CC BY
118
РОЛЬ КИШКОВО1 М1КРОБ1ОТИ У РОЗВИТКУ ОЖИР1ННЯ ТА
1НСУЛ1НОРЕЗИСТЕНТНОСТ1
С.М. Ткач, О.С. Тимошенко, А.А. Дорофеева
Украгнський науково-техтчний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Ткач Сергш Михайлович
д-р мед. наук, проф.,
eiddrn профiлактики та лжування цукрового dia6emy 01021, м. Кшв, Кловський y3ei3, 13-А Тел./факс: (044) 253-66-26 E-mail: tkachsergio@yahoo.com
Як вщомо, одыею з найактуальыших проблем охорони здоров'я в усьому свт е пандемiя ожирЫня. За прогнозами ВООЗ, у 2016 роц приблизно 2,3 млрд людей матимуть надмiрну масу тта Индекс маси тта - 1МТ = 25-29,9 кг/м2), а близько 700 млн страждатимуть на ожиршня (1МТ >30 кг/м2) [45]. У гладких людей значно зростае ризик розвитку шсулЫорезистентносп (1Р) i цукрового дiабету 2 типу, дислодемп та кардюваскулярно''' патологи, неалкогольно''' жирово'Г хвороби печiнки, пухлинних i багатьох шших захворювань [47].
Приблизно в половини вах гладких пацiентiв розвиваеться метаболiчний синдром (МС), тiсно асоцмований з вiсцеральним (абдомiнальним) ожирiнням, проте видалення пщшмрноУ або абдомшально''' жировоТ клiтковини не супроводжуеться пiдвищенням чутливосп до iнсулiну [21, 25]. Незважаючи на велику кiлькiсть проведених дослщжень, механiзми розвитку 1Р у людей з ожирЫням поки вивченi недостатньо. Результати експериментальних наукових роб^ свщчать про те, що вагомий внесок у розвиток 1Р у гладких людей робить кишкова мiкробiота (КМ), а точнее, и дисбаланс, який отримав назву кишкового дисбiозу [47].
Широт метагеномн асоцiативнi дослiдження виявили значн вiдмiнностi в складi КМ у оаб з нaявнiстю чи вщсутнктю ожирiння i метаболiчних порушень [11, 12, 19, 20, 23]. Встановлено, що змЫи КМ призводять до довгострокових змЫ запально'
вщпов^ у пацieнтiв з ожирiнням, а бактерiальнi ендотоксини, що видiляються, активують Toll-подiбнi рецептори, якi розпiзнають лтополкахариди (ЛПС) бактерiй, що призводить до активаци вродженоТ iмунноТ вiдповiдi i зумовлюе розвиток 1Р [10, 13-15]. Поряд з високим рiвнем запальних адипоцитотыв однiею з причин розвитку хроычного низькоiнтенсивного запального стану при МС е ендотоксинемiя, що виникае внаслщок кишкового дисбiозу, порушень кишкового бар'еру, пщвищення кишковоТ проникностi та транслокаци кишкових бактерiй у системний кровотк [1, 10]. Данi дектькох дослiджень продемонстрували збiльшення рiвня лтополкахаридзв'язуючого протеТну в кров1 гладких па^етчв, а трансплантацiя фекальноТ мiкробiоти вщ худих донорiв супроводжувалася вираженим пщвищенням чутливостi до iнсулiну [7, 8, 14, 15, 38, 49]. Отриман дан вказують на iснування безсумывного тiсного взаемозв'язку мiж КМ, бактерiальною транслокацiею та метаболiзмом господаря.
Останн дослiдження iз застосуванням молекулярно-генетичних методiв (секвенування генiв 16S рибосомальноТ РНК амплiфiкованих бактерiальних нуклеТнових кислот, отриманих з фекалш або бiоптатiв слизовоТ оболонки кишечника) продемонстрували неймовiрну складысть складу мiкробiоти кишечника людини, що складаеться з бтьш нiж 1000 фтотитв, з яких 80% доа не культивовано [20, 22]. Пщраховано, що КМ людини,
яку нинi розглядають як самостшний «четвертий» орган травно''' системи, мiстить не менше 1014 клп"ин, що в 10 разiв перевищуе кiлькiсть клiтин людського тiла [12, 20]. Ктьккть мiкробiв коливаеться вщ 101103 бактерiй/грам вмiсту в шлунку i дванадцятипалiй кишцi до 1011-1012 бактерiй/грам вмiсту в товстому кишечнику [12, 37]. У 2010 р. був розшифрований генний каталог кишкового мiкробiома 124 европейських жи^в, який склав понад 3,3 млн геыв, тобто загальний геном кишково''' мiкробiоти перевершуе геном людини приблизно в 150 разiв [27, 30, 40].
Всю КМ можна подтити на три амейства:
1) еукарюти, якi мiстять ядерну мембрану, що вщокремлюе геном вiд клiтинного матерiалу; 2) бактерп; 3) археа, як вiдносяться до прокарiотiв, позбавлених ДНК-вмкного ядра. Домiнуючим сiмейством КМ е бактерп. Серед 10 бактерiальних титв, виявлених в кишечнику, переважають Р\гт\с^е$ (найбтьш поширений фiлотип) I 8ас1егоШе1е$, на як припадае понад 90% вах бaктерiй, а серед археа домшуе метаногенний Ме^апоЫеу'Ьа^ег втИЬп, що споживае водень. На сьогодн всю КМ людини запропоновано дтити на три ч^ких кластера, названих ентеротипами, як1 складаються з рiзних груп видiв i спiльно формують склад кишково''' «сптьноти» [20, 30, 40, 50]. Ц1 ентеротипи не залежать вщ таких характеристик пaцiентa, як нацюнальысть, стать або вiк, хоча ц1 висновки поки базуються на вщносно невеликому числi спостережень.
