CC BY
61
Детская андрология и эндокринология
Андреева В.О.1, Боташева Т.Л.1, Рымашевский А.Н.1, Латынин А.Н.2, Петров Ю.А.1, Заводнов О.П.1_
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344012, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
2 Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 20 г. Ростова-на-Дону» Управления здравоохранением г. Ростова-на-Дону, 344091, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 200-92-41 Е-таИ: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134Х
Роль мелатонина и ингибина В в патогенезе олигоменореи у девочек-подростков
Нарушение эпифизарной регуляции - одна из возможных причин формирования нарушений менструального цикла у подростков. Связующими звеньями между эпифизом и репродуктивной системой являются серотонин и мелатонин. Нарушение продукции мелатонина является пусковым моментом, на начальных этапах приводящим к десин-хронозу, за которым следует формирование функциональных нарушений органов репродуктивной системы.
Цель исследования - разработка алгоритма, позволяющего прогнозировать нарушение/ восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения девочек-подростков с первичной олигоменореей.
Материал и методы. Обследованы 88 подростков, страдающих первичной олигоме-нореей, и 20 здоровых девочек-подростков. Критерии включения: возраст - 14-15 лет, не менее 2 лет от менархе, отсутствие тяжелой соматической, онкологической патологии и заболеваний, нарушающих фолликулогенез. Критерии исключения: несоответствие критериям включения и отказ от участия в исследовании.
Методом иммуноферментного анализа проведено исследование концентрации ингибина В, гонадотропинов, половых, надпочечниковых, тиреотропного и тиреоидных гормонов, пролактина в сыворотке крови и мелатонинсульфата в моче. Статистическая обработка результатов проведена в среде пакета прикладных программ 6.0.
Заключение. Выявлены повышение экскреции мелатонинсульфата и снижение концентрации ингибина В в сыворотке крови у подростков с олигоменореей по сравнению со здоровыми сверстницами, что наряду с установленными корреляциями между исследуемыми в работе факторами свидетельствует об их роли в формировании патологии системы «гипоталамус-гипофиз-гонады». Разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать нарушение/восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения девочек-подростков с первичной олигоменореей. Ключевые слова: девочки-подростки, первичная олигоменорея, мелатонин, ингибин В
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Андреева В.О., Боташева Т.Л., Рымашевский А.Н., Латынин А.Н., Петров Ю.А., Заводнов О.П. Роль мелатонина и ингибина В в патогенезе олигоменореи у девочек-подростков // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С. 56-63. 001: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-56-63 Статья поступила в редакцию 06.08.2020. Принята в печать 07.09.2020.
Andreeva V.O.1, Botasheva T.L.1, Rymashevskiy A.N.1, Latinin A.N.2, Petrov Yu.A.1, Zavodnov O.P.1
1 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 344012, Rostov-on-Don, Russian Federation
2 Rostov-on-the-Don City Hospital # 20 of the Rostov-on-the-Don Health Department, 344091, Rostov-on-the-Don, Russian Federation
The role of melatonin and inhibin B in the pathogenesis of oligomenorrhea in adolescent girls
Violation of epiphysal regulation is one of the possible causes of menstrual cycle disorders in adolescents. The link between the epiphysis and the reproductive system are serotonin and melatonin. Disruption of melatonin production is the starting point leading to desynchronosis in the initial stages, followed by the formation of functional disorders of the reproductive system.
The aim of the study was to develop an algorithm to predict the disruption or recovery of the menstrual cycle and to choose the optimal tactics of conducting adolescent girls with primary oligomenorrhea.
