пацiентiв з ожиршням та без нього на rai шсулшотерапп;
8 - вipогiднiсть piзницi показник1в (p<0,01) у пащенпв з ожиpiнням та без нього на rai прийому аГПП-1.
Подiбно до остеокальцину, piвень глiкованого гемоглобiну вipогiдно вiдpiзнявся в залежностi вщ наявностi чи вiдсутностi ожиpiння на rai застосування аГПП-1 або шсушну. На вiдмiну вiд зазначенпих груп, у хворих групи iз застосуванням iНЗКТГ-2 показники глiкованого гемоглобiну не мали piзницi в залежностi вщ ожиpiння. Слiд зазначити, що при визначент ступеня порушення вуглеводного обмiну серед пацiентiв без ожиpiння з прийомом арГПП-1, piвень глiкованого гемоглобiну був найнижчим. Подiбна картина спостер^алась у пацiентiв з групи шсулшотерапп, де вмют глiкованого гемоглобiну був нижчим в пiдгpупi без ожиршня.
Враховуючи залежнiсть piвня остеокальцину вщ метаболiзму, нами визначались вiдмiнностi в концентрацп основних показникiв лшдно! панели Проте, попри прийом piзних груп цукрознижувально! терапп, концентрацп триглщерищв, холестерину лшопротещв високо! щiльностi та холестерину лшопротещв низько! щiльностi не мали суттево! вiдмiнностi в залежностi вщ виду цукрознижувально! терапп. Виключенням став менший вмiст тpиглiцеpидiв у пащенпв без ожиршня, що приймали шсулш, поpiвняно з такою ж групою хворих з ожиpiнням, що також е проявом piзного патогенезу в стpуктуpi цукрового дiабету 2 типу (табл. 1).
Таким чином, саме piзниця у суп порушень вуглеводного обмшу може бути першопричиною фенотитчних змiн пацiентiв, з наступним розвитком ускладнень i пеpспективi цукрознижувально! терапп.
Обговорення. З огляду на сучасш даш лiтеpатуpи про ендокpиннi властивосп клiтин кютково! тканини, якi продукують бiологiчно активнi гумоpальнi фактори - модулятори метаболiчних пpоцесiв у всьому оргашзм^ для дiабетологiв представляе значний штерес вивчення pолi остеокальцину як одного з остеопротешв, що бере участь в регуляцп енергетичного балансу, секрецп iнсулiну та iнсулiночутливостi клггин, при цьому будучи важливим маркером кюткового ремоделювання [10, 12-14]. В рамках дано! роботи дослщжувались взаемозв'язки мiж piвнями остеокальцину та метаболiчними показниками у хворих на цукровий дiабет 2 типу в шволютивному пеpiодi, у пpоцесi фармакотерап^' з використанням piзних класiв пpотидiабетичних засобiв, в залежностi вiд ступеня ожиршня.
Той факт, що вмют остеокальцину був найвищим у пащенпв без ожиршня, яю отримували лiкування метаболiчно активними препаратами (iнсулiном або арГПП-1), свщчить про кращий метаболiчний стан у цих пацiентiв, що, можливо, пов'язано саме з впливом
остеокальцину. Це узгоджусться з даними лтератури про те, що у хворих на дiабет знижений piBeHb остеокальцину корелюе з бiльш вираженими метаболiчними порушеннями, що супроводжуються вищим ступенем ожиршня [9, 13, 19]. Разом з тим, на rai ожирiння вищий рiвень остеокальцину спостерiгався при застосувант арГПП-1, як препарату, що прямо впливае на стутнь ожирiння i зокрема абдомiнального ожирiння, сприяючи зменшенню накопичення загального i вiсцерального жиру [16, 28, 31, 45]
Як i для рiвня остеокальцину, ступень декомпенсацп вуглеводного обмiну (за рiвнем глiкованого гемоглобiну) вiрогiдно вiдрiзнявся в залежносп вiд наявностi чи вщсутносп ожирiння на тлi застосування аГПП-1 або iнсулiну, на вiдмiну вщ пацiентiв пiдгрупи iз застосуванням ЩЗКТГ-2, в яких показники глiкованого гемоглобiну не мали рiзницi в залежносп вiд ожирiння. Можливо, це пояснюеться рiзницею механiзмiв ди метаболiчно активних засобiв (iнсулiну, iнкретиномiметикiв) та iнгiбiтора нирково! реабсорбцп глюкози [28, 37, 42].