Нормальна КМ виконуе три основы найважливш1 функцп: 1) метaболiчну (переварювання рiзних харчових iнгредiентiв i синтез нових речовин, що впливають на метaболiзм мaкрооргaнiзму в цiлому);
2) захисну (змщнення кишкового бар'еру за рахунок змiцнення мiжклiтинних з'еднань, збiльшення синтезу муцину i посилення процесiв регенераци епiтелiю); 3) iмуногенну (постiйнa взaемодiя з iмунною системою кишечника, регуля^я iмунноT вiдповiдi i формування iмунологiчно''' толерaнтностi) [39]. В результaтi багатьох зовышых i внутрiшнiх фaкторiв i виникаючих змiн складу КМ всi цi функци можуть порушуватися.
Метаболiчнi та iмуногеннi ефекти кишково! мшробюти. КМ бере активну участь в асимтяци 'ж у зв'язку з чим вона може розглядатися як самостшний метaболiчний «орган». Насамперед, КМ здатна розщеплювати рослинш полiсaхaриди, як не перетравлюються ферментними системами людини,
так як коротколaнцюговi жирнi кислоти (КЛЖК) - ацетат, бутират i пропюнат. Вони е важливим енергетичним ресурсом для оргаызму господаря, забезпечують бтьше 10% його енергопотреби I впливають на багато функцш, включаючи iмунiтет. Наприклад, бутират посилюе регенерацю I знижуе пролiферaцiю кишкового еттел^, а також модифiкуе продукцiю цитокыв Th-клiтинaми I змiцнюе щiльнiсть мiжклiтинних з'еднань, що, в свою чергу, перешкоджае проникненню мiкрофлори I запоб^ае aберaнтнiй зaпaльнiй вiдповiдi. Продукцiя ацетату надае протизапального ефекту завдяки впливу на рецептор GPR43 i посилюе бар'ерн1 функцГ'' епiтелiю. Показано також етгенетичний вплив ацетату i бутирату [15, 20, 26, 46].
Так, зокрема, Г ВаскИеЬ i ствавт. у сери експериментiв на нормальних i генетично модифiковaних стерильних мишах
продемонстрували можливi мехaнiзми впливу КМ на енергетичн процеси i жировий обмш оргaнiзму господаря [4]. Колоызащя стерильних гнотобiонтiв мiкробiотою звичайних мишей, що споживали на 29% менше стандартного корму, але мали значно бтьшу масу жирово''' тканини (на 42%), призводила до швидкого наростання у стерильних гнотобютчв жирово''' маси (на 57%), хоча при цьому паралельно вщзначалося зниження споживання корму (на 27%). Дослщження показникв активносп циклу трикарбонових кислот у тканинах м^в i печiнки мишей показало значне 'х пiдвищення пiсля колошзацп, що свщчило про aктивaцiю обмiнних процесiв. ^м того, пiсля колонiзaцГ'' пропорцiйно наростанню жирово''' маси пщвищувався рiвень лептину (гормону, що продукуеться жировою тканиною i вiдобрaжaе вмiст жиру в адипоцитах), який знижуе потребу в 'ж i пiдвищуе енерговитрати. У кровi вiдзнaчaлося пiдвищення рiвня глюкози та шсулЫу, а також наростала 1Р, яка визначалась по тестах толерантносп до глюкози та шсулЫу. Крiм того, в 2,3 раза збтьшувався рiвень триглiцеридiв у печшф, вiдзнaчaлося збiльшення ацетил-коензим-А-карбоксилази (АСС1) i синтетази (Fas), що сприяють синтезу жирних кислот (ЖК) Ье novo, а також було виявлено пщвищення чинникiв транскрипцГ'' ChREBP i SREBP-1, що регулюють лiпогенетичну вiдповiдь гепaтоцитiв на iнсулiн i глюкозу.
Проведен дослiдження показали, що КМ забезпечуе розщеплення рослинних полiсaхaридiв, усмоктування цукрiв у кишечнику i надходження 'х у печiнку, а також посилюе процеси лтогенезу в
печiнцi за рахунок активаци лшогенних ферментiв. Ключовим регулятором звтьнення ЖК з багатих ТГ лтопроте'Тыв у м'язах, серцi i жировш тканинi е лшопроте'шлшаза (ЛПЛ). Збтьшення активностi ЛПЛ посилюе захоплення ЖК клГтинами i накопичення ТГ в адипоцитах [11, 12]. Дослщження показали, що пкля колонГзацп мишей активысть ЛПЛ у жировiй тканинi пщвищувалася на 122%, а в серц1 - на 99%. Було встановлено, що ¡нпбп"ором ЛПЛ у бурому i бiлому жирi е Fiaf (iндукований голодом адипоцитарний фактор або ангiопоетин-подiбний бiлок). Колонiзацiя мишей сприяла зниженню активносп Fiaf у кишечнику (але не в печшц i бiлому жирi) i вiдображала процес дозрiвання епiтелiю тонко''' кишки пщ впливом КМ. Цi данi свщчать про те, що КМ посилюе опосередковане ЛПЛ включення ТГ в адипоцити за рахунок пригычення и ¡нпбп"ора Fiaf [32].
Подальшi дослщження дозволили встановити ще два мехаызми, якi безпосередньо впливають на метаболiзм ЖК [5]. По-перше, було встановлено, що пщвищення рiвня Fiaf стимулюе продукцГю коактиватора PPAR-y (peroxisome proliferator-activated receptor у), який посилюе експреаю геыв, що контролюють окислення ЖК у мiтохондрiях [14, 23, 32]. По-друге, були встановлен особливосп дм АМФ-активовано''' проте'шкшази (АМПК) - ферменту, який функцюнуе як датчик витрати палива, регулюючи енергетичний статус клГтини [29]. АМПК активуеться при збтьшены стввщношення АМФ/ АТФ у кл1тиы, призводячи до зменшення споживання АТФ за рахунок пригычення енерговитратного анаболГчного шляху, i збiльшуе АТФ-генеруючий катаболГчний шлях (окислення ЖК). Пщвищення активносп АМПК (наприклад, при голодуваны, а також у гнотобюнтт) супроводжуеться посиленням окислення ЖК у скелетних м'язах та печшщ i створюе велику залежнкть вщ надходження жирт. Заселення кишечника мГкрофлорою зсувае енергообмш у бГк вуглеводiв, як бажаних для бактерш джерел енергГ''. Ц данi пiдтвердили, що КМ може впливати на обидвГ сторони енергетичного балансу органвму: отримання енергГ'' з УжГ, а також V'' споживання i створення запаав енергГ'' [12].
