CC BY
64
Репродуктивное здоровье девочки
Андреева В.О., Аперян А.В., Петров Ю.А.
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна -доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 206-555-4 E-mail: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134X
Клинико-диагностическое значение молекулярно-генетических маркеров в генезе олигоменореи у подростков
Цель исследования - улучшить дифференциальную диагностику олигоменореи у подростков на основании исследования молекулярно-генетических маркеров как прогностических факторов овариальной дисфункции. Объект исследования - 80 девочек-подростков c диагнозом «первичная и вторичная олигоменорея» (N91.3, N91.4 по МКБ-10), 20 здоровых девочек-подростков с регулярным менструальным циклом, без соматической патологии. Помимо исследований, входящих в стандарт ведения пациенток с олигоменореей, иммуноферментным анализом (ИФА) определены сывороточное содержание антиовариальных антител, антимюллерова гормона, ингибина-В, белка FMR1. Определение аллельных вариантов генов FMR1 проводили набором AmplideX FMR1 методом полимеразной цепной реакции. Ретроспективно пациентки с олигоменореей были распределены на 3 группы в зависимости от субгенотипов: I группа - гетерозиготные носители аномального числа повторов гет-норма/низкий - число CGG-повто-ров одного аллеля в пределах нормального диапазона (26-34), а во 2-м аллеле - меньше нижней границы нормативов (26); II группа - гетерозиготные носители аномального числа повторов гет-норма/высокий, у которых число CGG-повторов одного аллеля - в пределах нормального диапазона, а во 2-м аллеле превышает верхнюю границу нормативов (34); III группа - носители нормального числа CGG-повторов. На основании результатов проведенного нами исследования выявлена клиническая неоднородность когорты пациенток с олигоменореей, обусловленная различными гетерозиготными субгенотипами гена FMR1, сформулирована клинико-лабораторная характеристика каждого субгенотипа и разработан индивидуализированный алгоритм обследования и обоснования вида терапии подростков с олигоменореей.
Ключевые слова: девочки-подростки, олигоменорея, ген FMR1
Для цитирования: Андреева В.О., Аперян А.В., Петров Ю.А. Клинико-диагностическое значение молекулярно-генети-ческих маркеров в генезе олигоменореи у подростков // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 4. С. 25-32. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14003. Статья поступила в редакцию 18.10.2019. Принята в печать 20.11.2019.
Andreeva V.O., Aperyan A.V., Petrov Yu.A.
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
Clinical-diagnostic value of molecular-genetic markers in the genesis of oligomenorrhea in adolescents
The aim of the study is to improve the differential diagnosis of oligomenorrhea in adolescents based on the study of molecular genetic markers as predictive factors of ovarian dysfunction. The study included 80 adolescent girls diagnosed: primary and secondary oligomenorrhea (N91.3, N91.4 by ICD-10), 20 healthy adolescent girls with regular menstrual cycle, without somatic pathology. In addition to the studies included in the standard of patient management with oligomenorrhea, the IFA method defined the serum content of anti-ovarian antibodies, AMH, Inhibin-B, protein FMR1. The determination of allele variants of FMR1 genes was carried out by a set of AmplideX FMR1 by polymerase chain reaction. In retrospective study patients with oligomenorrhea were divided into 3 groups depending on the subgenotypes: I group - heterozygous carriers of abnormal number of repetitions of the het-norm/low - the number of CGG repetitions of one allele within the normal range (26-34), and in the second allele -less than the lower limit of the norm (26); II group - heterozygous carriers of an abnormal number of repetitions of the het-norm/high, whose number of CGG repetitions of one allele - within the normal range, and in the second allele - exceeds the upper limit of standards (34); The third group is the carriers of the normal number of CGG replays. Based on the results of our study, we have identified the clinical heterogeneity of the cohort of patients with oligomenorrhea, caused by various heterozygous subgenotypes of the FMR1 gene, formulated the clinical-laboratory characteristic of each subgenotype and developed a personalized algorithm for examination and justification of the type of therapy of adolescents with oligomenorrhea.
Keywords: teenage girls, oligomenorrhea, FMR1 gene
For citation: Andreeva V.O., Aperyan A.V., Petrov Yu.A. Clinical-diagnostic value of molecular-genetic markers in the genesis of oligomenorrhea in adolescents. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (4): 25-32. doi: 10.24411/ 1816-2134-2019-14003. (in Russian) Received 18.10.2019. Accepted 20.11.2019.
