CC BY
32
УДК 616.379-008.64 : 616-056.52 : 616-092
ПАТОГЕНЕТИЧНА РОЛЬ КИШКОВОГО ДИСБ1ОЗУ В РОЗВИТКУ ОЖИР1ННЯ ТА ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ 2 ТИПУ
О.С. Ларш, С.М. Ткач, О.С. Тимошенко, Т.Ю. Юзвенко
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Ларш Олександр Сергшович
д-р мед. наук, проф.,
директор УНПЦЕХ, ТЕОТМОЗ Украгни 01021, м. Кигв, Кловський узвгз, 13-А Тел.: (044) 253-66-26 E-mail: [email protected]
Поширеысть ожиршня та цукрового дебету (ЦД)
2 типу в усьому свт зростае загрозливими темпами. Так, з 1980 до 2008 рр. число людей з дiагностованим ЦД, 90% з якого хворать на ЦД 2 типу, збтьшилася
3 153 до 347 млн [12]. Пропорцшно вщзначаеться i збтьшення поширеностi ожирiння. За останн 40 рокiв (1975-2014 рр.) ктьккть людей, як1 страждають ожиршням, зросла з 105 до 641 млн оаб, причому частка гладких чолов^в за цей час потрошася, а жiнок - подво'лася. За висновками дослщнитв, число людей, як страждають ожирiнням, перевищило число мешкан^в планети, якi мають недостатню вагу. Якщо нинiшня тенденцiя збережеться, то до 2025 р. ожиршням страждатимуть 18% чолов^в i 21% жшок.
Таким чином, зростання ожирiння, що супроводжуеться змiною звичок i характеру харчування, розглядаеться сьогодн як основний фактор, що сприяе зростанню захворюваност ЦД. На тлi ожирiння розвиваються порушення обмiну речовин, такi як дислiпiдемiя та iнсулiнорезистентнiсть, якi е частиною метаболiчного синдрому й одними з основних факторiв ризику розвитку таких супутых захворювань, як серцево-судинна патологiя, неалкогольна жирова хвороба печшки i рiзнi види раку [37, 51].
Основну причину епщемГ'' ожиршня i ЦД в останн1 десятилiття пов'язують з економiчним зростанням i змiнами способу життя людей в цтому, в тому чи^ iз зниженням фiзично''' активностi в поеднанн з доступнiстю висококалоршно''' Тжк Сьогоднi навiть дужемотивованi люди з великими труднощами здатнi
Ткач Сергш Михайлович
д-р мед. наук, проф., вiддiл npофiлакmики та лiкyвання цукрового дiабетy 01021, м. Кигв, Кловський yзвiз, 13-А Тел./факс: (044) 253-66-26 E-mail: [email protected]
змшити свм споаб життя i характер харчування з метою зниження маси тта. В цьому вщношены надалi дуже важливо продовжувати доклады i поглиблен дослiдження потужно''' бюлопчно''' системи регуляцп, що чинить опiр когнiтивним сигналам, як допомагають пiдтримувати масу тта у вщносно жорсткому дiапазонi [12]. З фа причини ожирiння нин розглядаеться не як умисний вибiр людини, а як захворювання, що, в свою чергу, повинно спонукати вчених до подальшого вивчення патофiзiологiчних шляхiв i пошуку нових терапевтичних мшеней.
Дослiдження останнiх рокiв дозволили встановити, що найважлившим «спiвучасником» розвитку ожиршня i ЦД 2 типу е кишкова мiкробiота [62]. Кишкова мiкробiота (КМ) - це понад 1014 бактерiй, якi постiйно мешкають в кишечнику i мiстять основну частину генетичного матерiалу, що перевищуе геном людини щонайменше в 100 разiв [47]. Останнiм часом нашi знання про КМ iстотно зросли в зв'язку з розвитком нових аналiтичних методiв, таких як метагеномне секвенування з високою пропускною спроможнктю [8]. Це дозволило дослщникам визначити основы шляхи впливу КМ на людський метаболiзм, включаючи потенцшну роль в розвитку метаболiчних порушень ожиршня i ЦД 2 типу. Нижче бтьш докладно представленi i з кл^чно''' точки зору розглянутi конкретн порушення КМ при цих захворюваннях.
Порушення КМ при ожиршш i ЦД 2 типу. Хоча бактерп, як правило, вважаються патогенними мiкроорганiзмами, значно частiше кнуе
симбютична взаeмодiя мiж людським оргаызмом i кишковими бактерiями, що забезпечуе пiдтримку iMyHHoi системи кишечника. Такий висновок був спочатку зроблений пкля того, як було виявлено, що у мишей i3 стерильним кишечником е серйозн1 дефекти розвитку i фyнкцiонyвання iмyнноT системи [31]. Пкля цього було встановлено, що КМ також виконуе найважлившу метаболiчнy ендогенну функ^ю, забезпечуючи перетравлення компонентiв 'ж таких як рослиннi полiсахариди [21]. У цьому вщношены особливий штерес викликали результати дослiджень на мишах i людях, якi показали, що склад КМ у повних i худих особин iстотно вiдрiзняеться [32, 54]. Так, на моделi лептин-дефiцитних ob/ob мишей Ley et al. вперше виявили вiдмiнностi в стввщношены Bacteroidetes i Firmicutes - двох домшуючих бактерiальних кишкових фтотитв. У мишей з ожирiнням порiвняно з худими особинами вiдзначалося зниження Bacteroidetes i вiдповiдне збiльшення Firmicutes [32]. Коли Ley et al. порiвняли склад КМ худих i гладких людей, вони виявили аналопчы вщмшносп в цьому вщношены [32, 33]. Iншi експериментальнi дослiдження на мишах подтвердили цi результати [20, 27, 55]. Проте деяк дослщження на людях показали сyперечливi результати [2, 19, 45]. Вважаеться, що наявн протирiччя можуть бути пов'язаними як з особливостями харчування популяцш людей, що проживають у рiзних частинах земно''' кyлi, так i рiзними методиками, якi застосовуються для визначення складу КМ.
