CC BY
188
Репродуктивное здоровье девочки
Кумыкова З.Х.1, Батырова З.К.1, Уварова Е.В.1, 2
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Для корреспонденции
Кумыкова Заира Хасановна -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: z_kumykova@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-7511-1432
Преждевременная недостаточность яичников в раннем репродуктивном возрасте: современные аспекты диагностики и ведения
До сих пор не существует общепризнанных критериев преждевременной недостаточности яичников у девочек-подростков, в связи с чем весьма распространена поздняя постановка диагноза. Пациентки и их родители должны быть осведомлены о влиянии данного состояния на будущую фертильность и риск развития сопутствующих патологических состояний, ассоциированных с преждевременной недостаточностью яичников. Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, девочки-подростки, ранний репродуктивный возраст
Для цитирования: Кумыкова З.Х., Батырова З.К., Уварова Е.В. Преждевременная недостаточность яичников в раннем репродуктивном возрасте: современные аспекты диагностики и ведения // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 4. С. 53-60. М: 10.24411/1816-2134-2019-14006. Статья поступила в редакцию 12.09.2019. Принята в печать 20.11.2019.
Kumykova Z.Kh.1, Batyrova Z.K.1, Uvarova E.V.1, 2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Premature ovarian insufficiency in early reproductive age: modern aspects of diagnosis and management
To date, there are no generally accepted criteria for premature ovarian failure in adolescent girls, and therefore late diagnosis is very common. Patients and their parents should be aware of the impact of this condition on future fertility and the risk of comorbid conditions associated with premature ovarian failure.
Keywords: premature ovarian Insufficiency, girls, adolescents, early reproductive age
For citation: Kumykova Z.Kh., Batyrova Z.K., Uvarova E.V. Premature ovarian insufficiency in early reproductive age: modern aspects of diagnosis and management. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (4): 53-60. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14006. (in Russian) Received 12.09.2019. Accepted 20.11.2019.
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - клинический синдром, характеризующийся эпизодической или стабильной гипергона-дотропной аменореей у женщин моложе 40 лет. Распространенность ПНЯ в возрасте моложе 20 лет составляет 1:10 000, моложе 30 лет - 1:1000, моложе 40 лет -1:100. В популяции восточноевропейских женщин и в общей популяции США доля женщин с ПНЯ 1,0%. ПНЯ чаще встречается среди афроамериканок (1,4%) и женщин испанской этнической группы (1,4%), существенно реже - среди китаянок (0,5%) и японок (0,1%) [1].
В структуре гинекологической патологии девочек-подростков нарушения менструального цикла (НМЦ) занимают 2-е место. В течение 1 года после менархе нормальным интервалом считается промежуток от 24 до 46 дней. Чаще всего рассматриваемые как неопасные НМЦ у подростков могут быть признаком ПНЯ. Частота ПНЯ составляет 10 случаев на 100 000 пациентов в год в возрасте 15-29 лет.
Тщательного обследования требуют пациентки с периодом аменореи >90 дней. Оценка овариальной функции у детей в препубертатном периоде с использованием гонадотропинов может быть бесполезной в связи с относительным покоем
гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в этом возрастном периоде. Уровень ан-тимюллерова гормона (АМГ) остается стабильным с периода среднего детства до ранней зрелости и может быть использован для оценки овариальной функции в любом возрастном диапазоне [2].
Этиологическая классификация
преждевременной недостаточности яичников [3]
Идиопатическая - 80%
1. Первичная: хромосомные заболевания (дефекты Х-хромосомы при синдроме Тернера у 2,4-13% женщин моложе 30 лет, синдром ломкой Х-хромосомы - пре-мутация гена FMR1 - 2%), моногенные мутации [галактоземия, блефарофимоз (ген FOXL2), BMP15, NR5A1, лейкодистрофия, псевдогипопаратиреоз, мутация гена рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), мутация гена ингибина А], аутоиммунные заболевания - 4% (включая аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа вследствие мутации аутоиммунного регуляторного гена AIRE; ПНЯ при APS-1 развивается в 30% случаев), дефекты ферментов.