В настоящее время все большее внимание исследователи уделяют поиску принципиально новых мо-лекулярно-биологических маркеров, которые можно использовать для прогнозирования заболевания задолго до его развития. Одним из объектов исследования стал ген фрагильной Х-хромосомы (РМЯ1). Начало его изучения было связано с синдромом Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы) - генетически обусловленной формой умственной отсталости, связанной с динамической мутацией - увеличением числа тринук-леотидных CGG-повторов (>200), локализованных в 5-й нетранслируемой области гена ГММ [1].
Понятие «премутации гена РМЯ1», при котором число повторов составляет менее 200, было введено в связи с тем, что у носителей такого числа CGG-повторов не выявлено неврологической патологии и задержки умственного развития, и именно этот диапазон CGG-повторов в гене РМЯ1 длительное время ассоциировался с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) и бесплодием [1]. В ис-
следовании K.L. Bretherick (2005) показано, что у гетерозиготных носительниц премутации гена FMR1 олигоменорея наблюдается чаще, чем в контрольной группе (38 против 6% в контроле). На основании этого была высказана гипотеза о том, что гену FMR1 также присуща функция контроля над формированием овариального резерва [1].
Число CGG-повторов в гене FMR1, равное 29-30, является нормальным, для каждой третьей женщины характерен именно этот числовой диапазон [2, 3]. Женщины с 2 аллелями в пределах этой нормы имеют нормальный генотип, при отклонении одного из аллелей гена от этого диапазона - гетерозиготный генотип (het), при отклонении обоих аллелей - гомозиготный (hom) генотип [4].
В зависимости от того, в какую сторону отклоняется от нормального диапазона число CGG-повторов - в большую или меньшую, выделяют соответствующие субгенотипы - высокий и низкий: het-normal/ low и het-normal/ high.
Современная классификация [4] описывает 3 отдельных генотипа.
1. Нормальный (норма или норма-норма), когда оба аллеля или гаплотипа находятся в диапазоне повторений 26-34.
2. Гетерозиготный (гет), когда только один аллель находится в диапазоне повторений 26-34. Это включает 2 субгенотипа: гет-норма/высокий (у второго аллеля >34 повторов) и гет-норма/низкий (у второго аллеля <26 повторов).
3. Гомозиготный (гом), где оба аллеля находятся за пределами предложенного диапазона 26-34. Этот генотип состоит из 3 дополнительных подгрупп: гом-вы-сокий/высокий (оба >34), гом-высокий/низ-кий (один аллель >34 и другой <26) и гом-низкий/низкий (оба <26) [4].
В исследованиях N. Gleicher, А. Weghofer (2010) установлено, что ген FMR1 принимает участие в контроле овариаль-ного резерва, а определенный субгенотип FMR1-низкий (het-normal/low) имеет связь с патогенезом синдрома поликис-тозных яичников [5]. В настоящее время имеется ряд работ, в которых сообщается об аутоиммунной составляющей патогенеза синдрома поликистозных яичников, и данная патология рассматривается как аутоиммунный фенотип синдрома поликистозных яичников - Autoi-mmunity-Associated Polycystic Ovary-Like Phenotype [5].
В небольшом пилотном исследовании появились сведения о взаимосвязи низкого субгенотипа с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с быстро истощающимся овариальным резервом. Известно, что у лиц с низким генотипом овариальный резерв в раннем репродуктивном периоде жизни сохранен или даже превышает норму (по уровню антимюллерова гормона - АМГ), но затем расходуется более высокими темпами, что обусловлено ускорением процесса апоптоза и атрезии фолликулов.
Имеются данные, что изменения ова-риального резерва и функциональной активности яичников могут быть связаны не только с увеличением числа CGG-повто-
ров, но и с их уменьшением (<26). Данные нарушения могут быть связаны с изменением экспрессии продукта гена FMR1 -белка FMR1 ^МЯ1Р) [6]. FMRP является РНК-связывающим, регулирующим посттранскрипционную экспрессию генов и транспорт РНК между ядром и цитоплазмой [7]. В работе D. Devys и соавт. (1993) выявлено, что белок FMRP играет важную роль в пролиферации половых клеток [7]. Известно, что остановка синтеза FMRP происходит при увеличении количества СGG-повторов >200, т.е. при развернутой клинической картине синдрома Мартина-Белл [8].
