CC BY
68
Репродуктивное здоровье девочки
Андреева В.О., Аперян А.В., Андреева С.С., Шухардина Т.А._
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна -доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 206-555-4 E-mail: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134X
Сравнительный анализ клинической эффективности применения низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном и системной энзимотерапии у подростков с гипофункцией яичников аутоиммунного генеза
Цель исследования - проведение сравнительного анализа клинической эффективности применения низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с дроспиреноном и метафолином и системной энзимотерапии (СЭТ) у подростков с аутоиммунным оофоритом по срокам нормализации менструального цикла, восстановления процессов фолликулогенеза, динамике маркеров овариального резерва. Материал и методы. Объект исследования - 88 девочек-подростков с первичной и вторичной олигоменореей с повышенным уровнем циркулирующих антиовариальных антител (АОАт) в сыворотке крови (>10 ед/мл). Пациентки были разделены на 2 клинические группы в зависимости от метода лечения. В 1-й группе лечение было направлено на обратимое подавление функциональной активности яичников путем назначения КОК, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, 3 мг дроспиренона и 451 мкг метафолина. 2-ю группу составили пациентки, лечение которых включало СЭТ. Основанием для назначения СЭТ стал отказ от приема КОК пациенток либо их родителей. Группа контроля - 20 здоровых девочек-подростков с регулярным менструальным циклом. Методом иммуноферментного анализа исследованы сывороточные концентрации антимюллерова гормона и ингибина В. Результаты. Проведено ультразвуковое исследование яичников, полученные результаты указывают на эффективность приема КОК и низкую эффективность монотерапии энзимами у пациенток с олигоменореей на фоне аутоиммунной патологии, хотя, возможно, сочетание СЭТ с другими видами лечения приведет к более стойкому результату, но это требует проведения дополнительных исследований.
Ключевые слова: девочки-подростки, аутоиммунный оофорит, антимюллеров гормон, ингибин В, комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном и метафолином, системная энзимотерапия
Для цитирования: Андреева В.О., Аперян А.В., Андреева С.С., Шухардина Т.А. Сравнительный анализ клинической эффективности применения низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном и системной энзимотерапии у подростков с гипофункцией яичников аутоиммунного генеза // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 3. С. 11-21. 10.24411/1816-2134-2019-13002. Статья поступила в редакцию 16.07.2019. Принята в печать 19.08.2019.
Andreeva V.O., Aperyan A.V., Andreeva S.S., Shukhardina T.A.
Rostov State Medical University, Rostov-on-the-Don, Russia
Comparative analysis of clinical efficiency of the combined oral contraceptive pills containing ethinylestradiol/drospirenon and systemic enzyme therapy in adolescents with ovarian hypofunction autoimmune genesis
The aim of the study was to conduct a comparative analysis of clinical efficiency of using the oral contraceptive pills (OCP) containing 20 |jg ethinyl estradiol, 3 mg drospirenone, 451 |jg metafolin and systemic enzyme therapy (SET) in adolescents with Autoimmune ooforitis, as well as its therapeutic effects on folliculogenesis and menstrual cycle restoration.
Material and methods. The study included 88 adolescent girls with primary and secondary oligomenorrhea, having elevated levels of circulating antiovarian antibodies (AOAt) in blood serum (>10 u/ml). Patients were divided into 2 groups based on clinical treatment method. The evaluation of the change in the markers of ovarian reserve - Anti-Mullerian hormone (AMH), Inhibin B, as well as the antral follicle count were investigated in both groups before and after 3 and 6 months of the drug management. In 1st group treatment was aimed at suppression of functional activity of ovarian by assigning OCP containing 20 |jg ethinylestradiol, 3 mg drospirenona, 451 |jg Metafolin. 2nd group consists of using SET. Reason for appointment SET was abandoning OCP by patients or their parents. The control group icluded 20 healthy adolescent girls with a regular menstrual cycle. Elisa investigated serum concentrations of AMG, Ingibin B; conducted an ultrasound investigation of the ovaries. The results of the study indicate the efficiency of the OCP and low efficiency of enzymes monotherapy in patients with oligomenorrhea on the background of autoimmune pathology, though perhaps the combination SET with other types of treatment would lead to a more stable result, but this requires further study.
Keywords: teenage girls, autoimmune oophoritis, Anti-Mullerian hormone (AMH), Inhibin B, oral contraceptive pills (OCP) with drospirenon and metafolin, systemic enzyme therapy
For citation: Andreeva V.O., Aperyan A.V., Andreeva S.S., Shukhardina T.A. Comparative analysis of clinical efficiency of application the combined oral contraceptive pills containing ethinylestradiol/drospirenon and systemic enzyme therapy in adolescents with ovarian hypofunction autoimmune genesis. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (3): 11-21. doi: 10.24411/1816-2134-2019-13002. (in Russian) Received 16.07.2019. Accepted 19.08.2019.