Material and methods. 88 adolescents with primary oligomenorrhea and 20 healthy adolescent girls were examined. Inclusion criteria: age - 14-15 years, number of years from menarche - at least 2, absence of severe somatic, cancer pathology and diseases that disrupt folliculogenesis. The criteria for exclusion are non-compliance with inclusion criteria and non-participation in the study. The method of immunoenzyme analysis is used to study the concentration of Inhibin B, gonadotropins, ovarian, adrenal, thyroid hormones, prolactin in blood serum and melatonin sulfate in the urine. Statistical processing of the results was carried out in the environment of the Statistica 6.0 application package. Conclusion. Increased excretion of melatoninsulfate and decreased concentration of Inhibin B in blood serum in adolescents with oligomenorrhea compared to healthy peers, which, along with established correlations between the factors studied in the work, indicate their role in the formation of pathology of the hypothalamus-hypophysis-gonadal system. An algorithm has been developed to predict the disruption or recovery of the menstrual cycle and to choose the optimal tactics for the management of adolescent girls with primary oligomenorrhea. Keywords: adolescent girls, primary oligomenorrhea, melatonin, Inhibin B
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Andreeva V.O., Botasheva T.L., Rymashevskiy A.N., Latinin A.N., Petrov Yu.A., Zavodnov O.P. The role of melatonin and Inhibin B in the pathogenesis of oligomenorrhea in adolescent girls. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (3): 56-63. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-56-63 (in Russian) Received 06.08.2020. Accepted 07.09.2020.
Будучи дебютом развивающейся патологии органов репродуктивной системы, различные виды нарушений менструального цикла (НМЦ) занимают ведущее место среди гинекологических заболеваний у девочек-подростков. Олигоменорея -доминирующий тип НМЦ; заболеваемость ею в последние годы возросла от 11 до 60%о [1, 2]. При этом истинная частота данной патологии может быть гораздо выше -в ряде случаев она обусловлена поздним обращением к гинекологу, неэффективными профилактическими осмотрами, недооценкой проблемы НМЦ участковыми педиатрами и эндокринологами.
В пубертатном периоде продолжается активное приспособление всех звеньев репродуктивной системы к циклическому функционированию, и к 17 годам устанавливается тесная взаимосвязь параметров овариального резерва с гормональным фоном [3].
Становление регулярного менструального цикла происходит в течение 6-24 мес
от момента менархе [4], по данным других авторов, до 1 года после менархе [5].
Одна из возможных причин формирования НМЦ - нарушение эпифизарной регуляции овариально-менструального цикла [6].
У девочек-подростков с расстройством ритма менструаций для регуляции менструального цикла традиционно используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Так как КОК могут оказывать отрицательное действие на чувствительность к инсулину, существуют теоретические опасения их использования у пациенток с инсулинорезистентностью (ИР), тем более что в пубертатном периоде жизни ИР носит физиологический характер.
Аналогичной ошибкой является стимуляция овуляции. При длительной стимуляции овуляции может развиться синдром преждевременного истощения яичников. Эти результаты свидетельствуют о необходимости проведения диагностических ме-
роприятий, в первую очередь направленных на выявление причины олигоменореи. Для выбора тактики лечения необходимо разработать четкий алгоритм диагностических мероприятий, на основании которого в первую очередь определить, носит ли олигоменорея физиологический характер для пубертатного периода - тогда лечения не требуется, или имеется веская причина для назначения определенного вида терапии.
Связующими звеньями между эпифизом и нейроэндокринной системой являются серотонин и мелатонин. Мелатонин, или Ы-ацетил-5-метокситриптамин, синтезируется в эпифизе из промежуточного метаболита серотонина - N-ацетилсе-ротонина. У людей циркадные профили мелатонина в биологических жидкостях (слюне, сыворотке, плазме) являются маркером эндогенных часов. Пик секреции происходит в ночное время (между 24.00 и 4.00). В настоящее время физиологическая и патофизиологическая роль мелато-нина активно изучается [7].
Нарушение продукции мелатонина, количественно и ритма, является пусковым моментом, на начальных этапах приводящим к десинхронозу, за которым следует формирование функциональных нарушений органов репродуктивной системы.
Аномальные показатели уровня мела-тонина в крови описаны при расстройствах сна, депрессии, шизофрении и ги-поталамической аменорее [8]. Десинхро-низация циркадной периодичности шишковидной железы, которая выражается в прогрессивном снижении ночных пиков мелатонина, может быть связана с началом и развитием менопаузы [9].
Мелатонин - это антагонист гонадо-тропных гормонов. Установлено, что мела-тонин оказывает подавляющее действие непосредственно на гипофиз, уменьшая высвобождение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов [9]. Недостаточность секреции мелатонина эпифизом приводит к повы-
шенной выработке ФСГ и, следовательно, к персистенции фолликула, абсолютной или относительной гиперэстрогении.