В ¡нших дослщженнях було виявлено особливосп генотипу КМ у генетично схильних до ожиршня лептин-дефщитних мишей. Зокрема, були виявлен гени, що кодують ферменти, як розщеплюють важкозасвоюван полкахариди. У мишей з ожиршням вщзначалося збтьшення продуктГв
феУ ферментацп (ацетату i бутирату) в кишечнику i зменшення втрат калорш з калом [44]. Пересадка мiкрофлори вщ мишей з ожирiнням звичайним гнотобюнтам супроводжувалася бiльшою екстракцieю калорiй з Тж^ нiж у таких же тварин, колошзованих мiкрофлорою вiд звичайних мишей. Так, уже через 2 тижн в перших спостер^алася чика тенденцiя до бiльш швидкоУ динамки ваги i накопичення жировоУ тканини (47% проти 27%), а при рiвнiй ктькосл корму вiдмiннiсть у надходженн калорiй становила до 20% калоражу [49]. Ц данi ще раз пщтвердили участь кишковоТ мiкрофлори в енергетичному обмiнi i значення мiкробноï складовоУ в загальному патогенезi ожирiння [48].
Таким чином, шдивщуальы вiдмiнностi енергообмiну, якi спостерiгаються в експериментальних тварин i людей, дозволили пояснити, чому багато пащен^в страждають ожиршням, незважаючи на вщносно невелике споживання Ужк Це, зокрема, може бути наслщком iндивiдуального складу кишкового мiкробiома, певнi характеристики якого можуть призводити до ожиршня.
Склад КМ перебувае пщ впливом мкцевоУ iмунноï системи. КМ постiйно взаемодiе з iмунною системою кишечника, зокрема через систему епп^альних Toll-подiбних рецепторiв (Toll-like receptors, TLR), кожен з яких розтзнае певн «патоген-асоцiйованi молекулярнi патерни» (ПАМП). Сiмейство Toll-подiбних рецепторiв включае 11 рiзних рецепторiв, специфiчних для рiзних ПАМП. Так, TLR4 розтзнають лiпополiсахариди аеробних грамнегативних бактерш, TLR5 здатний зв'язувати бактерiальнi протеши, вiдомi як флагелiни, а iншi TLR активуються мiкробними лшопротеУнами, РНК або ДНК [36, 37].
Метаболiчнi та iмуннi процеси тiсно взаемопов'язанк Так, мишi з дефектом TLR4 стшк до розвитку хронiчного запалення та IP, незважаючи на вживання велико!' ктькосл жирiв, що пщтверджуе важливу роль ЛПС i грамнегативноУ мiкрофлори в генезi МС. ^R5 е трансмембранним протеУном, широко представленим в кишковш слизовiй оболонцi, здатним зв'язувати флагелши. Дефiцит даного гена (Т5КО) у мишей викликае розвиток фенотипу, який характеризуеться зростанням жировоУ маси, рiвня глюкози та IP, асо^юючись з високими рiвнями плазматичних прозапальних цитокiнiв. Зменшення кишкового бактерiального навантаження при використаннi антибютикв широкого спектру дм коригуе метаболiчний синдром
у Т5КО-мишей. Трансплантацiя кишковоТ мГкробюти вщ Т5КО-мишей стерильним мишам дикого типу сприяе прояву Т5КО-фенотипу, включаючи розвиток ожирiння, пперглГкеми, 1Р та системноТ прозапальноТ реакцГТ [4, 20, 48]. Ц данi пщтверджують можливiсть впливу ГмунноТ системи на метаболГзм через КМ.
Комплексна взаeмодiя мГж бактерiями i поверхнею слизовоТ оболонки необхiдна не тГльки для дозрiвання ГмунноТ системи, а й для адекватно!' трофеи i забезпечення цткносп кишкового бар'ера. Як зазначалося вище, ферментацГя вуглеводГв сприяе утворенню КЛЖК, що покривае частину енергетичних потреб органГзму (приблизно 5-15%) i впливае на диференцГацГю i пролГферацГю клГтин слизовоТ оболонки, всмоктування залГза i вГтамГнГв. КМ бере участь також у метаболГзмГ пептидГв. ПротеолГтична ферментацГя зумовлюе утворення полГфенолГв з протизапальними ефектами, в той час як анаеробний метаболГзм - формування потенцшно токсичних субстанцш, таких як амГак, амГни, фенол i шдол. КМ сама по собГ е невщ'емною частиною «кишкового бар'ера», осктьки пригнГчуе приживлення i рГст патогенноТ флори шляхом конкурентной боротьби за нутрГенти, продукцГТ антимГкробних субстанцГй та зменшення вшьноТ поверхнГ для прикршлення ентероГнвазивних бактерГй [36-38].
Кишкова мшробюта i хрошчне системне запалення. СьогоднГ не викликае сумнГвГв, що хронГчне системне запалення низького ступеня активносп е основною причиною розвитку IP. ОжирГння i IP супроводжуються пщвищенням рГвня маркерГв запалення в жировш тканинГ i пГдвищенням у кровГ рГвня прозапальних цитокГнГв, таких як IL1, IL6, IL17, TNF-a, IFN-y. ЧисленнГ дослГдження присвяченГ вивченню впливу системного запалення на метаболГзм глюкози i лшщв, однак мало що вщомо про його тригери. Cani et al. висунули гГпотезу, що ЛПС, якГ продукуються грамнегативними бактерГями кишковоТ мГкрофлори, можуть виступати тригерами, вщповщальними за розвиток запалення, IP i набирання маси тГла [10-13]. ЛПС здатнГ активувати секрецГю прозапальних цитокшГв шляхом впливу на природы ГмуннГ клГтини, взаемодГючи з комплексом mCD14 i TLR4. Усунення CD14 усувае i прояви МС.