В 2003 г. группа авторов поставила перед собой задачу выявить зависимость между длиной CGG-повторов вне нормативных показателей и точкой переключения наработки белка FMR1P в сторону его гипо- или гиперпродукции, сопряженной с изменением функции яичников. По их данным, эта точка переключения соответствует 30 повторам [9].
Связь между нефизиологической продукцией FMR1P и развитием гипофункции яичников объясняется подавлением у больных с измененным числом CGG-пов-торов пролиферативной способности фолликулов и блокадой их роста, развития и созревания. В 2005 г. на моделях животных продемонстрировано влияние этого гена на овариальный резерв за счет регулирования пролиферации герминативных клеток зародышей. Исследования на людях ограничены, но в яичниках плода выявлена экспрессия этого гена [10, 11].
У носительниц промежуточного числа CGG-повторов (45-54) и премутации (55200 CGG-повторов) уровень FMRP часто является нормальным или несколько сниженным, в результате возникает ошибка трансляции, приводящая к высокому содержанию в клетке мРНК. Предполагается, что такое накопление мРНК оказывает ци-тотоксическое действие и у трансгенных мышей вызывает преждевременную недо-
статочность яичников (ПНЯ) [12]. Причем на данной биологической модели продемонстрировано, что при премутации FMR1 не поражаются первичные фолликулы, а только последующие этапы фоллику-логенеза за счет усиленного фолликулярного апоптоза. У носителей полной мутации отмечается полное отсутствие продукции FMR1P.
В опубликованных в настоящее время научных работах рассматривается взаимосвязь аномального числа CGG-повторов в гене FMR1 с ПНЯ и бесплодием. Исследований, проводимых в подростковой популяции, касающихся взаимосвязи аномального числа CGG-повторов в гене FMR1 с дисфункцией яичников, проявляющейся различными нарушениями менструального цикла, нет. Исследования продукта гена FMR1 - белка FMR1 у подростков также не проводились.
Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме, ряд вопросов остается недостаточно освещенным, что определяет актуальность исследований, направленных на дальнейшее изучение взаимосвязи наиболее значимых генетических и эндокринных факторов в генезе олигоменореи, являющейся симптомом как недостаточности яичников, так и СПКЯ.
Цель исследования - улучшить дифференциальную диагностику олигоменореи у подростков на основании исследования молекулярно-генетических маркеров как прогностических факторов овариальной дисфункции.
Материал и методы
Объект исследования - 80 девочек-подростков, обратившихся в гинекологическое отделение Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России по поводу первичной и вторичной олигоменореи (N91.3, N91.4 по МКБ-10) и вторичной аменореи (N91.1 по МКБ-10).
В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с регулярным менструальным циклом, без соматической патологии.
Группы были сопоставимы по возрасту, который в среднем составлял 16,5 (17,7; 15,4) года.
Критерии включения: возраст - 1517 лет, гинекологический возраст - не менее 2 лет, информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: тяжелая соматическая патология, заболевания, нарушающие фолликулогенез (сахарный диабет типа 1, гиперкортицизм); прием гормональных контрацептивов, опухоли яичников и надпочечников, операции на яичниках в анамнезе, отказ от участия.
Помимо исследований, входящих в стандарт ведения пациенток с олигоме-нореей, методом иммуноферментного анализа (ИФА) определены сывороточное содержание антиовариальных антител, АМГ, ингибина-В, белка FMR1. Определение ал-лельных вариантов генов FMR1 проводили набором AmplideX FMR1 методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР).
В соответствии с классификацией N. Gleicher (2010) мы ретроспективно провели распределение девочек-подростков, страдающих олигоменореей, на 3 группы в зависимости от субгенотипов.
В I группу были включены гетерозиготные носители аномального числа повторов гет-норма/низкий - число CGG-повторов одного аллеля в пределах нормального диапазона (26-34), а во 2-м аллеле - меньше нижней границы нормативов (26).
II группу составляли гетерозиготные носители аномального числа повторов гет-норма/высокий, у которых число CGG-повторов одного аллеля - в пределах нормального диапазона, а во 2-м аллеле - превышает верхнюю границу нормативов (34).
В III группу включены пациентки - носители нормального числа повторов (оба аллеля в диапазоне нормального числа повторов, 34>CGG>26).