Проблема сохранения репродуктивного здоровья молодежи является приоритетной, в течение последних лет она остается в фокусе пристального внимания врачей. Согласно данным Министерства здравоохранения России, к 2020 г. депопуляция женщин репродуктивного возраста составит 13%, что наряду с ростом гинекологической патологии приведет к увеличению числа бесплодных супружеских пар [1]. Состояние здоровья подростков в России вызывает справедливое опасение, так как у 50-75% девочек-подростков отмечаются заболевания, способные отрицательно повлиять на реализацию репродуктивной функции, а у 1/3 подростков имеется патология репродуктивной системы [2].
В свете представленных данных большой интерес представляют те заболевания, которые, манифестируя в подростковом возрасте, могут приводить к тяжелым последствиям для здоровья в будущем, в том числе к бесплодию. Многочисленные
и многолетние клинические наблюдения показывают, что аутоиммунным процессам принадлежит важная роль в формировании патоморфологических изменений в органах и тканях человека.
Аутоиммунные болезни поражают 5-7% населения земного шара, чаще развиваются у женщин, а не у мужчин, и, как правило, в молодом возрасте [3]. По словам Ф.М. Бернета (1971), «почти наверняка можно утверждать, что любое заболевание, возникшее на фоне полного благополучия, не имеющее явного генетического, алиментарного, инфекционного или травматического происхождения, следует считать верным кандидатом на включение в группу аутоиммунных заболеваний».
Роль аутоиммунных нарушений в патогенезе гипофункции яичников, проявляющейся различными видами нарушений менструального цикла, в основном оли-гоменореей и аменореей, в научной литературе представлена немногочисленными источниками.
Нормогонадотропная гипофункция яичников (НГЯ) - самая распространенная причина нарушения менструального цикла и бесплодия [4]. При НГЯ фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию эстрадиола (Э2) на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом. Овари-альная недостаточность при НГЯ связана с несостоятельностью только доминантного фолликула. До 31,5% больных с нор-могонадотропной первичной яичниковой недостаточностью имеют аутоиммунную природу гипогонадизма [4].
Аутоиммунный процесс при нормого-надотропной форме, в отличие от гипер-гонадотропной формы аутоиммунного оофорита (АО), поражает только растущие фолликулы, а затем в течение неопределенного времени он распространяется на примордиальные фолликулы, что свидетельствует о стадийности заболевания [5].
В качестве маркеров состояния и функционирования гранулезных клеток могут быть использованы антимюллеров гормон (АМГ) и ингибин В [6], относящиеся к суперсемейству трансформирующего фактора роста р (ТФР-р). Все члены этого семейства являются димерными гликопро-теинами, вовлеченными в регуляцию роста и дифференцировки тканей. Ингибин В и АМГ синтезируются клетками Сертоли у мужчин и гранулезными клетками у женщин. АМГ могут вырабатывать только клетки гранулезы фолликулов от преантральной стадии до стадии больших антральных фолликулов [7].
В норме снижение синтеза АМГ в фолликулах размером >9 мм - необходимое условие селекции доминантного фолликула. В яичниках девочки продукция АМГ регистрируется на 32-36-й неделе антенатального периода жизни, уровень этого гормона в крови повышается с возрастом, достигая максимальных значений в 20-30 лет, после чего постепенно снижается до нулевых значений в менопаузе [7].
Уровень АМГ не контролируется гонадо-тропинами и отражает только численность фолликулов. Он не вовлечен в классическую петлю обратной связи, в отличие от фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), Э2 и ингибина В, действует не как системный, а как паракринный фактор регуляции [8].
При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) синтез АМГ выше, чем у здоровых женщин. Уровень АМГ снижается в позднем репродуктивном возрасте (старше 40 лет) и раньше всех других маркеров отражает сниженный овариальный резерв [8].
Ингибин В секретируется клетками гра-нулезы малых антральных фолликулов, рост и созревание которых контролируются ФСГ, а его концентрация отражает число и состояние фолликулов, отобранных из примордиального пула [9]. Уровень ингибина В также является показателем овариального резерва, или числа фолликулов, которые могут созревать и овули-ровать. Низкий уровень ингибина В коррелирует с меньшим объемом яичников и меньшим числом фолликулов в них, что и позволяет считать ингибин В достоверным маркером овариального резерва [7].