Cani et al. запропонували термГн «метаболГчна ендотоксемГя» для визначення запального стану, який часто асоцГюеться з метаболГчним синдромом [10]. Експериментально було показано, що дГета з високим вмГстом жирГв може пГдвищувати рГвень
циркулюючих ЛПС i що ендотоксемГя, Гндукована хронГчним надходженням ЛПС, може призводити до дГабету, ожирГння i печшковоТ IP. Надходження ЛПС також пщвищуе загальну масу печГнки i вмкт триглГцеридГв у печГнковГй паренхГмГ. ДГета з високим вмГстом жирГв зумовлюе пщвищення рГвня циркулюючих ЛПС завдяки ТТ впливу на вГдносний склад КМ, що сприяе збГльшенню кишковоТ проникносп та зростанню транспорту ЛПС. Дивно, але дГета з високим вмГстом жирГв призводить до значного зниження домГнуючих грамнегативних видГв Bacteroidetes поряд Гз зменшенням домГнуючих видГв грампозитивних бактерГй. Однак, серед грампозитивних штамГв кГлькГсть Bifidobacteria, якГ сприяють зниженню кишкового ЛПС, також знижуеться [35, 47].
Парацелюлярний транспорт ЛПС i ендотоксинемГя при хронГчному запалены i порушеннГ захисного кишкового бар'ера посилюються. Так, у мишей з генетично детермГнованим ожиршням спостерГгаеться зниження електричного опору кишкового епГтелГю i рГвня бГлкГв, що забезпечують щтьнкть мГжклГтинних з'еднань (оклюдину i зонулГну-1), причому цГ змГни корелюють з рГвнем ендотоксемГТ [14-15]. Призначення антибютикв i пребГотикГв експериментальним тваринам супроводжувалося полшшенням показникГв проникностГ кишкового епГтелГю, зниженням рГвня ЛПС, прозапальних цитокшГв в кровГ i ознак стеатогепатиту. ПодГбнГ результати були отриманГ i в клГнГчних спостереженнях. Зокрема, у хворих на цукровий дГабет 2 типу виявлявся бтьш високий рГвень ендотоксинемГТ, нГж у здорових [13]. Лкування пацГентГв антибГотиком, що специфГчно пригнГчуе грамнегативнГ мГкроорганГзми (полГмГксин В), редукувало експреаю ЛПС i прояви стеатогепатиту.
Особливосп складу кишково! мшробюти при ожирiннi та iнсулiнорезистентностi. Як зазначалося вище, першГ докази взаемозв'язку змшеноТ мГкробГоти i метаболГчних розладГв, у тому числГ ожирГння i IP, були отриманГ в дослщженнях Гз стерильними тваринами. Зростання мишей у стерильних умовах вимагае бтьшоТ ктькосп калорГй порГвняно з таким у звичайних умовах з метою пщтримання маси тта. Незважаючи на це, у них спостерГгаеться менший вмкт жиру в органГзмГ. З шшого боку, колонГзацГя стерильних мишей нормальною кишковою мГкрофлорою призводить до поеднаного набирання маси i жировоТ тканини, що наводить на думку про можливкть бактерГй
сприяти максимальному вилученню калорш з нутрГентГв, в тому числГ з неперетравлюваних волокон [4, 5].
Були також виявлен ктьккы i яккы вщмшносп в складГ бактерГально''' флори у мишей з нормальною масою тта й ожиршням. Кишкова мкробюта ссавцГв представлена бактерГями, що переважно належать до одного з чотирьох типГв: Bacteroidetes i Proteobacteria (грамнегативн штами), Actinobacteria i Firmicutes (грампозитивн штами) [50]. Встановлено, що у мишей з ожиршням спостерГгаеться значне зниження бактерш, що належать до амейства Bacteroidetes (на 50%) i пропорцшне збтьшення Firmicutes i метаногенних Archaea [23, 35, 36, 44, 47]. Таке порушене стввщношення викликае пщвищений кишковий внутрГшньопросвпший гщролв неперетравлюваних полкахаридГв, таких як p-фруктани, а також пщвищуе активнГсть транспортних протеМв, таких як фосфортрансфераза. На додачу, надлишок метаногенних бактерш, здатних використовувати водень для продукцГ'' метану, сприяе збереженню низького парцельного тиску водню, що оптимвуе процеси бактер^льно'Г ферментацГ'' [37].
При обстеженн пац^нтт з ожиршням Ley et al. виявили, що 'х кишкова м¡кроб¡отa також характеризуеться зниженням Bacteroidetes i пщвищенням Firmicutes, чого не спостерГгаеться у людей без ожиршня в контроль Вщмова вщ 'ж може чинити модулюючий вплив на склад кишково''' мГкробюти, що було показано у пацкнтт, що перебували на низькокалоршнш дГет i в яких спостерГгалося пщвищення вмкту Bacteroidetes. Асоцшована з цим змша в стввщношены Bacteroidetes/Firmicutes корелювала з вщсотком втрати маси тта, проте не була пов'язана з калоршнктю дГети [35, 36].
Тим не менш, ¡снують i суперечливГ данГ, отриман в ¡нших дослщженнях. Так, Schweirtz et al. виявили пщвищення вмкту Bacteroidetes у волонтерГв з ожиршням i надмГрною масою тта в пороняны з людьми з нормальною масою тта i зниження стввщношення Bacteroidetes/Firmicutes ¡з 3,3 у струнких до 1,2 при ожиршнк При цьому також вщзначалося зниження метанопродуцентт (Methanobrevibacter з 8,0 до 6,2) i бГфщобактерш (з 8,7 до 8,3). Ц автори також повщомили, що фекальна концентрацГя КЛЖК була значно вище у дослщжуваних з ожиршням i надмГрною масою тта, ыж у волонтерГв з нормальною масою тта [44]. У недавнш публкацП' Vrieze et al. у дослщжуваних
з ожиршням було виявлена знижена ктьтсть Clostridium, пщвищена ктьккть Bacteroidetes i менша pi3HOMaHiTHicTb мiкрофлори. Трансплантацiя флори вiд донорiв з нормальною масою тта патентам чоловiчоT статi з метаболiчним синдромом асо^ювалася з пiдвищенням чутливостi до шсулшу i рiзноманiття мiкрофлори [49]. Отриман данi вказують на значення не сттьки окремих представникiв КМ, сктьки симбiозiв. Кiнцевим результатом змiнених бiоценозiв при надмiрнiй мас1 тiла та ожиршы е збiльшення добування енергп з Тж1.