Олигоменорея
О
( 34>CGG>26/34>CGG>26 )
О
Исследование GGG-повторов в гене FMR1
34>CGG>26/CGG>34
34>CGG>26/26>CGG
/" N
Наблюдение j
Дальнейший диагностический поиск причин олигоменореи
Лечение, направленное на максимальное сбережение фолликулярного резерва
Индивидуализированный алгоритм обследования и обоснования вида терапии подростков с олиго-менореей
Результаты и обсуждение
По результатам исследования уровня гормональных показателей в сыворотке крови пациенток нами установлено, что наиболее высокий уровень секреции лю-теинизирующего гормона (ЛГ) и фоллику-лостимулирующего гормона (ФСГ) регистрировался во II группе (табл. 1). В Ill группе у 72% девочек была выявлена гиперпро-лактинемия (см. табл. 1). Показатели общего тестостерона и индекса свободного тестостерона (ИСТ) имели наибольшие значения у пациенток I группы (см. табл. 1).
У пациенток I группы увеличение объема яичников >10 см3, наличие более 12 фолликулов в каждом яичнике, анову-
ляции и биохимической гиперандрогении соответствовали диагностическим критериям СПКЯ [13].
Титр антитиреоидных антител у пациенток I группы достоверно превышал нормативы (0-30 ед/мл) и показатели остальных исследуемых групп (см. табл. 1).
Показатели АМГ и ингибина-В являются «золотым стандартом» для оценки овари-ального резерва. Сывороточное содержание АМГ преимущественно коррелирует с числом преантральных фолликулов, т.е. отражает реальный овариальный резерв и является биомаркером функционального состояния яичников. Есть данные о том,что различные генотипы FMR1 различаются
по скорости рекрутирования фолликулов, что отражается на овариальном резерве, оцениваемом по уровню АМГ. Результаты нашего исследования продемонстрировали наиболее высокие показатели АМГ у пациенток I группы (см. табл. 2).
Исследуя сывороточное содержание FMR1Р, мы выявили его самые высокие значения в I группе, а наименьший уровень - у пациенток II группы (см. табл. 2).
По результатам корреляционного анализа установлена прямая корреляция между уровнями FMR1Р и АМГ у пациенток I группы (р=0,75, р<0,05), что косвенно указывает на нарушение процесса фолликулогенеза в виде накопления большого количества малых антральных фолликулов, вступивших в фазу активного роста, т.е. обусловливает высокий уровень АМГ в данной группе.
У пациенток II группы значения как АМГ, так и ингибина-В были достоверно ниже относительно других исследуемых групп,
что указывало на патологические изменения гормонально-чувствительной и гормонально-зависимой фаз фолликулогенеза (см. табл. 2).
У пациенток I группы мы выявили повышенный титр органоспецифических ауто-антител - к тиреопероксидазе и антигенам яичника, превышающие диагностический титр и свидетельствующие об аутоиммунной патологии (см. табл. 1).
Аутоиммунное поражение приводит к снижению синтеза эстрогенов и нарушению созревания фолликулов на предо-минантном этапе. У пациенток в нашем исследовании это привело к мультифол-ликулярной трансформации яичников, по данным эхографии, к ановуляции и олиго-менорее.