2. Вторичная: химиотерапия, лучевая терапия, хирургия яичников, эмболизация маточных артерий, инфекционные заболе-
вания (вирусные инфекции: краснуха, эпидемический паротит, цитомегаловирусная инфекция, опоясывающий герпес).
Предикторы преждевременной недостаточности яичников (позиционное заявление ЕМАS, 2019)
1. Наследственные факторы вносят свой вклад в 50% ПНЯ: семейный анамнез ПНЯ (6-кратное повышение риска), рождение в результате многоплодной беременности (3-кратное повышение риска) - факторы риска ПНЯ.
2. Раннее менархе до 11 лет (ОР 1,8): объединенные данные более 50 000 женщин-участниц 9 исследований(Великобритания, Скандинавия, Австралия, Япония).
3. Курение до 30 лет вдвое повышает риск ПНЯ (анализ 17 исследований 207 231 женщин) - дозозависимый эффект (высокая интенсивность, продолжительность, высокая кумулятивная доза, раннее начало курения).
4. Масса тела ниже нормы - триггер ранней менопаузы (анализ 11 проспективных исследований 313 482 женщин).
5. Продолжительность и регулярность менструального цикла в подростковом периоде: короткие менструальные циклы менее 25 дней против 26-31 дня и четко регулярные циклы в интервале 3 дней.
В 2016 г. Европейским обществом репродукции человека (ЕБНЯЕ) разработаны клинические рекомендации по ведению пациенток при подозрении на ПНЯ [4]. Рекомендуемый минимальный план обследования при подозрении на ПНЯ: карио-типирование, исследование премутации гена FMR1, определение аутоиммунных антител, ультразвуковое исследование малого таза, денситометрия, определение антител (АТ) к ткани щитовидной железы.
Клинические рекомендации ESHRE
по диагностике преждевременной недостаточности яичников (2016)
1. Кариотипирование и генетические анализы (синдром Тернера, ХУ-дисгене-
зия гонад, премутация гена FMR1, мутация ингибина В, FOXL2, BMP 15, FSHR, NR5A1, Gs alpha, ферментов стероидогенеза).
2. Аутоиммунный скрининг (адренокорти-кальные АТ, АТ к 21-гидроксилазе, антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТРО), АТ к клеткам островков поджелудочной железы, миастения гравис, пернициозная анемия, ревматологические заболевания, болезнь Крона, первичный билиарный цирроз).
3. Исключение болезней метаболического обмена (недостаточность 17-гидрок-силазы, галактоземия, нарушение обмена гликопротеинов).
4. Вирусный скрининг (опоясывающий герпес, эпидемический паротит, цитомегаловирусная инфекция, краснуха, ВИЧ).
Рекомендации ESHRE (2016) по ведению пациенток с ПНЯ: раннее начало гормональной терапии и длительное ее применение до среднего возраста менопаузы (50-52 года) [4].
Возможности сохранения фертильности у юных пациенток с ПНЯ лимитированы в связи с сексуальной и психосоциальной незрелостью [5]. Общепризнанные методы сохранения фертильности включают крио-консервацию эмбрионов у женщин и мужчин, криоконсервацию ооцитов у женщин и криоконсервацию спермы у мужчин.
Криоконсервация ткани яичника (КТЯ) -получение фрагмента коркового вещества яичника с его последующей отсроченной трансплантацией - метод выбора у пре-и постпубертатных девочек в связи с отсутствием необходимости проведения их стимуляции [6]. Витрификация ооцитов - предпочтительный метод у постпубертатных девочек, не требует лапароскопической ас-систенции и является менее инвазивным.