Zhang et al. виявили, що Prevotella, як належать до Bacteroidetes, широко представлен у пащет1в з ожирiнням, проте значноТ рiзницi в порiвняльному надлишку загальноТ кiлькостi Bacteroidetes у пацiентiв з ожиршням i нормальною масою тта виявлено не було. Осктьки в пащетчв з ожирiнням широко представлен метаногени Archaea, то це наводить на думку про можливу роль взаемоди мiж Bacteroidetes i Archaea в продукци КЛЖК. Роль метаногеыв, iмовiрно, полягае в утилiзацiT Н2, який е результатом життедiяльностi Н2-продукуючих бактерiй, якi, можливо, належать до Prevotella, що, в свою чергу, сприяе оптимiзацiT бактерiальних ферментативних процеав [39, 50].
Встановлено також, що ктьккть Akkermansia muciniphila - муцин-руйнуючоТ пропюнат-продукуючоТ бактерп з роду Verrucomicrobia, була обернено пропорцшна маа тiлa [24]. Цiкаво, що у мишей з aлiментaрним ожирiнням вмiст Akkermansia muciniphila був знижений [35], в той час як у мишей пкля шунтуючоТ операцп на шлунку вмiст бактерп збiльшувaвся портняно з передоперaцiйною ктькктю. Багата пребютиками дiетa, що мктить олкофруктозу - головну складову частину слизового шару, яка активуе ^лихоподГ6ы клп"ини кишечника, сприяла збтьшенню концентраци Akkermansia muciniphila [35, 39].
Портняно нещодавно вчен проaнaлiзувaли фiлогенетичний склад 39 зразтв калу предстaвникiв шести нaцiонaльностей [50]. Дане дослщження пiдтвердило, що Bacteroidetes i Firmicutes е домшуючим типом людськоТ кишковоТ мГкроФлори, але не було виявлено кореляцп мГж шдексом маси тiлa i спiввiдношенням Bacteroidetes/Firmicutes. Автори виявили в склaдi кишковоТ мкробюти три окремих кластери, що були позначен^ як «ентеротипи» на основ! рГзного вмкту одного з трьох видт: Bacteroidetes, Prevotella i Ruminococcus. Функцюнальний aнaлiз показав, що функцп i видовий склад окремих ентеротитв приблизно
тотожнi. Ентеротип 1 характеризуемся потужною ферментативною i цукролiтичною активыстю, отриманням енергп головним чином з BymeBOAiB
1 проте'ыв. Фyнкцiональний аналiз ентеротипу
2 виявив розщеплення мукоглкопроте'ыв як найбiльш розвинену фyнкцiю, в той час як ентеротип
3 експресуе мyцинорyйнyючi ферменти i мембраны переносники цукру. Не було виявлено взаемозв'язку мiж рiзними ентеротипами i властивостями органiзмy господаря, однак встановлено певну корелящяю мiж iндексом маси тта господаря та експресiею АТФазного комплексу, що свщчить про важлившу роль метагеномiчних фyнкцiональних бiомаркерiв, ыж фiлогенетичних.
Проведенi дослiдження показали також асоцшоваы змiни в спiввiдношеннi Bacteroidetes i Firmicutes на тлi ожиршня та метаболiчного синдрому. У двох незалежних повногеномних асо^ативних дослiдженнях Qin i спiвавт. (виконане в Кита'') i Karlsson та спiвавт. (виконане в СвропО повiдомили про метагеномы вiдмiнностi мiж когортами пацiентiв з цукровим дiабетом 2 типу i групою здорових осiб [30, 41]. Кластери геномних послщовностей використовувалися як характеры особливосп конкретних груп бактерш, кожне дослiдження дозволило незалежно визначити, що КМ оаб з цукровим дiaбетом 2 типу мае бтьш низьку кiлькiсть бутират-продукуючих Clostridiales (Roseburia iFaecalibacterium prausnitzii) i бтьш високу - бутират-непродукуючих Clostridiales, а також таких патогенних мiкрооргaнiзмiв, як Clostridium clostridioforme [2, 6, 30, 41].
Iншi певы взаемозв'язки в наведених двох дослщженнях вiдрiзнялися. Так, Karlsson та ствавт. [30] у когорт пaцiентiв з цукровим дiaбетом 2 типу виявили збiльшення частки Lactobacillus gasseri i Streptococcus mutans (коменсальы бактерп порожнини рота i верхых вiддiлiв кишечника), тодi як Qin i спiвaвт. [41] спостер^али збiльшення частки Escherichia coli, як продукують ЛПС i викликають ендотоксемп. Цi дослiдження викликали пiдвищення штересу до зв'язку мiж цукровим дiaбетом 2 типу i зниженням продукцп бутирату, з огляду на те, що дiети, збaгaченi бутиратом, як було показано раыше, сприяли запобканню виникненню та розвитку IP у мишей з ожиршням на ™i висококалоршно'Г дiети i збiльшення енерговитрат (38). Результати, отримаы в дослщженнях щодо ожирiння на тваринних моделях i в людини, дозволили припустити, що скорочення продукцп бутирату кишковою мiкробiотою бере участь у розвитку резистентносп до iнсyлiнy.
Терапевтичний потенщал кишково! мшробюти при ожирiннi та iнсулiнорезистентностi. Велика кiлькiсть доказiв того, що здорова кишкова MiKpo6ioTa необхщна для пiдтримання здоров'я людини i захисту вiд захворювань зумовила значний штерес до ff терапевтичного потен^алу. Модифiкaцiя КМ нинi розглядаеться як один з перспективних методiв профтактики i лiкувaння багатьох захворювань, в тому чи^ ожирiння та 1Р [16, 31]. 1снуе кiлькa способiв модифкацп КМ, а саме дiетa, застосування пребiотикiв, пробiотикiв i синбютикв, а також трaнсплaнтaцiя фекальноТ мiкробiоти (ТФМ).