Гиперфункция эпифиза, сопровождающаяся высоким уровнем мелатонина, наоборот, носит антигонадотропный эффект и индуцирует гипоэстрогению. Эпифиз синтезирует мелатонин в ночное время и не продуцирует его в течение всего дня. Начинающаяся ночью секреция мелатонина сопровождается возникновением потребности во сне, включая периферические терморегулирующие механизмы. Продолжительность ночной секреции мелатонина регулируется фотопериодичностью, так как свет подавляет его выработку. Аномальные изменения в метаболизме мелатонина могут иметь значение для циркадных нарушений, так как супрахиазматическое ядро является областью наибольшего скопления рецепторов мелатонина.
Ингибин В участвует в функционировании гранулезных клеток и относится к суперсемейству трансформирующего фактора роста (ТФР)^. Все представители этого семейства являются регуляторами роста и дифференцировки тканей [10]. Ин-гибин В селективно угнетает секрецию ФСГ и уменьшает количество рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона в гипофизе и у мужчин, и у женщин, отражает овариальный резерв яичников, начиная с препубертата и до постменопаузы.
По изменению сывороточного содержания ингибина В можно прогнозировать наступление менархе с большей точностью, чем по росту показателей ЛГ и эстра-диола [10].
Повышение уровня мелатонина и снижение ингибина В потенцируют блокирование центрального и периферического звеньев регуляции овариально-менструального цикла, могут выступать в роли маркеров первичной и вторичной олигоменореи, а также вторичной аменореи. Кроме того, данные показатели могут использоваться для прогноза восстановления менструального цикла у подростков [11].
При эффективном лечении, направленном на устранение десинхроноза, менструальный цикл постепенно восстанавливается: сначала менструации приходят в скудном количестве с длительными (до 40-60 дней) интервалами, затем формируется регулярный менструальный цикл [11].
При неэффективной терапии показатели гонадотропинов снижаются, сохраняется эстроген-дефицитное состояние, прогрессирует гипоплазия матки, все это может привести к необратимому поражению репродуктивной системы [11].
До настоящего времени не определены прогностические критерии восстановления менструального цикла и объективные критерии оценки эффективности проводимой терапии.
Цель нашего исследования - разработка алгоритма, позволяющего прогнозировать нарушение/восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения девочек-подростков с первичной олигоменореей.
Материал и методы
Нами обследованы 88 подростков с диагнозом «первичная олигоменорея (N91.3)» (1-я группа) и 20 здоровых девочек-подростков (группа контроля).
Критерии включения: возраст - 14-17 лет, не менее 2 лет от менархе, отсутствие тяжелой соматической, онкологической патологии и заболеваний, нарушающих фолликулогенез (врожденная дисфункция коры надпочечников, сахарный диабет 1-го типа, гиперпролактинемия, прием ци-тостатиков и химиотерапевтических препаратов).
Критерии исключения: несоответствие критериям включения, отказ от участия в исследовании.
Для оценки гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной функций проведено исследование сывороточных концентраций тропных гормонов гипофиза - ЛГ,
ФСГ, тиреотропного (ТТГ) и пролактина (Prol), половых гормонов - эстрадиола (Э2), прогестерона (Рд), тестостерона (Тс), надпочечниковых - 17-гидроксипро-гестерона (17-ГОП), кортизола (Cort), ти-реоидных гормонов - свободных форм тироксина (Т3 св.) и трийодтиронина (Т4 св.) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Уровень 6-сульфатоксимела-тонина (6-SMT) анализировали методом ИФА с помощью тест-системы BGHLMANN 6-Sulfatoxymelatonin ELISA путем забора порции ночной мочи (в эпиндорфы собирали по 3 мл мочи в 4.00). Набор BGHLMANN 6-Sulfatoxymelatonin ELISA (ИБЛ Интер-нейшнл ГмбХ, Германия) предназначен для количественного определения 6-SMT в образцах человеческой мочи методом ИФА. Диапазон измерения - 1,6-50 нг/мл. Чувствительность - 1,6 нг/мл.
Ингибин В исследовали с использованием тест-системы Diagnostics Systems Laboratories Inc. (США). Забор венозной крови для определения уровня производили в 6.00 натощак.