Ингибин В селективно угнетает секрецию ФСГ и уменьшает количество рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипофизе. Ингибин В отражает овариальный резерв яичников в пре-пубертате, изменение его уровня является маркером наступления пубертата и менопаузы [10]. Определение комбинации маркеров ингибина В, АМГ и ФСГ на 3-й день цикла на сегодняшний день является наиболее достоверным тестом оценки овариального резерва, позволяющим контролировать репродуктивную функцию [10]. О сниженном овариальном резерве свидетельствуют низкие концентрации ингибина В и высокие концентрации Э2 на 2-3-й день менструального цикла при нормальной концентрации ФСГ [10]. На первых стадиях аутоиммунного пора-
жения яичников значения ингибина В остаются в пределах нормы, что обусловлено избирательным поражением клеток theca interna, тогда как гранулезные клетки, синтезирующие ингибин В, остаются интакт-ными [4, 11].
Одним из основных методов оценки фол-ликулогенеза в яичниках является эхогра-фическое исследование. Биометрические показатели матки и яичников у больных нормогонадотропной формой АО в целом соответствуют возрастной норме [4].
Эндометрий, оцениваемый по его максимальной толщине и эхографической структуре, характеризуется отсутствием предовуляторных и секреторных изменений в течение менструального цикла. Его толщина при этом не достигает нормальных значений и в среднем составляет 0,70±0,01 см, тогда как в овуляторных циклах этот показатель - 1,00±0,02 см [4]. Объем яичников больных нормогонадотропной формой АО несколько выше показателя здоровых женщин [4, 12].
Лечение любого аутоиммунного заболевания является достаточно трудной задачей. Оно основано на принципе максимальной функциональной разгрузки яичников за счет обратимого подавления их гормональной функции в сочетании с иммунокорригирующим и противовоспалительным воздействием [4].
При нормогонадотропной форме АО использование высоких доз глюкокортико-идов способствует восстановлению регулярных менструаций у определенной части больных, но лишь у некоторых отмечается овуляция с последующей недостаточностью желтого тела [4].
Согласно многим наблюдениям, при АО, особенно на ранних стадиях заболевания, может быть предпочтительным применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), учитывая их способность тормозить рост доминантного фолликула и, следовательно, уменьшать аутоантигенную стимуляцию (в основном за счет гестагенного компонента). Про-
гестерон обладает иммуносупрессивным действием за счет усиления активации Т-супрессоров; дефицит прогестерона отрицательно влияет на течение аутоиммунных заболеваний. Дроспиренон по фармакологическим свойствам максимально приближен к эндогенному прогестерону и оказывает гестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие. Эстрогены обладают как стимулирующим, так и подавляющим действием на иммунную систему: они подавляют активность Т-супрессоров, но оказывают стимулирующий эффект на активность естественных киллеров и усиливают чувствительность органов-мишеней к их действию [13-15]. Есть также данные об угнетающем действии эстрогенов на продукцию ин-терлейкинов (ИЛ), интерферона-у (ИФН-у), а-цитокинов, в том числе трансформирующий фактор роста (ТФР), участвующих в процессе атрезии фолликулов [16]. Кроме описанного влияния на иммунную систему, КОК тормозят рост доминантного фолликула и овуляцию, уменьшая экспрессию соответствующих аутоантигенов [12].
Полугодовой курс приема эстроген-гес-тагенных препаратов способствует ремиссии нормогонадотропной формы АО с восстановлением у 1/3 больных овуля-торного менструального цикла [16]. У подростков и молодых женщин для коррекции расстройств менструального цикла применяются КОК ввиду доказанности их положительного влияния на эндометрий, возможности получения ребаунд-эффекта в отношении нормализации фолликуло-генеза после завершения курса лечения. На фоне приема КОК формируется повышенная потребность в нутриентах, прежде всего в фолатах. Благодаря инновациям в фармакологии в состав КОК введены соли фолиевой кислоты. «Тройственный союз» 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ), 3 мг дроспиренона и 451 мкг метафолина (ле-вомефолат кальция) создан без ущерба для каждого компонента - их фармакоки-нетика не нарушается. Интерес к фолатсо-
держащим контрацептивам ранее проявлялся только в отношении профилактики пороков нервной трубки у плода. В настоящее время выявлено влияние фолатного дефицита на нарушение функции репродуктивной системы [17].
В последние годы для лечения аутоиммунной патологии применяется системная энзимотерапия (СЭТ). Комбинированные препараты гидролитических ферментов животного и растительного происхождения, вводимые перорально, способны воздействовать на иммунные факторы и течение воспалительного процесса, нормализуют реологические свойства крови и липопро-теидный спектр. Энтеральное (перораль-ное, ректальное) введение полиэнзимных препаратов обладает не только местным воздействием, направленным на пораженный орган, но и системным влиянием на физиологические и биохимические процессы всего организма [18].