КТЯ - единственная возможность сохранения фертильности у препубертат-ных девочек с риском ПНЯ. Криоконсерва-ция овариальной ткани рассматривается как экспериментальный метод вспомогательных репродуктивных технологий, требующий предварительного одобрения экспертного совета учреждений здраво-
охранения, и может быть предложена только в рамках исследовательских направлений [7, 8].
До сих пор не существует стандартной техники получения овариальной ткани. Описаны более 60 случаев успешных беременностей после трансплантации аутологичной криоконсервированной овариальной ткани у взрослых пациенток, 14 случаев - после криоконсервации в пери- и препубертатном периодах [9-11]. За 2017-2019 гг. опубликованы результаты 4 крупных исследований, касающихся криоконсервации ткани яичника у 822 девочек в возрасте от 3 мес до 17 лет. В связи с малым размером яичника биопсия и парциальная оофорэкто-мия могут не дать адекватной ткани для криоконсервации и привести к повреждению оставшейся ткани яичника. В работе Е.Е. Rowell и соавт. (2017) лапароскопическая односторонняя сальпинго-оофорэк-томия рассматривается как предпочтительный метод оперативного получения овариальной ткани у педиатрических пациентов для минимизации риска темпера-
турного повреждения яичника [12]. Требуются дальнейшие исследования по выбору атравматичного метода диссекции ткани яичника, синхронизации сосудистого разреза и извлечения образца, определения методики криоконсервации (медленное замораживание или витрификация).
Репродуктивная система женщины функционирует в соответствии с принципом сокращения. На 4-м месяце внутриутробного развития имеется около 6-7 млн незрелых половых клеток (оогониев). К моменту рождения количество оогониев редуцируется в 4 раза - до 1-2 млн. В возрасте менархе количество женских половых клеток не превышает 300-400 тыс. В течение репродуктивного периода процесс редукции ускоряется. В возрасте 30 лет количество примордиальных фолликулов составляет 12% (10-100 тыс.), в 40 лет - 3% (1-10 тыс.) их значений к моменту рождения. В менопаузальный период количество фолликулов снижается менее чем на 1000. На протяжении фертильного периода овулирует всего 400 ооцитов (рис. 1).
Хороший ответ на ФСГ-Регулярный стимуляцию цикл (п=1) (п=15-30)
«Бедный» ответ на ФСГ-стимуляцию
(п<3)
Женщины среднего возраста с бесплодием
Первичная яичниковая недостаточность и ранняя менопауза
Преовуляторный фолликул
Антральные фолликулы
о о
© о
Низкая чувствительность
Регулярные менструации
Ранние антральные фолликулы
Вторичные фолликулы
6>
Терапия ФСГ
Ф Терапия ^^Ч
1п уИго асйуайоп-терапия?
Первичные фолликулы ШШШШ ШШШ Ш
Менопауза
Я о
При|уюрдиальные .ф^фЖйф; фолликулы - —' - —' - —'
тшш тт
Рис. 1. Возрастное снижение количества и качества ооцитов ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.
Рис. 2. Стадии фолликулогенеза (Pedersen, Peters, 1968; в модификации Edson и соавт., 2009)
^адии фолликулогенеза (рис. 2)
1. Примордиальные фолликулы - нечувствительны к гормональным стимулам, 120 дней.
2. Первичные фолликулы - окружены одним слоем цилиндрических гранулезных клеток, аутокринные факторы роста.
3. Вторичные фолликулы - окружены 2 слоями цилиндрических гранулезных клеток, механизмы инициации роста те же.
4. Преантральные (класс I) фолликулы -раннее начало гонадотропин (ГТ)-чувстви-тельной фазы, 25 дней.
5. Ранние антральные (класс II) фолликулы - расслоение клеток с формированием полости, ФСГ-чувствительная фаза, 20 дней.
6. Антральные (класс Ш-1У) фолликулы -0,4-2,0 мм, цикл развития 15 дней.
7. Селективные (предоминантные) (класс V) - 2,0-5,0 мм, 5 дней.