Результаты и обсуждение
Результаты показали наименьшие значения 6-SMT у здоровых девочек-подростков, что совпадало с результатами J. Kovacs (2000) [12], исследовавшим данный показатель в моче у здоровых подростков 13-18 лет и установившим его нормальные значения - 29,7±13,2 нг/мл, а также с результатами M. Juszczak (2001) [13], определившего нормативные значения данного показателя у подростков 14-18 лет (28,3 нг/мл) и В.О. Андреевой, выявившей высокий уровень данного показателя у пациенток с нервной анорексией -50,2 (61,95; 41,2) при нормативах группы контроля - 24,2 (39,9; 16,05) [6].
У пациенток с первичной олигомено-реей средние значения ингибина В были ниже средних контрольных в 1,67 раза (р<0,05), в то время как показатели 6-SMT превышали значения контрольной группы в 1,97 раза (р<0,05) (см. таблицу).
Показатели ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови пациенток 1-й группы были снижены относительно контроля, но при этом не выходили за границы нормы. Показатели андро-генов в 1-й группе были повышены относительно как контроля, так и нормативов.
Подавляющее действие высокой экспрессии мелатонина на циклическую выработку гонадотропинов подтверждается тесной обратной корреляционной связью между 6-SMT и показателями ФСГ и ЛГ в 1-й группе (р=-0,65 при р=0,003717). Наличие тесной корреляционной связи между мелатонином, кортизолом (р=0,6 при р=0,000310) и тестостероном (р=0,99 при р=0,000310) косвенно подтверждает участие мелатонина в активации гипо-таламо-гипофизарно-адреналовой оси и в генезе гиперандрогенной дисфункции яичников у пациенток с олигоменореей.
Сниженные значения ингибина В указывают на патологию гормон-зависимой фазы фолликулогенеза у пациенток с олигоменореей, а выявленные корреляции между 6-SMT и ингибином В (р=0,97 при р=0,004818) свидетельствуют о роли исследуемых факторов в формировании патологии системы «гипоталамус-гипофиз-гонады».
Для разработки дифференцированных схем лечения девочек-подростков с первичной олигоменореей нами разработан алгоритм (см. рисунок), позволяющий прогнозировать нарушение/восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения данных пациенток. Для его создания мы использовали дихотомическую классификационную модель, называемую деревом решений. Для построения бинарного дерева решений применялся алгоритм CART (Classification and Regression Tree).
Для построения классификатора нами использованы показатели, по которому 1-я и контрольная группы имели статистически обоснованные различия - ингибин В и 6-SMT. По величине данных параметров мы можем принять решение о том, к какому классу (I - олигоменорея; II - регулярный менструальный цикл) принадлежит пациентка.
Нами установлено, что у девочек-подростков с регулярным менструальным циклом значения ингибина В в сыворотке крови >78,3 пг/мл, а показатели экскреции 6-SMT в ночной моче - <43,4 нг/мл.
При олигоменорее у подростков значения ингибина В в сыворотке крови меньше установленного диагностического порога -
Содержание гонадотропинов, половых гормонов, ингибина В и 6-сульфатоксимелатонина в исследуемых группах
Показатель 1-я группа (п=88) Группа контроля (п=20)
ЛГ, мМЕ/л 3,3 (5,7; 2,5) 5,95 (7,15; 5,15)
ФСГ, мМЕ/л 11,5 (13,2; 6,95) • 6,3 (7,13; 4,95)
Пролактин, мМЕ/л 693 (731,5; 287,5) 468 (562,5; 378,5)
Э2, пг/мл 34 (39, 5; 22,3) 47,5 (60; 39)
Антимюллеров гормон, нг/мл 1,4 (3,3; 0,96) • 3,55 (4,13; 3,1)
Кортизол, нмоль/л 624 (858,5; 518) 520 (605,25; 465,5)
17-ГОП, нг/мл 0,9 (1,5; 0,8) • 0,81 (0,95; 0,69)
Тестостерон, нг/мл 1,7 (1,8; 0,9) • 0,47 (0,66; 0,4)
Т3 св. 3 2,6 (2,8; 2,4) 2,3 (2,4; 2,2)
Т4 св. 5 16,3 (17,5; 14,8) 16 (17,55; 14,6)
Антитела к тиреопероксидазе, ед./мл 0,7 (0,9; 0,4) 0,47 (0,66; 0,4)
Ингибин В, пг/мл 52,5 (117,4;49,5) • 88,6 (108,6; 68,6)
Мелатонина сульфат, нг/мл 47,7 (51,15; 40,15)^ 24,2 (39,9; 16,05)
Примечание. • - статистически обоснованное различие с группой контроля (р<0,05). Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
С
Олигоменорея
ЛГ - N. ФСГ - N. ПРОЛАКТИН - N. ЭСТРАДИОЛ - N
Дальнейший поиск причин олигоменореи
N<ЛГ>N. N<ФСГ>N. ПРОЛАКТИН>N. N<ЭСТРАДИОЛ> N
<78,3 пг/мл
С
Ингибин В
>78,3 пг/мл
С
>43,4 нг/мл А
Мелатонина сульфат
1П=>
<43,4 нг/мл
5
Прогноз неблагоприятный -необходимо лечение (устранение десинхроноза. максимальное сбережение фолликулярного резерва яичников)
Алгоритм прогноза восстановления менструального цикла у девочек-подростков с олигоменореей ЛГ - лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.