В лечении пациенток с АО для проведения СЭТ используется препарат, в состав которого входит 100 мг панкреатина, 60 мг папаина, 45 мг бромелайна, 24 мг трипсина, 1 мг химотрипсина, 10 мг амилазы, 10 мг липазы и 50 мг рутина [4]. Гидролитические ферменты обладают комплексным противовоспалительным, противоотечным и иммуномодулирую-щим действием [4]. Энзимы всасываются в тонком кишечнике, в процессе резорбции связываясь со специфическими ан-типротеазами; будучи в таком комплексе, они защищены от распознавания гуморальными и клеточными компонентами иммунной системы, поэтому даже при длительном приеме не проявляют антигенных свойств. Протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность некоторых иммуноцитов (макрофагов, гра-нулоцитов, ЫК-клеток, Т-лимфоцитов), регулируют уровень активности и деградации ключевых цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНО а), ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., подавляют экспрессию цитокино-
вых рецепторов на клетках-мишенях [19]. Способность энзимов подавлять данную экспрессию - один из регуляторных механизмов, противодействующих реализации провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне [19]. Протеазы, в отличие от классических противовоспалительных средств, оптимизируют физиологический процесс воспаления и препятствуют переходу процесса в аутоагрессию и хроническое состояние [20]. Следовательно, препараты СЭТ обладают иммуно-регулирующим действием на различных уровнях иммунной системы.
В методическом письме Росздрава (2007) использование СЭТ рекомендовано для лечения детей и подростков при различных заболеваниях, включая гинекологические и аутоиммунные [21]. Препарат назначается детям старше 12 лет по 5 драже 3 раза в сутки, уже к 3-му месяцу терапии у 50% больных отмечается выраженное снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител (АОАт) до нормальных значений [4]. При эхо-графическом контроле после проведенного курса СЭТ отмечается уменьшение объема яичников и количества фолликулов [4]. Наступление спонтанных овуляций при изолированном использовании системной энзимотерапии у 26,9% больных нормогонадотропной формой АО отмечает в своей работе А.М. Гзгзян [12] и у 1/3 больных - К.А. Габелова [4].
Цель исследования - провести сравнительный анализ клинической эффективности применения низкодозированных КОК с дроспиреноном и метафолином и системной энзимотерапии у подростков с аутоиммунным оофоритом по срокам нормализации менструального цикла, восстановления процессов фолликулоге-неза, динамике маркеров овариального резерва.
Общие критерии включения в исследование: возраст - не старше 18 лет; гинекологический возраст (от менархе) -не менее 2 лет; отсутствие в анамнезе
половых контактов; отсутствие специфических гинекологических воспалительных заболеваний (гонорея, туберкулез и др.); отсутствие острого хронического воспалительного заболевания или его обострения; отсутствие хромосомной или моногенной патологии; индекс массы тела в пределах 18,6-24,9 кг/м2; нормальный сывороточный уровень пролактина.
Общие критерии исключения: несоответствие критериям включения; отказ от участия в исследовании; предшествовавший прием КОК, а также препаратов, влияющих на стероидогенез в яичниках или надпочечниках; наличие диагностированных заболеваний, которые могут способствовать нарушению фолликулогенеза (сахарный диабет типа 1, гиперкортицизм, гиперпролактинемия); прием препаратов, побочным эффектом которых может стать ановуляция (вальпроевая кислота и др.).
Критерии включения в основную группу: нарушение ритма менструаций по типу первичной (N91.3) и вторичной олигомено-реи (N91.4), наличие повышенного уровня циркулирующих АОАт в сыворотке крови (>10 ед/мл).
Критерии включения в группу контроля: регулярный менструальный цикл, нормальный уровень циркулирующих АОАт (0-10 ед/мл).
Объектом нашего исследования были 88 девочек-подростков, обратившиеся в гинекологическое отделение ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» (РНИИАП) по поводу патологического ритма менструаций - первичной и вторичной олигомено-реи (N91.3 и N91.4 по МКБ-10), имеющие повышенный уровень циркулирующих АОАт в сыворотке крови (>10 ед/мл) в 20142016 гг.
Эти пациентки были включены в основную группу согласно разработанным критериям включения. В группу контроля вошли 20 здоровых девочек-подростков без нарушений менструального цикла. Все обследуемые пациентки и их родители
были информированы об участии в исследовании и о методах его проведения, о чем дали свое письменное информированное согласие. Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом РНИИАП.