Оскшьки серед пiдгруп хворих без ожиршня (1МТ <30 кг/м2) показники остеокальцину в кровi були достовiрно вищими у пацiентiв, як отримували iнсулiнотерапiю або аГПП-1, шж у осiб пiд iH3KTr-2 (р<0,05), це дозволяе говорити про подiбнiсть анаболiчного ефекту обох груп препарапв щодо функцп остеобластiв [44, 45].
Для пащенпв, якi мали рiзний ступiнь ожирiння та отримували однаковий вид цукрознижувально! терапп, вищi значення остеокальцину спостерналась в пiдгрупi шсулшотерапп без ожирiння порiвняно з пащентами з ожирiнням (p<0,01), на вiдмiну вiд вiдповiдних пiдгруп пацiентiв, як приймали iH3KTr-2 або аГПП-1. Це може вказувати на виразшший взаемний вплив секрецп iнсулiну та остеокальцину [12, 14].
Отримаш данi дозволяють припустити, що саме вiдмiнностi патогенезу порушень вуглеводного обмiну за наявност ожирiння та без ожирiння можуть бути першопричиною фенотипiчних змiн пащенпв, з наступним розвитком ускладнень, а також особливостей ефекпв рiзних вцщв цукрознижувально! терапii.
Висновки. Встановлено, що вмют остеокальцину в сироватцi кровi хворих на цукровий дiабет 2 типу був найвищим у пащенпв без ожирiння на тлi шсулшотерапп або прийому агонiстiв рецепторiв аГПП-1 порiвняно з тими, що не мали ожиршня i застосовували ИЖТГ-2. Разом з тим, найнижчий рiвень глiкованого гемоглобiну спостерiгався у пащенпв без ожирiння на тлi прийому аГПП-1, що свщчить про найбшьш виражений метаболiчний вплив аГПП-1 саме у пащенпв з цукровим дiабетом 2 типу без ожирiння. Найнижчий рiвень триглiцеридiв спостерiгався у хворих без ожирiння на тлi шсулшотерапп. Можна припустити, що чинником, який визначае цукрознижувальну ефективнiсть рiзних препарапв, можуть бути особливостi патогенезу цукрового дiабету 2 типу в залежносп вщ ступени ожирiння, тодi як вид цукрознижувально! терапп мае коригуючий ефект, можливо, опосередкований змiнами маси тша та вмiсту жиру в оргашзмг
Л1ТЕРАТУРА
1. Zhou, R., Guo, Q., Xiao, Y., Qi Guo, Huang, Y., Li, Ch, & Luo, X. (2021). Endocrine role of bone in the regulation of energy metabolism. Bone Research, 9, 25. doi: 10.1038/s41413-021-00142-4
2. Riddle R.C., & Clemens T.L. (2017). Bone cell bioenergetics and skeletal energy homeostasis. Physiological Reviews, 97, 667-698. doi: 10.1152/physrev.00022.2016
3. Abarrategi, A., Mian, S., Passaro, D., Rouault-Pierre, K., Grey, W., & Bonnet, D. (2018). Modeling the human bone marrow niche in mice: from host bone marrow engraftment to bioengineering approaches. Journal of Experimental Medicine, 215, 729-743. doi: 10.1084/jem.20172139
4. Cipriani, C., Colangelo, L., Santori, R., Renella, M., Mastrantonio, M., Minisola, S., & Pepe, J. (2020). The interplay between bone and glucose. Front Endocrinol (Lausanne), 24 March. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00122.
5. Erben, R.G. (2018). Physiological Actions of Fibroblast Growth Factor-23. Front Endocrinol (Lausanne), 28 May | https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00267.
6. Cai, X., Xing, J., Long, C., Peng, Q., & Humphrey, M. (2017). DOK3 modulates bone remodeling by negatively regulating osteoclastogenesis and positively regulating osteoblastogenesis. Journal of Bone and Mineral Research, 32, 2207-2218. doi: 10.1002/jbmr.3205.