критического уровня - 78,3 пг/мл, а показатели экскреции 6-БМТ в ночной моче ->43,4 нг/мл. При значениях ингибина В в сыворотке крови >78,3 пг/мл, показателях экскреции 6-БМТ в ночной моче <43,4 нг/мл тактика ведения пациенток может быть ограничена диспансерным наблюдением.
При показателях ингибина В в сыворотке крови <78,3 пг/мл, показателях экскреции 6-БМТ в ночной моче >43,4 нг/мл лечебная тактика должна включать медикаментозную терапию, направленную на устранение десинхроноза и максимальное сбережение фолликулярного запаса яичников, например применение низкодози-рованных гормональных контрацептивов.
Под точностью дерева решений понимается отношение правильно классифицированных объектов к общему количеству объектов, а под ошибкой - количество неправильно классифицированных. Диагностическая точность данного метода составляет 94,2%, чувствительность - 93,3%, специфичность - 94,4%.
Заключение
Выявленное повышение экскреции мелатонинсульфата и снижение концентрации ингибина В в сыворотке крови у подростков с олигоменореей по сравнению со здоровыми сверстницами наряду с установленными корреляциями между исследуемыми в работе факторами сви-
детельствуют об их роли в формировании патологии системы «гипоталамус-гипофиз-гонады». Предлагаемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины повысить точность прогнозирования
течения заболевания и эффективность лечения, направленного на восстановление менструального цикла за счет индивидуального подхода и снижения медикаментозной нагрузки на организм пациента.
Сведения об авторах
Андреева Вера Олеговна (Vera O. Andreeva) - доктор медицинских наук, доцент, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134X
Боташева Татьяна Леонидовна (Tatyana L. Botasheva) - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ (Ростов-на-Дону, Российская Федерация)
E-mail: t_botasheva@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5136-1752
Рымашевский Александр Николаевич (Aleksandr N. Rymashevskiy) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО РостГМУ (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: rymashevskyan@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3881 -1613
Латынин Андрей Николаевич (Andrey N. Latynin) - заместитель главного врача по акушерству и гинекологии муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница № 20 г. Ростова-на-Дону» (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: latininandrei@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6347-9798
Петров Юрий Алексеевич (Yuriy A. Petrov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО РостГМУ (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3881 -1613
Заводнов Олег Павлович (Oleg P. Zavodnov) - кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: t_botasheva@mail.ru
Литература
1. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей. Москва : Литтерра, 2009. 375 с.
2. Халимова Д.Р. Клинико-соматические варианты олигоменореи у юных // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2011. Т. 7, № 4. С. 65—74.
3. Буралкина Н.А., Уварова Е.В. Параметры овари-ального резерва девочек 15—17 лет с гармоничным половым и физическим развитием // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010. Т. 6, № 3. С. 20-28.
4. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored consensus workshop group 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19, N 1. P. 41-47.
5. Villarroel C., Merino P.M., Lopez P., Eyzaguirre F.C, Van VelzenA., Iciguez G., Codner E. Polycystic ovarian morphology in adolescents with regular menstrual cycles is associated with elevated anti-Mullerian hormone // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26, N 10. P. 2861-2868.