Для реализации поставленной цели исследования 88 пациенток основной группы были разделены на 2 клинические группы в зависимости от метода лечения. В 1-ю группу вошли пациентки, лечение которых было направлено на обратимое подавление функциональной активности яичников путем назначения КОК, учитывая их способность тормозить рост доминантного фолликула, а следовательно, уменьшать аутоантигенную стимуляцию [4]. С этой целью использовали препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола, 3 мг дроспиренона и 451 мкг метафолина. Длительность приема КОК составила 3 менструальных цикла.
2-ю группу составили пациентки, для лечения которых применяли СЭТ. Основанием для назначения СЭТ явился отказ от приема КОК пациентками либо их родителями.
В соответствии с рекомендациями, изложенными в цитируемом методическом письме и в инструкции к препарату, дозировка составила 9 таблеток в сутки, с разделением суточной дозы на 3 приема за 30 мин до еды или через 2 ч после приема пищи, запивая двумя стаканами воды (150 мл). Проводили 2 курса лечения длительностью 5 нед с 2-недельным перерывом.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА) проведено исследование сывороточных концентраций АМГ, ингибина В. Всем пациенткам выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) яичников. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ 81а11э11оа 6.0.
Результаты и обсуждение
Динамику изучаемых в работе показателей оценивали у пациенток 1-й
и 2-й групп при первом визите, а также через 3 и 6 мес от начала лечения - на 3-5-й день менструации. Полученные результаты сопоставляли с первоначальными значениями и показателями группы контроля. Результаты исследуемых показателей сыворотки крови у пациенток 1-й и 2-й групп представлены в табл. 1. При первичном исследовании статистически обоснованных различий между пациентками 1-й и 2-й групп не выявлено.
С целью исследования овариального резерва в динамике лечения мы контролировали уровень ингибина В как показателя числа фолликулов, которые могут созревать и овулировать. Низкие значения ингибина В (<40 пг/мл) коррелируют с меньшим объемом яичников и меньшим числом фолликулов в них, т.е. они являются ранним маркером снижения овари-ального резерва [7, 9].
Проводя межгрупповой сравнительный анализ полученных результатов, мы пришли к заключению о снижении уровня ингибина В под влиянием обоих видов терапии у пациенток как в 1-й, так и во 2-й группе.
Под влиянием КОК с дроспиреноном и метафолином показатели ингибина В при 2-м визите у пациенток 1-й группы снизились в 5,5 раза по сравнению с первоначальным (р<0,001) и в 3,9 раза по
сравнению со значениями пациенток 2-й группы (р<0,001). Вероятно, наблюдаемая в клинической практике «постпильная» олигоменорея, наблюдаемая у некоторой части подростков, во многом обусловлена обратимым подавлением гормонозависи-мой фазы фолликулогенеза. Обратимость данных изменений подтверждали показатели 3-го визита - уровень ингибина В не различался с показателями группы контроля (р>0,05). Сравнительный анализ динамики показателей ингибина В в 1-й группе выявил: 1) отсутствие статистически обоснованных различий при первичном исследовании с показателями 2-й группы; 2) нормализацию уровня данного показателя на фоне лечения и 3) сохранение показателей ингибина В на нормальном уровне через 3 мес после окончания приема КОК (см. табл. 1). Следовательно, на фоне приемов КОК в 1-й группе произошла стойкая нормализация уровня ингибина В.
АМГ является одним из наиболее значимых регуляторов репродуктивной функции женщины, который отражает рост фолликулов от примордиального пула до стадии больших антральных. При исследовании исходного уровня АМГ было установлено, что его средние значения у пациенток обеих подгрупп 1-й группы были снижены относительно нижней границы нормативов и группы контроля (р<0,001) (см. табл. 1),
Таблица 1. Динамика сывороточных уровней ингбина В и антимюллерова гормона у пациенток 1-й и 2-й групп на фоне лечения в сравнении с показателями группы контроля
Визит Группа Антимюллеров гормон, нг/мл Ингибин В, пг/мл
1-й 1-я (п=39) 1,7 (2,5; 0,75)^ 227,14 (249,3; 183,3^
2-я (п=49) 1,0 (1,46; 0,7)^ 228,2 (247,7; 175,4)^
2-й 1-я (п=39) 1,4 (3,4; 0,3)^ 41,7 (54,8; 29,4^
2-я (п=49) 1,1 (1,8; 0,7)^ 163,2 (183,4; 143,2)^*
3-й 1-я (п=39) 5,1 (6,8; 4,7)^ 58,3 (66,5; 14,9^
2-я (п=49) 1,6 (3,1; 1,9)^* 155,5 (179,4; 31,7)*
Контроль (п=20) 3,55 (4,13; 3,1) 58,61 (88,33; 44,9)
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные в исследуемых группах даны в формате Ме (Ку 75%, Ку 25%). Условное обозначение статистически обоснованных различий (р<0,05): • - с показателями пациенток контрольной группы; V - с показателями 1-го визита пациенток 1-й группы; 2V - с показателями 2-го визита пациенток 1-й группы; 3V - с показателями 3-го визита пациенток 1-й группы; * - с показателями 1-го визита пациенток 2-й группы.