7. Matsuoka, K., Park, K., Ito, M., Ikeda, K., & Takeshita, S. (2014). Osteoclast -derived complement component 3a stimulates osteoblast differentiation. Journal of Bone and Mineral Research, 29, 1522-1530. doi: 10.1002/jbmr.2187.
8. Zhang, H., Wang, L., Liu, Sh., Li, J., Xiao, L., & Yang, G. (2019). Adiponectin regulates bone mass in AIS osteopenia via RANKL/OPG and IL6 pathway. Journal of Translational Medicine, 17, 64. doi.org/10.1186/s12967-019-1805-7
9. Lecka-Czernik, B. Diabetes, bone and glucose-lowering agents: basic biology. (2017). Diabetologia, 60 (7), 1163-1169. doi: 10.1007/s00125-017-4269-4.
10. Seppa S., Tenhola, S., & Voutilainen, R. (2019). Association of serum total osteocalcin concentrations with endogenous glucocorticoids and insulin sensitivity markers in 12-year-old children: a cross-sectional study. Front Endocrinol (Lausanne), 19 Nov | doi.org/10.3389/fendo.2019.00798
11. Donat, A., Knapstein, P.-R., Jiang, S., Baranowsky, A., Ballhause, T.-M., Frosch K.-H., & Keller, J. (2021). Glucose metabolism in osteoblasts in healthy and pathophysiological conditions. International Journal of Molecular Sciences, 22 (8), 4120. doi: 10.3390/ijms22084120
12. Wei, J., & Karsenty, G. An overview of the metabolic functions of osteocalcin. (2015). Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 16, 93-98. doi: 10.1007/s11154-014-9307-7.
13. Lin, X., Onda, D.-A., Yang, C.-H., Lewis, J. R., Levinger, I., & Loh, K. (2020). Roles of bone-derived hormones in type 2 diabetes and cardiovascular pathophysiology. Molecular Metabolism, 40, 101040. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101040.
14. Rubert, M., & De la Piedra, C. (2020). Osteocalcin: from marker of bone formation to hormone; and bone, an endocrine organ. Journal of Osteoporosis and Mineral Metabolism, 12 (4), 146-151. DOI: 10.4321/S1889-836X2020000400007
15. Yeap, B. B., Alfonso, H., Chubb, S. A., Gauci, R., Byrnes, E., Beilby, J. P., ... & Flicker, L. (2015). Yeap, B.B., Alfonso, H., Chubb, S.A, et al. Higher serum undercarboxylated osteocalcin and other bone turnover markers are associated with reduced diabetes risk and lower estradiol concentrations in older men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100, 63-71. doi: 10.1210/jc.2014-3019
16. Kheniser, K.G., Polanco, S., Kashyap, S.R. (2018) The effects of diabetes therapy on bone: a clinical perspective. Journal of Diabetes Complications, 32, 713-719. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2018.04.005
17. Liu, Y., Liu, X., Lewis, J., &. (2019). Relationship between serum osteocalcin / undercarboxylated osteocalcin and type 2 diabetes: a systematic review /meta-analysis study protocol. BMJ Open; London, 9 (3). http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
18. Vianna, A., Sanches, C., & Barreto, F. (2017). Review article: effects of type 2 diabetes therapies on bone metabolism. Diabetology & Metabolic Syndrome, 9, 75. doi: 10.1186/s13098-017-0274-5
19. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. (2020). American Diabetes Association. Diabetes Care, 43 (1), S98-S110. https://doi.org/10.2337/dc20-S009
20. Rena, G., Hardie, D.G., & Pearson, E.R. The mechanisms of action of metformin. (2017). Diabetologia, 60 (9), 1577-1585. doi: 10.1007/s00125-017-4342-z
21. McCarthy, A.D., Cortizo, A.M., & Sedlinsky, C. (2016). Metformin revisited: Does this regulator of AMP-activated protein kinase secondarily affect bone metabolism and prevent diabetic osteopathy. World Journal of Diabetes, 7 (6), 122-133. doi: 10.4239/wjd.v7.i6.122
22. Jiating, L., Buyun, J., & Yinchang, Z. (2019). Role of metformin on osteoblast differentiation in type 2 diabetes. BioMedResearch International, 2019, 9203934. doi: 10.1155/2019/9203934