Модифшащя дi€ти. Нaйбiльш яскравим i, ймовiрно, одним з найважливших фaкторiв, як i рaнiше, е Тжа, споживана людиною. Характер харчування формуе мiкробiоту i епiтелiй кишечника, починаючи вiд самого народження, а систематичы змiни в склaдi харчового рацюну можуть призводити до змши кишкового мiкробiомa. Так, iстотнi вщмшносп, aсоцiйовaнi з характером харчування, були виявлеы в порiвняльному дослiдженнi кишковоТ мiкробiоти дiтей з африканськоГ краТни Буркiнa Фасо, якi ведуть первкний спосiб життя i харчуються багатою харчовими волокнами Тжею, i п"алшських дiтей, якi отримують трaдицiйну захщну дiету. У дiтей Буркiнa Фасо домшуючим класом бaктерiй е Bacteroidetes, особливо Prevotella i Xylanibacter, в той час як у п"алшських дп"ей, в хaрчувaннi яких переважають жири i бiлки, значно бтьше Firmicutes [18]. Крiм того, у дп"ей iз сiльських африканських райоыв порiвняно з дiтьми з мiст Свропи спостерiгaлося значно бiльше мiкробне рiзномaнiття мiкробiоти фекaлiй, що свщчить про згубний вплив захщно'Г дiети на стан мiкробiоти.
Цiлiснi зерна злакв, стiйкий крохмаль i дiетa з низьким вмiстом харчових волокон значно змшюють мiкробiоту, так само як i бaгaтодiетичнi пребiотики, в тому чи^ олiгофруктозa, лактулоза, шулш i aрaбiноксилaнолiгосaхaриди. Олiго-, ди-, моносахариди та полюли (FODMAPs), якi ферментуються i погано абсорбуються, включають в себе безлiч речовин, забезпечують просування бактерш вщ клубовоТ кишки до товстого кишечника. Дiетa з великою кшькстю харчових волокон змiнюе мiкробiоту шляхом прискорення часу кишкового транзиту i збiльшення виробництва КЛЖК, зокрема пропюновоГ' та масляноТ кислот. Ацетат, що переважае у вмкт товстоТ кишки, мае вирaженiший iнгiбуючий вплив, у той час як пропюнат i бутират стимулюють моторику й активують пропульсивну
активнГсть клубовоТ кишки, забезпечуючи просування бактерш вГд клубовоТ кишки до товстого кишечника.
МодифГкацГя дГети зумовлюе яккы та ктьккы змГни у забезпеченнГ мГкробГоти товстого кишечника поживними речовинами. ЗмГна мГкробГоти до полГпшеного складу внаслГдок модифкацп дГети може виявитися стратепчною терапевтичноТ мГшенню як при захворюваннях кишечника, так i шших патологГях, наприклад ожирГннГ та метаболГчних хворобах [31]. Так, у пацГентГв з ожирГнням часто виявляеться переважання Firmicutes над Bacteroidetes, що, ймовГрно, частково зумовлено особливостями харчування. У цьому контекст «перезавантаження» мГкробГоти ниы розглядаеться як необхГдна передумова для зниження рГвня маркерГв запалення i полГпшення перебГгу метаболГчних захворювань.
Пребютики - це продукти, якГ при прийомГ всередину стимулюють зростання корисних бактерш, уже присутнГх в органГзмГ господаря, що призводить до позитивного впливу на здоров'я [17, 42]. Цю функцГю зазвичай виконують рвы фруктоолГгосахариди (ФОС). В експериментальних дослщженнях на щурах було показано, що додавання ФОС редукувало споживання енергп i апетит, зменшувало надмГрну масу тГла i масу жировоТ тканини. При цьому спостерГгалася змГна рГвня ендогенних кишкових пептидГв, що регулюють апетит i метаболГзм. У дослщжены Cani P.D. i спГвавт. було продемонстровано зниження ендотоксемГТ у мишей, якГ отримували ФОС, причому ступшь зниження мав зворотну кореляцГю з наростаючим рГвнем бГфГдобактерГй в кишечнику цих тварин [15]. Ктьккть бГфщобактерш корелювала також Гз полГпшенням толерантностГ до глюкози, шдукованоТ глюкозою секрецГею ГнсулГну i загальним рГвнем запальноТ активностГ.
Одним з перших вивчених пребютикв була лактулоза, яка е проносним, що не абсорбуеться i пщвищуе концентрацГю в калГ Bifidobacterium spp. Ще одним пробютиком е ГнулГн, який сприяе збтьшенню кГлькостГ рГзних видГв Bifidobacterium у мишей з алГментарним ожирГнням i вГдповГдному зниженню рГвня ожирГння, що, наымовГрыше, було опосередковано пГдвищенням ктькосп кишкових КЛЖК [46]. Iдентичний вплив на масу тта i вуглеводний або лшщний обмГн вГдзначався у мишей з ожирГнням ысля збагачення дГети чистим бутиратом. КрГм того, харчовГ жири мають рГзний вплив на кишкову мГкробюту; дГета з високим
вмiстом жирiв призводить до зростання ктькосп Firmicutes i Proteobacteria й, отже, вирaженiсть запалення, ймовiрно, протягом 24 годин пiсля змши складу дiети [39].
Пробiотики - живi мiкрооргaнiзми, якi при введены в достатнш кiлькостi приносять користь для здоров'я оргаызму господаря [42]. Найчаспше використовуваними пробiотикaми е лактобацили i бiфiдобaктерiT. Пробiотики можуть бути перспективними в лкуваны хворих, що страждають на ожиршня, хоча не вс нaявнi на сьогоднi пробютичы штами можуть використовуватися з рiвною ефективнiстю. Sonnenburg J.L. i ствавт. колонiзyвaли гнотобiонтiв B. thetaiotaomicron i Bifidobacterium longum, що в результат знижувало надходження енергп, причому це не залежало вщ генотипу господаря. Martin F.P.J. i ствавт. провели дослщження на гнотобюнтах, колоызованих людською дитячою мiкрофлорою з додатковим призначенням пробютикв, i показали, що пробютики впливають на оргaнiзм господаря, а змши мiкробiоти при цьому супроводжуються метaболiчними змiнaми в багатьох тканинах, впливаючи на енергетичний, жировий та амшокислотний обмши [33, 43]. Систематичне вживання йогурту, що мктить L. gasseri, протягом 12 тижыв сприяло зниженню маси тта в пащетчв з ожиршням [28]. Перинатальне призначення ваптним i годуючим матерям L. rhamnosus GG запобкало набиранню нaдмiрноT маси тiлa в першi 3 роки життя дитини, але не мало значення в подальшому [34]. Таким чином, застосування про-та пребютикв у профтактиф та лкуваны ожирiння та IP демонструе обнадшлив^ хоча й не завжди переконливi результати.