8. Доминантные (VI) фолликулы -10-15 мм, 15 дней, автономное развитие.
9. Преовуляторные (V11 —VIII) фолликулы -16-20 мм, 1-2 дня.
Длительное время основной поиск в области биологии репродукции человека был сосредоточен на последних 2 нед созревания фолликулов. Критически важным является понимание механизмов активации и начального фолликулярного роста, когда количество и качество ооци-тов еще не определены окончательно. В 2015 г. создана интегрированная система «Фолликул online», основанная более чем на 43 тыс. публикаций, описывающих 580 генов/белков на 23 моделях организмов, включая человека, участвующих в физиологическом фолликулогенезе и при отдельных вариантах патологии гонад.
В частности, определена роль C-типа натрийуретического пептида (CNP). Активирует CNP рецептор В (NPRB или NPR2),
который экспрессируется в гранулезных и кумулюсных клетках антральных и пре-овуляторных фолликулов. Основная роль CNP-NPRB сигнальной системы состоит в росте преантральных фолликулов даже при отсутствии влияния ФСГ либо отсутствии его рецептора.
При снижении количества примордиаль-ных фолликулов менее 1000 регулярная активация фолликулов и их рекрутирование далее не происходят, что приводит
к ановуляции и аменорее, делая пациенток с ПНЯ резистентными к стимуляции яичников.
Интраовариальный контроль раннего фолликулогенеза также включает Hippo-сигнальный путь (Hippo signaling pathway) и фосфатидил-инозитол-3-киназный путь (PI3K-Akt-FOXO3 pathway). На стимуляции указанных путей основаны инновационные подходы в лечении ПНЯ - In Vitro Activation (IVA) остаточных «спящих» фол-
Рис. 3. Генная терапия преждевременной недостаточности яичников и терапия стволовыми клетками [13]
ликулов (Kawamura et al., 2016). Овариаль-ная фрагментация подавляет Hippo-сиг-нальный путь, приводя к росту остаточных «спящих» фолликулов. Стимуляция фос-фатидилинозитол-3-киназного (PI3K)-Akt-forkhead box O3 (FOXO3) пути активирует «спящие» фолликулы.
Комбинация указанных методов в IVA посредством аутотрансплантации овари-альной ткани приводит к успешному росту фолликулов. Описаны 2 случая самостоятельной беременности у женщин с ПНЯ с рождением живых здоровых детей.
Вызывают интерес инновационные разработки в отношении генной терапии при ПНЯ. Ниже представлены описанные к настоящему времени экспериментальные методики.
Коррекция программированной клеточной гибели
Апоптоз включает множество этапов, которые могут быть прерваны терапевтическими вмешательствами: ингибиро-вание каспазы, ингибирование сфинго-миелин фосфодиэстеразы 1 (повышение сфингозин-1-фосфатазы) (2000).
Коррекция дефекта рецептора ФСГ Введение аденовирусного вектора, несущего ген человеческого рецептора к ФСГ, показало возможность восстановления активности ФСГ в мутированных клетках (2008).
Коррекция гена тимулина Тимулин регулирует половое развитие у девочек и модулирует ГТ-зависимый стероидогенез в яичниках. Использова-
ние рекомбинантного аденовируса предупреждает недостаточность ГТ-рилизинг-гормона у мышей с врожденной атимией или после тимэктомии (2012).
Коррекция дефекта гена базонуклина-1
Базонуклин-1, локализующийся на хромосоме 15, экспрессируется в ооцитах; идентифицирован как один из причинных генов, ответственных за развитие ПНЯ (2018).
Доступный путь модификации генов человека без применения вирусных векторов -терапия стволовыми клетками (СК). Таргет-ные гены заменяются терапевтическими, и модифицированные СК вводятся в организм (периферическая кровь, пораженный орган). Измененные СК могут продуцировать колонию новых специфических клеток и влиять на функцию окружающей ткани. Генная терапия в комбинации с использованием СК может открыть новое направление в регенеративной медицине (рис. 3) [13].