Таблица 2. Динамика размеров яичников, диаметров фолликулов и числа фолликулов у пациенток 1 -й и 2-й групп на фоне лечения
Визит Группа Объем левого яичника, см3 Объем правого яичника, см3 Размеры фолликулов, см Число фолликулов
1-й 1-я (п=39) 9,2 (12,4; 7,9) 9,8 (10,4; 6,9) 0,5 (0,8; 0,4) 8 (10;7)
2-я (п=49) 8,8 (12,1; 7,4) 8,4 (10,2; 7,1) 0,7(0,9; 0,5) 8 (10;7)
2-й 1-я (п=39) 7,2 (10,1; 5,9)^ 6,8 (9,4; 5,9)^ 0,4 (0,6; 0,3) 6 (9;5)
2-я (п=49) 9,8 (13,1; 8,2) • 9,6 (12,2; 8,2) 0,6 (0,8; 0,5) 9 (10;5)
3-й 1-я (п=39) 11,2 (14,6; 8,8)^ 10,3 (13,4; 8,9) 0,9 (1,3; 0,6)^ 5(10;7)
2-я (п=49) 9,8 (11,1; 6,7) 8,9 (11,2; 5,1) 0,8 (1,2; 0,7) 9 (11;7)
Контроль (п=20) 5,82 (8,22; 4,9) 6,1(8,6; 3,9) 0,9 (1,2;0,8) 6 (7; 4)
что указывало на уменьшение числа фолликулов, находящихся на стадии роста от вторичного до большого антрального. Во втором периоде исследования у пациенток обеих групп уровень АМГ не изменился по сравнению с первоначальными значениями (см. табл. 1). Полученные результаты согласуются с исследованиями А. 8отипк1гап и соавт., изучавших влияние КОК на уровень АМГ у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин. Было определено, что после 6 мес применения КОК уровень АМГ не менялся [22].
В третьем периоде исследования показатели АМГ у пациенток 1-й группы превышали свой первоначальный уровень в 3 раза (р<0,001) и достигли верхней границы нормативов, что, вероятно, было обусловлено ребаунд-эффектом после отмены КОК - нормализацией гормоно-чувствительной фазы фолликулогенеза и формирования пула антральных фолликулов, из которого в дальнейшем будет выбираться доминантный. У пациенток из 2-й группы уровень АМГ незначительно повысился - в 1,6 раза по сравнению с показателями 1-го визита (р<0,05), но так и не достиг значений группы контроля и 1-й группы.
Полученные результаты указывают на эффективность приема КОК и низкую эффективность монотерапии энзимами у пациенток с НГЯ на фоне аутоиммунной патологии, хотя, возможно, сочетание с другими видами лечения приведет
к более стойкому результату, но это требует проведения дополнительных исследований.
Результаты УЗИ яичников в динамике лечения приведены в табл. 2. На эхограммах пациенток 1-й группы отмечалась типичная картина, наблюдаемая у женщин, принимающих КОК: в структуре яичников визуализировались преан-тральные фолликулы диаметром <5 мм. В ходе обследования размеры фолликулов не изменялись, доминантный фолликул не визуализировался. Гемодинамические изменения яичникового кровотока, характерные для нормального менструального цикла, отсутствовали.
После 3-месячного приема КОК (2-й визит) выявлено некоторое уменьшение размеров яичников по сравнению с первым исследованием (р<0,001). Количество фолликулов в эхографических срезах яичников достоверно снизилось (р<0,001).
Через 3 мес после отмены терапии КОК у пациенток 1-й группы (3-й визит) произошло достоверное увеличение размеров яичников (р<0,05) и максимального диаметра фолликулов (р<0,05). Данные показатели увеличились по сравнению как с первым, так и с предыдущим периодами исследования (р<0,05), что могло быть связано с ребаунд-эффектом после обратимого выключения фолликулогенеза и указывало на эффективность данного вида лечения у пациенток с НГЯ. УЗИ
в течение I фазы менструального цикла на 8-12-й и 14-16-й дни цикла фиксировало рост доминантного фолликула.
Для оценки процесса роста фолликулов в динамике СЭТ мы выполняли УЗИ в течение менструального цикла у пациенток 2-й группы - достоверных изменений размеров яичников и максимальных диаметров фолликулов на 8-12-й, а также на 14-16-й дни цикла не произошло, как через 3 мес от начала лечения (2-й визит), так и через 3 мес после его отмены (3-й визит). Это указывало на неполную эффективность данного вида лечения у девочек-подростков с НГЯ аутоиммунного генеза.