Выводы
На основании результатов проведенного исследования мы выявили клиническую неоднородность когорты пациенток
Таблица 1. Показатели гонадотропинов, половых гормонов и пролактина в исследуемых группах
Показатель Группа
1 (п=20) II (0=11) III (0=49) Контроль(о=20)
ЛГ, мМЕ/мл 5,9 (10,6; 4,1)*^ 12 (13,8; 8,7)^ 9,9 (14,1; 5,2)^ 5,95 (7,2; 5,2)
ФСГ, мМЕ/мл 6,0 (9,6; 4,4)* 11,0 (14,03; 8,6)^ 7,1 (10,4; 5,6)* 6,3 (7,1; 4,95)
Пролактин, мМЕ/л 598 (703; 496,5)^ 501 ♦ (627,8; 427,5) 788 (813; 456)^ 468 (562,5; 378,5)
Э2, пг/мл 59 (97,5; 26,5) 67 (149,5; 39) 60 (114; 42,2) 47,5 (60; 39)
Прогестерон, нмоль/л 6,45 (7,5; 5,4)*^ 2,0 (2,6; 1,4)^ 2,0 (3,0; 1,1)^ 7,2 (8,9; 6,7)
Т4св, пмоль/л 13,9 (15,6; 13,1) 15,4 (18,55; 13,25) 13,3 (15,9; 12) 15,7 (18,3; 11,4)
ТТГ, мкМЕ/мл 1,9 (3,3; 1,5)" 0,9 (1,7; 0,8) 1,7 (2,4; 1,1) 1,2 (1,5; 0,98)
Ат к ТПО, ед./мл 72 (114; 21,75)"^ 2,5 (9,8; 1,5)^ 3,0 (26,5; 0,5) 4,0 (6,3; 2)
Тестостерон, нмоль/л 2,2 (3,1; 1,75)^ 2 (2,5; 1,45)^ 1,6 (2,9; 1)" 1,1 (1,3; 0,95)
ГСПГ, нмоль/л 31,5 (47,5; 25)"^ 63,5 (80,5; 45,75)^ 46 (68,5; 37,5)" 97 (114; 76)
ИСТ 6,8 (12,9; 3,55)"^ 2,2 (3,2; 2,15)^ 3,03 (9,1; 2,02)* 1,13 (1,34; 0,4)
Кортизол, нмоль/л 538 (604; 403) 545 (572,5; 517,5) 489,5 (575,3; 393,5) 520 (605,3; 465,5)
17-ГОП, нг/мл 1,2 (1,3; 1)" 0,8 (0,9; 0,8) 1,1 (1,5; 1)* 0,81 (0,95; 0,7)
ДГЭА-С мкг/мл 5 (7; 3,7)^ 2,1 (3,7; 2) 2,5 (4,45; 1,7) 1,2 (3,9; 0,8)
АКТГ, пг/мл 52,15 (77,6; 26,7)^ 62,2 (77,3; 34,7)^ 24,6 (54,4; 21,8)* 23,4 (57,8; 8,3)
Примечание. • - значимые различия с группой контроля, р<0,05; * - различия со II группой, р<0,05; ♦ - различия с III группой, р<0,05. ЛГ - лютеинизирующий гормон; ФСГ - фолликулостимули-рующий гормон; Э2 - эстрадиол; Т4СВ - свободный тироксин; ТТГ - тиреотропный гормон; Ат к ТПО - антитела к тиреопероксидазе; ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны; ИСТ - индекс свободного тестостерона; 17-ГОП - 17-гидроксипрогестерон; ДГЭС-С - дегидроэпи-андростеронасульфат; АКТГ - адренокортикотропный гормон.
Таблица 2. Число CGG-повторов в гене FMR1 и уровень FMR1P в сыворотке крови у пациенток исследуемых групп
Показатель Группа
1 (п=20) II (п=11) III (n=49) Контроль(п=20)
1 аллель 21 (24; 21)" 42 (45; 35,5)^ 30 (31; 30) 30 (31; 30)
II аллель 30,5 (31; 30) 32 (32; 30) 31 (32; 31) 31 (32; 31)
FMR1P 525 (795,5; 51,5)"» 172,3 (259,8; 150)^ 224,98 (437,5; 171,9) 241,4 (260; 230)
Антимюллеров гормон 7,45 (9,8; 6,2)" 2,6 (3,6; 1,78)^ 4,4 (6,3; 1,7)* 4,55 (5,7; 3,1)
Ингибин-В 67 (70,8; 45,3)" 46 (60,5; 26)^ 52,5 (117,4;49,5) 88,6 (108,6; 68,6)
Примечание. • - значимые различия с группой контроля, р<0,05; * - различия с II группой, р<0,05; ♦ - различия с III группой, р<0,05.
с олигоменореей, обусловленную различными гетерозиготными субгенотипами гена FMR1.
Это позволило нам сформулировать клинико-лабораторную характеристику каждого субгенотипа.
1. Гетерозиготный низкий - характеризуется повышенным титром органоспеци-фических аутоантител к ТПО и антигенам яичника, повышенной продукцией АМГ, FMR1P, гиперандрогенией и мелкокистоз-ной трансформацией яичников и может рассматриваться как аутоиммунный фенотип синдрома поликистозных яичников Autoimmunity-Associated Polycystic OvaryLike Phenotype, ассоциированный с субгенотипом FMR1 гет-норма/низкий.
Встречаемость, по данным нашего исследования, составила 25%.