Трансплантацiя фекальна MiKpo6Ha (ТФМ). ТФМ - одномоментна терапевтична процедура, що дозволяе швидко вiдновити нормальний склад бaктерiaльноT флори в товстш кишцi. ТФМ е нaйефективнiшим способом лкування рецидивуючого або резистентного Clostridium difficile-шдукованого колiтy. Успiх процедури в численних дослщженнях зумовив и широке застосування й при iнших захворюваннях, зокрема таких метaболiчних розладах, як цукровий дiaбет i ожирiння [3, 8, 9, 22].
У 2008 р. вчеы з Чиказького уыверситету виявили, що при заселены стерильного кишечнику мишей бaктерiями, що викликають aвтоiмyнний процес, вщбуваеться пошкодження клп"ин пiдшлyнковоT залози, що виробляють шсулш, i у мишей виникае
цукровий дГабет 1 типу. Коли проводили замшу бактерш кишечника мишей ¡ншою мГкрофлорою, що живе також у кишечнику людини, в бтьшосп тварин вщбувалося одужання вщ дГабету. У грудн 2011 р. група бразильських дослщникт опублкувала результати дослщжень, як ще раз показали, насктьки бактерГ'', що живуть укишечнику, можуть впливати на ¡мунну систему органвму i виникнення дебету. Вони взяли лшГю мишей з ¡нсулшорезистентнктю i за допомогою ТФМ замшили 'х бактерГальну флору на ¡ншу, в результат чого у мишей зникли ознаки дебету й вони стали нормально реагувати на ¡нсулш. Вважаеться, що ТФМ вщ худорлявих донорт значно пщвищуе чутливкть до ¡нсулшу, нашмовГрыше, за рахунок пщвищення концентрацГ'' бактерш кишечника, як продукують бутират [31, 39, 49].
Таким чином, роль кишково''' мкробюти в патогенезГ ¡нсулшорезистентносп та ожиршня нин ¡нтенсивно обговорюеться i е об'ектом для численних наукових дослщжень. Не викликае сумнЫв, що мГж кишковою мГкробютою, енергетичним гомеостазом, наявнктю ожиршня i ¡нсулшорезистентностю ¡снуе ткний взаемозв'язок. Кишкова мГкробюта струнких i здорових людей за сво'м складом ¡стотно вщрГзняеться, що було продемонстровано як в експериментах на тваринах, так i в клштних спостереженнях за людьми. Хоча нашГ ниышы знання поки не дозволяють нам ¡дентифГкувати специфГчн типи КМ як причину ожиршня i метаболГчного синдрому, однак наявн докази свщчать про важливу роль бактерГально'' ендотоксинемГ'' в розвитку сповтьненого системного запалення при ¡нсулшорезистентносп, а також про те, що рвна специфГчна активнкть КМ може впливати на абсорбфю i добування енергГ'' з нутрГентГв. Цтеспрямована модифГкацГя КМ за допомогою змш дГети, застосування пре- i пробютитв або ТФМ сьогоднГ розглядаеться як перспективна терапевтична стратепя в профтактиф i лГкуваннГ метаболГчних розладГв. Проте для того, аби довести, що конкреты порушення КМ при ожиршы та ¡нсулшорезистентносп е важливим чинником патогенезу i однкю з терапевтичних мГшеней, необхГднГ подальшГ дослГдження.
Л1ТЕРАТУРА
1. AmarJ., Burcelin R.,RuidavetsJ.B., et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am J Clin Nutr 2008;87:1219-1223.
2. Amar J., Serino M., Lange C., et al; D.E.S.I.R. Study Group. Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept. Diabetologia 2011; 54:3055-3061.
3. Aroniadis O.C., Brandt L.J. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol. 2013;29:79-84.
4. Backhed F., et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:15718-15723.
5. Backhed F., et al. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:979-984.
6. Balamurugan R., George G., Kabeerdoss J., Hepsiba J., Chandragunasekaran A.M., Ramakrishna B.S. Quantitative differences in intestinal Faecalibacterium prausnitzii in obese Indian children. BrJNutr 2010;103:335-38.
7. Borody T.J., Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:88-96.
8. Borody T.J., Campbell J. Fecal microbiota transplantation: current status and future directions. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 5:653-655.
9. Brandt L.J. American Journal of Gastroenterology lecture: intestinal microbiota and the role of fecal microbiota transplant (FMT) in treatment of C. difficile infection. Am J Gastroenterol 2013; 108:177-185.
10. Cani P.D., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761-1772.
11. Cani P.D., Delzenne N.M. Gut microflora as a target for energy and metabolic homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007;10:729-734.
12. Cani P.D., Delzenne N.M. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. CurrPharmDes 2009;15:1546-58.
13. Cani P.D., Osto M., Geurts L., Everard A. Involvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity. Gut microbes 2012 Jul 1;3.
14. Cani P.D. Metabolism in 2013: The gut microbiota manages host metabolism. Nature reviews Endocrinology 2014 Feb;10:74-6.
15. Cani P.D., Everard A., Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Current opinion in pharmacology 2013 Dec;13:935-40.
16. Delzenne N.M., Neyrinck A.M., Backhed F., Cani P.D. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics. Nature reviews Endocrinology 2011;7:639-46.
17. Delzenne N.M., Neyrinck A.M., Cani P.D. Gut microbiota and metabolic disorders: How prebiotic can work? The British journal of nutrition 2013 Jan;109 Suppl 2:S81-5.
18. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa - PNAS, Erly Edition, 2010, on line.
19. Di Baise J.K., Zhang H, Crowell M.D., et al. Gut microbiota and its relationship with obesity. Mayo Clin. Proc. 2008; 83 (4): 460-469.
20. de Vos W.M., de Vos E.A. Role of the intestinal microbiome in health and disease: from correlation to causation. Nutr Rev 2012;70(suppl 1):S45-S56.