23. Stage, T. B., Christensen, M. H., J0rgensen, N. R., Beck-Nielsen, H., Brasen, K., Gram, J., & Frost, M.
(2018). Effects of metformin, rosiglitazone and insulin on bone metabolism in patients with type 2 diabetes. Bone, 112, 35-41. https://doi.org/10.1016Zj.bone.2018.04.004
24. Ma, J., Zhang, Z., Hu, X., Wang, X., & Chen, A. (2018). Metformin promotes differentiation of human bone marrow derived mesenchymal stem cells into osteoblast via GSK3P inhibition. European review for medical and pharmacological sciences, 22 (22), 7962-7968. DOI: 10.26355/eurrev_201811_16424
25. Wang, P., Ma, T., Guo, D., Hu, K., Shu, Y., Xu, H., & Schneider, A. (2018). Metformin induces osteoblastic differentiation of human induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. Journal of tissue engineering and regenerative medicine, 12(2), 437-446. https://doi.org/10.1002/term.2470
26. Losada, E., Soldevila, B., Ali, M. S., Martínez-Laguna, D., Nogués, X., Puig-Domingo, M., Díez-Pérez, A., Mauricio, D., & Prieto-Alhambra, D. (2018). Real-world antidiabetic drug use and fracture risk in 12,277 patients with type 2 diabetes mellitus: a nested case-control study. Osteoporosis international, 29(9), 20792086. https://doi.org/10.1007/s00198-018-4581-y
27. Roder, P., Wu, B., Liu, Y., & Han, W. (2016). Pancreatic regulation of glucose homeostasis. Experimental & Molecular Medicine, 48, e219. https://doi.org/10.1038/emm.2016.6
28. Htike, Z. Z., Zaccardi, F., Papamargaritis, D., Webb, D. R., Khunti, K., & Davies, M. J. (2017). Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diabetes, obesity & metabolism, 19(4), 524-536. https://doi.org/10.1111/dom.12849
29. Schiellerup, S.P., Skov-Jeppesen, K., Windel0v, J.A, Svane, M. S, Holst, J. J., Hartmann, B., & Rosenkilde, M.
(2019). Gut hormones and their effect on bone metabolism. potential drug therapies in future osteoporosis treatment. Frontiers in Endocrinology, 10,75. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00075
30. Oh, D.Y., & Olefsky, J.M. (2016). G protein-coupled receptors as targets for anti-diabetic therapeutics. Nat. Rev. Drug. Discov, 15, 161-172. DOI: 10.1038/nrd.2015.4
31. Luo, G., Liu, H., & Lu, H. (2016). Glucagon-like peptide-1(GLP-1) receptor agonists: potential to reduce fracture risk in diabetic patients? British journal of clinical pharmacology, 81 (1), 78-88. DOI: 10.1111/bcp.12777
32. Lu, N., Sun, H., Yu, J., Wang, X., Liu, D., Zhao, L., ... & Liu, J. (2015). Glucagon-like peptide-1 receptor agonist Liraglutide has anabolic bone effects in ovariectomized rats without diabetes. PloS one, 10(7), e0132744. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132744
33. Mabilleau, G., Mieczkowska, A., & Chappard, D. (2014). Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Journal of Diabetes, 6, 260-266. doi: 10.1111/1753-0407.12102.
34. Su, B., Sheng, H., Zhang, M., Bu, L., Yang, P., Li, ... & Wang, J. (2015). Risk of bone fractures associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists' treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine, 48(1), 107-115. https://doi.org/10.1007/s12020-014-0361-4
35. Mannucci, E., & Monami, M. (2017). Bone fractures with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: how real is the risk? Drug Safety, 40 (2), 115-119. doi: 10.1007/s40264-016-0470-5.
36. Blau, J.E., & Taylor, S.I. (2018). Adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone health. Nature reviews. Nephrology, 14 (8), 473-474. doi: 10.1038/s41581-018-0028-0.