2. Гетерозиготный: высокий - характерными признаками являются сниженные уровни FMR1P, ингибина-В, АМГ относительно возрастных нормативов, при умеренно повышенных показателях гонадотропинов, что можно рассматривать в качестве начальных признаков ПНЯ. Встречаемость составила 13,75%.
На основании результатов проведенного исследования нами разработан индивидуализированный алгоритм обследования и обоснования вида терапии подростков с олигоменореей (см. рисунок).
1. При наличии олигоменореи с менархе (>1 года) или вторичной аменореи (>6 мес) при исключении гиперпролактинемии и других заболеваний, нарушающих фол-
ликулогенез, необходимо исследовать сывороточное содержание маркеров ова-риального резерва - АМГ и ингибина-В. При аномальных значениях АМГ и инги-бина-В относительно возрастных нормативов необходимо проводить исследование полиморфизма СGG-повторов в гене FMR1.
2. Девочки-подростки с диагностированным аутоиммунным тиреоидитом должны быть обследованы у гинеколога для своевременной диагностики аутоиммунного поражения яичников.
3. У пациенток с диагностированным, согласно критериям ESHRE/ASRM (2003), СПКЯ [13], необходимо исключить аутоиммунную патологию, а при ее наличии -проводить исследование полиморфизма СGG-повторов в гене FMR1.
3. Гетерозиготное носительство аномального числа CGG-повторов является фактором риска формирования ПНЯ, что требует проведения ежегодного долговременного мониторинга сывороточного содержания маркеров овариального резерва - АМГ и ингибина В.
5. Лечение подростков с олигоменореей и гетерозиготным носительством аномального числа CGG-повторов в гене FMR1 должно быть направлено на максимальное сбережение фолликулярного резерва, что предполагает назначение гормональных контрацептивов в пролонгированном режиме.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Андреева Вера Олеговна (Andreeva Vera O.) - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия) E-mail: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134X
Аперян Аревик Валерьевна (Aperyan Arevik V.) - аспирантка 3-го года обучения ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия) E-mail: av-aperyan@yandex.ru
Петров Юрий Алексеевич (Petrov Yuriy A.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия) E-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru
^MTepaTypa/References
1. Bretherick K.L., Fluker M.R., Robinson W.P. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure. Hum Genet. 2005; 117 (4): 376-82.
2. Sullivan A.K., Marcus M., Epstein M.P., Allen E.G., et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Hum Reprod. 2005; 20 (2): 402-12.
3. Sherman S.L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet. 2000; 97: 189-94.
4. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Ovarian reserve determinations suggest new function of FMR1 (fragile X gene) in regulating ovarian ageing. Reprod Biomed Online. 2010; 20: 768-75.
5. Gleicher N., Weghofer A., Lee I.H., Barad D.H. FMR1 genotype with autoimmunity-associated polycystic ovarylike phenotype and decreased pregnancy chance. PLoS One. 2010; 5: e15303.
6. Noto V., Harrity C., Walsh D., Marron R. The impact of FMR1 gene mutations on human reproduction and development: a systematic review. J Assist Reprod Genet. 2016; 33 (9). 1135-47.
7. Devys D., Lutz Y., Rouyer N., et al. The FMR1 protein is cytoplasmic, most abudant in neurons and appears normal
in carriers of a fragile X permutation. Nat Genet. 1993; 4 (4): 335-40.
8. Oberle I., Rousseau F., Heitz D., Kretz C., et al. Instability of a 550 -base pair D.N.A segment and abnormal methylation in fragile X syndrome. Science. 1991; 252 (5010): 1097-102.
9. Chen L.-S., Tassone F., Sahota P., Hagerman P.J. The (CGG)n repeat element within the 5' untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative cis effects on in vivo translation of a downstream reporter. Hum Mol Genet. 2003; 12: 3067-74.
10. Allen E.G., Sullivan A.K., Marcus M., Small C., et al. Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1 premutation. Hum Reprod. 2007; 22: 2142-52.
11. Wittenberger M.D., Hagerman R.J., Sherman S.L, McConkie-Rosell A., et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil Steril. 2007; 87: 456-65.
12. Lu C., Lin L., Tan H., Wu H., et al. Fragile X premutation RNA is sufficient to cause primary ovarian insufficiency in mice. Hum Mol Genet. 2012; 21: 5039-47.
13. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25.