21. Eckel R.H., et al. The metabolic syndrome. Lancet 2010; 375:181-183.
22. El-Matary W., Simpson R., Ricketts-Burns N. Fecal microbiota transplantation: are we opening a can of worms? Gastroenterology 2012; 143:e19-e20.
23. Everard A., Cani P.D. Diabetes, obesity and gut microbiota. Best practice & research Clinical gastroenterology 2013 Feb;27:73-83.
24. Everard A., et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls dietinduced obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110: 9066-9071.
25. Fabbrini E., Tamboli R.A., et al. Surgical removal of omental fat does not improve insulin sensitivity and cardiovascular risk factors in obese adults. Gastroenterology 2010;139. 448-445.
26. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 2011; 29: 415-445.
27. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012;486:207-214.
28. Kadooka Y., Sato M., ImaizumiK., et al. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in randomized controlled trial. Eur. J. Clin. Nutr. 2010; 64:636-643.
29. Kahn B.B., Alquier T., Carling D, et al. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab. 2005; 1: 15-25.
30. Karlsson F.H., et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013;498:99-103.
31. Kootte R.S., Vrieze A., Holleman F., et al.The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2012;14:112-120.
32. Koliwad S.K., Kuo T., Shipp L.E., et al. Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4, fasting-induced adipose factor) is a direct glucocorticoid receptor target and participates in glucocorticoid-regulated triglyceride metabolism. J Biol Chem 2009;284:25593-25601.
33. Kondo S., Xiao J., Saton T., et al. Antiobesity effects of Bifidobacterium breve Strain B-3 supplementation in a mouse model with high-fat diet-induced obesity. Biosci. Biotechnol.Biochem. 2010; 74: 1656-1661.
34. Lee H.Y., Park J.H., Seok S.H., et al. Human originated bacteria Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show anti-obesity effects in diet-induced obese mice. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1761 (7): 736-744.
35. Ley R.E., et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11070-11075.
36. Ley R.E., et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022-1023.
37. Macfarlane G.T., Macfarlane S. Bacteria, colonic fermentation, and gastrointestinal health. J AOAC Int 2012; 95:50-60.
38. Moreno-Navarrete J.M., et al. Circulating lipopolysaccharide-binding protein (LBP) as a marker of obesityrelated insulin resistance. Int J Obes (Lond) 2012;36: 1442-1449.
39. Nieuwdorp M., Gilijamse Pim W., Pai Nikhil, Kaplan LeeM. Role of the Microbiome in Energy Regulation and Metabolism. Gastroenterology 2014;146:1525-1533.
40. Qin J., Li R., Raes J., et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010; 464 (4): 59-67.
41. Qin J., et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012;490:55-60.
42. Petschow B., Dore J., Hibberd P., Dinan T., Reid G., Blaser M., et al. Probiotics, prebiotics, and the host microbiome: the science of translation. Annals of the New York Academy of Sciences 2013;22:12303.
43. Portugal L., Goncalves J., Fernandes L., et al. Effect of Lactobacillus delbrueckii on cholesterol metabolism in germ-free mice and on atherogenesis in apolipoprotein E knock-out mice. Braz. J. Med. Biol. Res. 2006; 39: 629-635.
44. SchwiertzA., et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18:190-195.
45. Swinburn B.A., et al. The global obesity pandemic: shaped by global drivers and local environments. Lancet 2011; 378:804-814.
46. Tazoe H., et al. Roles of short-chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43 on colonic functions. J Physiol Pharmacol 2008;59(suppl 2):251-262.
47. Tilg H. Obesity, metabolic syndrome, and microbiota: multiple interactions. J Clin Gastroenterol 2010;44 (suppl 1): S16-S18.
48. Turnbaugh P.J., et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006;444:1027-1031.
49. Vrieze A., et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143: 913-916-7.
50. Wu G.D., Chen J., et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011;334: 105-108.
РЕЗЮМЕ
Роль кишково!' мшробюти у розвитку ожиршня
та шсулшорезистентносп
С.М. Ткач, О.С. Тимошенко, А.А. Дорофеева
В оглядi описано взаемозв'язок мiж дисбалансом кишковоТ мiкробiоти та розвитком ожиршня, шсулшорезистентносп (IP). Показан метаболiчнi, iмуногеннi ефекти кишковоТ мiкробiоти на оргаызм в цтому, особливосп ïï складу та подт на «ентеротипи», патогенетичн мехаызми впливу на хроычне системне запалення, що супроводжуе ожиршня та IP. Представлен види модифкацп кишковоТ мiкробiоти як один з методiв профтактики та лкування багатьох захворювань, в тому чи^ ожиршня та IP.
Ключовi слова: кишкова мiкробiота, ожиршня, шсулшорезистентнкть.
РЕЗЮМЕ
Роль кишечной микробиоты в развитии ожирения и инсулинорезистентности С.М. Ткач, А.С. Тимошенко, А.А. Дорофеева
В обзоре описана связь между дисбалансом кишечной микробиоты и развитием ожирения, инсулинорезистентности (ИР). Показаны метаболические, иммуногенные эффекты кишечной микробиоты на организм в целом, особенности ее состава и деления на«энтеротипы», патогенетические механизмы влияния на хроническое системное воспаление, сопровождающее ожирение и ИР. Представлены виды модификации кишечной микробиоты как один из методов профилактики и лечения многих заболеваний, в том числе ожирения и ИР.
Ключевые слова: кишечная микробиота, ожирение, инсулинорезистентность.
SUMMARY
Involment of gut microboita in the development of obesity and insulin resistance S. Tkach, O. Tymoshenko, А. Dorofeyeva
The review describes the relationship between the imbalance of the intestinal microbiota and the development of obesity and insulin resistance. Showing metabolic, immunogenic effects of the intestinal microbiota in the body, especially its composition and the division into «enterotypes» pathogenic mechanisms of influence on chronic systemic inflammation that accompanies obesity and insulin resistance. The review presents methods of intestinal microbiota modifications as a prevention and treatment of many diseases, including obesity and insulin resistance.
Key words: intestinal microbiota, obesity, insulinoresistance.
Дата надходження до редакци11.01.2016 р.