Резюмируя полученные результаты исследования, можно заключить, что динамика показателей овариального резерва у пациенток 1-й группы на фоне приема КОК была предсказуемой и обусловленной их антигонадотропным эффектом -
данный вид терапии привел к снижению уровней АМГ и ингибина В, зарегистрированному во время 2-го визита пациенток, а также к уменьшению количества фолликулов в эхографических срезах яичников. Нормализация уровня АМГ в течение 3 мес после отмены КОК у пациенток 1-й группы, а также увеличение максимального диаметра фолликулов могли быть связаны с ребаунд-эффектом после прекращения приема гормональных контрацептивов -нормализацией гормоночувствительной фазы фолликулогенеза и формированием пула антральных фолликулов, из которого в дальнейшем будет выбираться доминантный, что указывало на эффективность данного вида терапии у пациенток с НГЯ аутоиммунного генеза, проявляющейся олигоменореей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия):
Андреева Вера Олеговна (Andreeva Vera O.) - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии E-mail: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134X
Аперян Аревик Валерьевна (Aperyan Arevik V.) - аспирант 3-го года обучения E-mail: av-aperyan@yandex.ru
Андреева Снежана Сергеевна (Andreeva Snezhana S.) - аспирант 3-го года обучения E-mail: minaeva_s_91@mail.ru
Шухардина Татьяна Александровна (Shukhardina Tatyana A.) - студентка V курса лечебно-профилактического факультета E-mail: vandreyeva@mail.ru
Литература
1. Информационное письмо Минздравсоцразви-тия России № 15-2/10/2-6334 от 30 июня 2011 г. Приложение № 1 к письму Минздравсоцразви-тия России от 30 июня 2011 г. Рекомендации по обеспечению углубленной диспансеризации под-
ростков. Министерство здравоохранения Российской Федерации : официальный сайт [Электронный ресурс]. М., 2012—2013. URL: https://www. rosminzdrav.ru/docs/mzsr/family/10. (дата обращения: 25.09.2013)
2. Уварова Е.В., Буралкина Н.А. Овариальный резерв у здоровых девочек-подростков // Педиатр. фармакология. 2010. № 5. С. 38-43.
3. Герасимова И.А. Роль аутоиммунных механизмов в генезе олигоменорен у девочек-подростков : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2013. 21 с.
4. Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В., Рулев В.В. Аутоиммунный оофорит. СПб., 2010. 32 с.
5. Майоров М.В. Аутоиммунный оофорит: новое ли заболевание? // Провизор. 2004. № 20. С. 120-125.
6. Feyereisen E., Méndez Lozano D.H., Taieb J. et al. Anti-Müllerian hormone: clinical insights into a promising biomarker of ovarian follicular status // Reprod. Biomed. Online. 2006. Vol. 12, N 6. P. 695-703.
7. Боярский К.Ю. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях // Журн. акуш. и жен. бол. 2009. Т. 58, № 3. С. 74-83.
8. Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики, лечения в зависимости от овариального резерва : автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2008. 272 с.
9. Александрова Н.В., Марченко Л.А. Современные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников // Пробл. репродукции. 2007. № 2. С. 22-29.
10. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Роль антимюллерова гормона в оценке овариаль-ного резерва // Пробл. репродукции. 2005. № 6. С. 26-30.
11. Welt C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure // Clin. Endocrinol. 2008. Vol. 68. P. 499-509.
12. Гзгзян А.М. Аутоиммунный гипогонадизм (патогенез, диагностика, принципы лечения) : дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2007. 217 c.
13. Baral E., Nagy E., Berczi I. Modulation of natural killer cell-meditated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol // Cancer. 1995. Vol. 75, N 2. Р. 591-599.
14. Абашова Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников : автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1999. 22 с.
15. Айламазян Э.К., Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) // Акуш. и гин. 2002. № 2. С. 7-9.
16. Габелова К.А., Гзгзян А.М., Богданова М.Н. и др. Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите // Журн. акуш. и жен. бол. 2003. № 1. С. 49-53.
17. Уварова Е.В. Рациональный выбор комбинированного орального контрацептива для предупреждения незапланированной беременности у женщин раннего репродуктивного возраста. Преимущество объединения гормонов с фолатами // РМЖ. 2018. № 5 (1). С. 23-36.
18. Веремеенко К.Н., Кизим А.И., Досенко В.Е., Терзов А.И. О механизмах лечебного действия системной энзимотерапии // Врач. дело. 2000. № 2. С. 3-11.
19. Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В., Кнорринг Г.Ю. Опыт применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов // Цитокины и воспаление. 2002. № 1. С. 31-36.
20. Парахонский А.П. Иммунотропные эффекты системной энзимотерапии // Фундам. исслед. 2006. № 12. С. 38-39.
21. Системная энзимотерапия у детей и подростков. Методическое письмо ГОУ ВПО РГМУ. ФГУ Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии. М., 2007.
22. Somunkiran A., Yavuz T., Yucel O., Ozdemir I. Anti-Mullerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. Vol. 34, N 2. Р. 196-201.
References
1. Information letter No. 15-2/10/2-6334 from the Russian Ministry of June 30, 2011 annex 1 to the letter from the Ministry dated June 30, 2011 recommendations to ensure in-depth examinations of adolescents. Ministry of health Russian Federation: official site [Electronic resource]. Moscow, 2012—2013. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ docs/mzsr/family/10 (date of access September 25, 2013). (in Russian)
2. Uvarova E.V., Buralkina N.A. Ovarian reserve in healthy adolescent girls. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2010; (5): 38-43. (in Russian)
3. Gerasimova I.A. The role of autoimmune mechanisms in the genesis of oligomenoren among adolescent girls: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 2013: 21 p. (in Russian)
4. Gabelova K., Gzgzyan A., Pothin V., Rulev V. Autoimmune oophoritis. Saint Petersburg, 2010: 32 p. (in Russian)
5. Majorov M. Autoimmune oophoritis: whether new disease? Provizor [Pharmaceutist]. 2004; (20): 120—5. (in Russian)
6. Feyereisen E., Méndez Lozano D.H., Taieb J., et al. Anti-Müllerian hormone: clinical insights into a promising bio-marker of ovarian follicular status. Reprod Biomed Online. 2006; 12 (6): 695-703.
7. Boyarsky K.J. The role ofAnti-Müllerian hormone (AMG) in various gynecological diseases. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2009; 58 (3): 74-83. (in Russian)
8. Mishiev N.G. Infertility in women late reproductive age: principles of diagnosis, treatment, depending on the ovarian reserve: Autoabstract of Diss. Moscow, 2008: 272 p. (in Russian)
9. Aleksandrova N.V., Marchenko L.A. Modern approaches to evaluation of ovarian reserve in women with premature ovarian insufficiency. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2007; (2): 22-9. (in Russian)
10. Nazarenko T.A., Mishiev N.G., Fanchenko N.D. Role of anti-Müllerian hormone in evaluating ovarian reserve. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2005; (6): 26-30. (in Russian)
11. Welt C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol. 2008; 68: 499-509.
12. Gzgzyan A.M. Autoimmune hypogonadism (pathogenesis, Diagnostics, treatment guidelines): Diss. Saint Petersburg, 2007: 217 p.(in Russian)
13. Baral E., Nagy E., Berczi I. Modulation of natural killer cell-meditated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol. Cancer. 1995; 75 (2): 591-9.
14. Abashova E.I. External genital endometriosis and hormonal ovarian insufficiency: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 1999: 22 p. (in Russian)
15. Aylamazyan E.K., Gabelova K.A., Gzgzyan A.M., Pothi-nus V.V. Autoimmune oophoritis (pathogenesis, diagnostics, treatment prospects). Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2002; (2): 7—9. (in Russian)
16. Gabelova K., Gzgzyan A., Bogdanov M.N., et al. The use of estrogens and progestagens in autoimmune ooforite. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2003; (1): 49—53. (in Russian)
17. Uvarova E.V. Rational choice combined oral contraceptive for the prevention of unplanned pregnancies among women of reproductive age early. The advantage of combining hormones with folate. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2018; 5 (1): 23-36. (in Russian)
18. Veremeenko K.N., Kizim A.I., Dosenko V.E., Terzov A.I. On the mechanisms of therapeutic action of systemic enzy-motherapy. Vrachebnoe delo [Medical Business]. 2000; (2): 3-11. (in Russian)
19. Mazurov V.I., Lila A.M., Stolov S.V., Knorring G.J. Experience in applying the system enzymotherapy in certain diseases of the internal organs. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation]. 2002; (1): 31-6. (in Russian)
20. Parahonskiy A.P. Immunotropic effects of systemic enzy-motherapy. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Researches]. 2006; (12): 38-9. (in Russian)
21. Systemic enzyme therapy in children and adolescents. Methodological letter of SEI HPE RSMU. Federal Scientific Clinical Centre for Child Hematology, Oncology and Immunology. Moscow, 2007. (in Russian)
22. Somunkiran A., Yavuz T., Yucel O., Ozdemir I. Anti-Mullerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007; 34 (2): 196-201.