37. Kohan, D.E., Fioretto, P., Tang, W., & List, J.F. (2014). Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney international, 85(4), 962-971. https://doi.org/10.1038/ki.2013.356
38. Toulis, K. A., Bilezikian, J. P., Thomas, G. N., Hanif, W., Kotsa, K., Thayakaran, R., ... & Nirantharakumar, K. (2018). Initiation of dapagliflozin and treatment-emergent fractures. Diabetes, obesity & metabolism, 20(4), 1070-1074. https://doi.org/10.1111/dom.13176
39. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., ... & Matthews, D. R. (2017). Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med.., 377, 644657. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
40. Kohler, S., Kaspers, S., Salsali, A., Zeller, C., & Woerle, H.J. (2018). Analysis of fractures in patients with type 2 diabetes treated with empagliflozin in pooled data from placebo-controlled trials and a head-to-head study versus glimepiride. Diabetes Care, 41 (8), 1809-1816. doi: 10.2337/dc17-1525.
41. Watts, N. B., Bilezikian, J. P., Usiskin, K., Edwards, R., Desai, M., Law, G., & Meininger, G. (2016). Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(1), 157-166. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3167
42. Ruanpeng, D., Ungprasert, P., Sangtian, J., & Harindhanavudhi, T. (2017). Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 33 (6). doi: 10.1002/dmrr.2903
43. Meier, C., Schwartz, A.V., Egger, A., & Lecka-Czernik, B. (2016). Effects of diabetes drugs on the skeleton. Bone, 82, 93-100. doi: 10.1016/j.bone.2015.04.026
44. Xi, G., Rosen, C.J., & Clemmons, D.R. (2016). IGF-I and IGFBP-2 stimulate AMPK activation and autophagy, which are required for osteoblast differentiation. Endocrinology, 157 (1), 268-281. doi: 10.1210/en.2015-1690
45. Bortolin, R.H., Neto, Arcaro, C.A., F.P., Bezerra, J. F., da Silva, F. S., Ururahy, M. A., & de Rezende, A. A. (2017). Anabolic Effect of Insulin Therapy on the Bone: Osteoprotegerin and Osteocalcin Up-Regulation in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 120, 227-234. doi: 10.1111/bcpt. 12672
46. Cooper, I., Brookler, K., & Crofts, C. (2021). Rethinking fragility fractures in type 2 diabetes: the link between hyperinsulinaemia and osteofragilitas. Biomedicines, 9(9), 1165. https://doi.org/10.3390/biomedicines9091165
47. Rathinavelu, S., Guidry-Elizondo, H, & Banu, J. (2018). Molecular Modulation of Osteoblasts and Osteoclasts in Type 2 Diabetes. Journal of diabetes research, 2018, 6354787. DOI: 10.1155/2018/6354787
48. Gonzalez-Garcia, Z.M., Kullo, I.J., Coletta, D.K., Mandarino, L.J., & Shaibi, G.Q. (2015). Osteocalcin and type 2 diabetes risk in Latinos: a life course approach. American journal of human biology, 27, 859-861. https://doi.org/10.1002/ajhb.22745
49. Kunutsor, S.K., Apekey, T.A., & Laukkanen, J.A. (2015). Association of serum total osteocalcin with type 2 diabetes and intermediate metabolic phenotypes: systematic review and meta-analysis of observational evidence. European journal of epidemiology, 30, 599-614. doi: 10.1007/s10654-015-0058-x.
50. Kheniser, K.G., Polanco, C.M, Kashyap, S.R., Henry, R. M., van Onzenoort, H., Schram, M.T., ... & van den Bergh J.P. (2018). The effects of diabetes therapy on bone: A clinical perspective. Journal of diabetes and its complications, 32(7), 713-719. https://doi.org/10.1016/jjdiacomp.2018.04.005
51. de Waard, E., Driessen, J., de Jong, J., &. (2017). The association between insulin use and volumetric bone mineral density, bone micro-architecture and bone strength of the distal radius in patients with type 2 diabetes - The Maastricht study. Bone, 101, 156-161. doi: 10.1016/j.bone.2017.05.004
52. Bilotta, F.L., Arcidiacono, B., Messineo, S., &. (2018). Insulin and osteocalcin: further evidence for a mutual cross-talk. Endocrine, 59 (3), 622-632. doi: 10.1007/s12020-017-1396-0
53. Guja, C., Guja, L., & Miulescu, R. D. (2019). Effect of type 2 diabetes medications on fracture risk. Annals of translational medicine, 7(20), 580. https://doi.org/10.21037/atm.2019.09.51