На практике очень малое число пациентов получают адекватное консультирование относительно возможности сохранения фертильности, что связано с недооценкой значимости вопроса, недостаточностью знаний и опыта клиницистов [14, 15]. Опыт восстановления фертильности и гормональной функции у пациентов в возрасте до 20 лет должен расширяться стараниями педиатрических институтов. Все доступные возможности сохранения фертиль-ности должны быть предложены и проводиться отдельно или в комбинации.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Кумыкова Заира Хасановна (Kumykova Zaira Kh.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: z_kumykova@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-7511 -1432
Батырова Залина Кимовна (Batyrova Zalina K.) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: linadoctor@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Уварова Елена Витальевна (Uvarova Elena V.) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Литература/References
1. Kallirroi C., Pantelis A., Pampanos A., et al. Premature ovarian insufficiency: an adolescent series. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017; 30: 615-9.
2. Rula V.K., Nana A.O., Mekibib A., et al. Evaluation and management of primary ovarian insufficiency in adolescents and young adults. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2018; 31: 13-8.
3. Lauren K., Julie C.E., Christina D.K., et al. Noncytotoxic-related primary ovarian insufficiency in adolescents: multicenter case series and review. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2018; 31: 597-604.
4. Webber 1 L., Davies1 M., Anderson R., et al.; The ESHRE Guideline Group on POI. ESHRE guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016; 341 (5): 926-37.
5. Lavery S.A., Islam R., Hunt J., et al. The medical and ethical challenges of fertility preservation in teenage girls: a case series of sickle cell anaemia patients prior to bone marrow transplant. Hum Reprod. 2016; 31: 1501-7.
6. Lima M., Gargano T., Fabbri R., et al. Ovarian tissue collection for cryopreservation in pediatric age: laparoscopic technical tips. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2014; 27: 95-7.
7. Rodriguez-Wallberg K.A., Tanbo T., Tinkanen H., et al. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation among alternatives for fertility preservation in the Nordic countries - compilation of 20 years of multicenter experience. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016; 95: 1015-26.
8. Jadoul P., Dolmans M.M., Donnez J. Fertility preservation in girls during childhood: is it feasible, efficient and safe
and to whom should it be proposed? Hum Reprod Update. 2010; 16: 617-30.
9. Demeestere I., Simon P., Dedeken L., et al. Live birth after autograft of ovarian tissue cryopreserved during childhood. Hum Reprod. 2015; 30: 2107-9.
10. Mattews S.J., Picton H.M., Ernst E., et al. Successful pregnancy in a woman previously suffering from [3-thalassemia following transplantation of ovarian tissue cryopreserved before puberty. Minerva Ginecol. 2018; 70 (4): 432-5.
11. Ernst E., Kjxrsgaard M., Birkebxk N.H., et al. Case report: Stimulation of puberty in a girl with chemo- and radiation therapy induced ovarian failure by transplantation of a small part of her frozen/thawed ovarian tissue. Eur J Cancer. 2013; 49: 911-4.
12. Rowell E.E., Corkum K.S., Lautz T.B., et al. Laparoscopic unilateral oophorectomy for ovarian tissue cryopreservation in children. J Pediatr Surg. 2019; 54: 543-9.
13. Atabiekov I., Hobeika E., Sheikh U., et al. The role of gene therapy in premature ovarian insufficiency management. Biomedicines. 2018; 6: 102-13.
14. Letourneau J.M., Ebbel E.E., Katz P.P., et al. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer. 2011; 118: 1710-7.
15. Frederick N.N., Campbell K., Kenney L.B., et al. Barriers and facilitators to sexual and reproductive health communication between pediatric oncology clinicians and adolescent and young adult patients: the clinician perspective. Pediatr Blood Cancer. 2018; 65: e27087.