6. Андреева В.О. Роль серотонина и мелатонина в патогенезе репродуктивных расстройств при нервной анорексии // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2011. Т. 7, № 2. С. 55-62.
7. Беспятых А.Ю., Бродский В.Я., О.В. Бурлакова О.В., В.А. Голиченков В.А., Вознесенская Л.А., Колесников Д.Б., Молчанов А.Ю., Рапопорт С.И. Мелатонин: теория и практика / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. Москва : МЕДПРАКТИКА М, 2009. 99 с.
8. Кирьянов А.В., Калинченко С.Ю. Задержка полового развития у мальчиков // Андрология и генитальная хирургия. 2003. № 2. С. 20-29.
9. Мальцева Л.И., Гафарова Е.А. Роль мелатонина в развитии климактерического синдрома у женщин и возможности применения мелатонина в лечении симптомов патологического климакса // Русский медицинский журнал. 2007. № 4. С. 266-299.
References
1. Uvarova E.V. Children's and Adolescent Gynecology: a guide for doctors. Moscow : Litterra, 2009. 375 p. (in Russian)
2. Khalimova D.R. Clinical-somatic variants of oligom-enorea in young. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrost-kov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2011; 7 (4): 65-74. (in Russian)
3. Buralkina N.A., Uvarova E.V. Options ovarian reserve girls 15-17 years with harmonious sexual and physical development. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2010. 6 (3): 20-8. (in Russian)
4. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored consensus workshop group 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2004; 19 (1): 41-7.
5. Villarroel C., Merino P.M., Lopez P., Eyzaguirre F.C, Van VelzenA., Iciguez G., Codner E. Polycystic ovarian morphology in adolescents with regular menstrual cycles is associated with elevated anti-Mullerian hormone. Hum. Reprod. 2011; 26 (10): 2861-8.
6. Andreeva V.O. The role of serotonin and melatonin in the pathogenesis of reproductive disorders in anorexia nervosa. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2011; 2: 55-62. (in Russian)
7. Bespyatich A.Yu, Brodsky V.Y., Burlakova O.V., Golichen-kov V.A., Ascension L.A., Kolesnikov D.B., Molchanov A.Y.,
10. Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum Inhibin B Concentration as a Predictor of Age at First Menstruation in Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 12. P. e02058.
11. Андреева В.О. Состояние репродуктивной системы у девочек-подростков при нервной анорексии : Автореф... дис. кан. наук. Ростов-на-Дону: 2008. 49 с.
12. Kovacs J., Brodner W., Kirchlechner V., et al. Measurement of Urinary Melatonin: A Useful Tool for Monitoring Serum Melatonin after Its Oral Administration // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000. Vol. 85, N 2. P. 666-670.
13. Juszczak M. The hypothalamo-neurohypophysial response to melatonin // Neuroendocrinol. Lett. 2001. Vol. 22, N 3. Р.169-174.
Rapoport S.I. Melatonin: Theory and Practice. Ed. by Rapoport S.I., Golickova V.A. Moscow: Publishing house «MEDPRAKTIKA M», 2009. 99 p. (in Russian)
8. Kiryanov A.V., Kalinchenko S.Y. Delay of sexual development in boys. Andrologiya i genital'naya khirurgiya [Andrology and genital surgery]. 2003; (2): 20-9. (in Russian)
9. Maltseva L.I., Gafarova E.A. The role of melatonin in the development of menopause syndrome in women and the possibility of melatonin in the treatment of symptoms of pathological menopause. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2007; (4): 266-99. (in Russian)
10. Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum Inhibin B Concentration as a Predictor of Age at First Menstruation in Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty. PLoS One. 2018; 13 (12): e02058.
11. Andreeva V.O. The state of the reproductive system in teenage girls with anorexia nervosa: Diss, 2008. 49 p. (in Russian)
12. Kovacs J., Brodner W., Kirchlechner V., et al. Measurement of Urinary Melatonin: A Useful Tool for Monitoring Serum Melatonin after Its Oral Administration. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000; 85 (2): 666-70.
13. Juszczak M. The hypothalamo-neurohypophysial response to melatonin. Neuroendocrinol. Lett. 2001; 22 (3): 169-74.