^м того, було встановлено безпосередню участь КМ у регуляцп енергетичного балансу. Так, мишi is стерильним кишечником, незважаючи на посилене харчування, були худшими порiвняно з особинами,
вирощеними в звичайних умовах. При перенесены фекальноТ' мiкробiоти вiд нормальних мишей особинам iз стерильним кишечником у них протягом 10-14 днiв спостерiгалося збтьшення кiлькостi жиру на 60%, навпъ попри гiпокалорiйнy дiетy [3]. Ui результати привели до розyмiння того, що КМ при ожиршы здатна бтьш ефективно видобувати i yтилiзyвати енергiю з харчового рацiонy [45, 54].
У двох масштабних метагеномних дослщженнях, проведених F. Karlsson et al. [28] i J. Qin et al. [38] незалежно один вщ одного, було виявлено зниження бутират-продукуючих бактерм (Roseburia i Faecalibacterium prausnitzii) у КМ хворих на ЦД 2 типу порiвняно iз здоровими людьми. Крiм того, було показано, що збтьшення фекальноТ' концентраци Lactobacillus gasseri i Streptococcus mutans, що мешкають в проксимальних вщдтах кишечника, так само як i Escherichia coli, були предикторами розвитку шсулшорезистентносп у жiнок з ожиршням у постменопаyзi [56]. Поки достеменно не зрозумто, чи е ц змiни складу КМ первинними або вторинними щодо порушень гастроштестинально''' моторики i надмiрного бактерiального росту в тонкш кишцi, що часто спостер^аються при ЦД 2 типу. Проте так бактерiальнi штами можуть використовуватися як маркери ранньо''' дiагностики для полтшення щентифкацп тих пацiентiв з ожиршням, як схильнi до розвитку ЦД 2 типу (таблиця) [25].
Роль продуктов кишкових бактерiй у розвитку ЦД 2 типу. У розвитку ожиршня та шсулшорезистентносп важливу роль в^фграе не тiльки порушення складу КМ, а й продукти кишкових бактерш. Так, бутират, ацетат i пропюнат - коротколанцюговi жиры кислоти (КЛЖК), що ферментуться кишковими бактерiями з харчових
Таблиця
Pi3Hi бактер1альш види як перспективш д1агностичн1 маркери та предиктори шсулшорезистентносп та ЦД 2 типу
Збтьшення при ЦД 2 типу Зменшення при ЦД 2 типу
Фшотипи КМ
Firmicutes + +
Bacteroidetes - -
Види КМ Roseburia Eubacterium halii Faecalibacterium prauznitzii Lactobacillus gasseri Streptococcus mutans E. coli , ,+ + +, , +++----
волокон, е важливим чинником в енергетичному метаболiзмi [10]. Цi КЛЖК усмоктуються в кишечнику, де бутират, зокрема, забезпечуе енерпею епiтелiальнi клп"ини кишечника, а iншi КЛЖК надходять у портальний венозний кровотк. Даы, отриманi в дослiдженнях на тваринах, дозволили припустити, що пропюнат впливае на печшковий лiпогенез i глюконеогенез, у той час як ацетат виступае субстратом для синтезу холестерину [45]. Стан слизовоТ оболонки кишечника безпосередньо залежить вщ наявносп в просвт бутирату як джерела енерпТ'. Можна припустити, що нестача цих КЛЖК може в^гравати важливу роль у патогенезi запальних захворювань кишечника [43]. Зокрема, низьк концентраци КЛЖК були виявлен у пацiентiв з виразковим колiтом, а введення бутирату в ^змах показало зменшення запалення у щеТ' групи хворих [44]. ^м того, пероральне застосування бутирату натр^ супроводжувалося системним протизапальним ефектом i зарекомендувало себе як безпечний I добре переносимий метод лкування хвороби Крона i виразкового колiту, який сприяе настанню ремiсiТ [17]. У мишей пероральне використання бутирату продемонструвало покращення чутливосп до iнсулiну i збiльшило витрати енергп за рахунок пiдвищення мiтохондрiaльноТ' функцП' [23].
Конкретнi механiзми позитивного впливу бутирату на метаболiзм достеменно невщомк Проте, iснують данi щодо iнгiбуючих ефектiв бутирату на пстондеацетилазу в культивованих клiтинах ссавцiв, як регулюють експресiю генiв шляхом деацетилювання гiстонiв бiлкiв i факторiв транскрипцП' [11]. Це може сприяти пщвищенню експресП' PGC-1a - коактиватора транскрипцп, асоцiйованого iз збiльшенням окислення жирних кислот i мiтохондрiальною активнiстю [23]. Бутират у мiтохондрiях колоноцитiв окислюеться в ацетил-коензим А i через цикл трикарбонових кислот сприяе продукцГ'' АТФ. Встановлено, що у мишей iз стерильним кишечником важливi каталiзуюючi ферменти в цьому процеа пригнiченi, внaслiдок чого рiвень АТФ у колоноцитах значно знижуеться. Це вказуе на потенцшну стимулюючу роль КМ, зокрема бутират-продукуюючих бактерш, в експресп цих ферментiв, регуляцП' мiтохондрiaльноТ' функцП' I енергетичного метaболiзму [18]. 1нший шлях впливу КЛЖК на енергетичний баланс господаря полягае в тому, що вони виступають як специфiчнi сигнальн1 продукти. КЛЖК зв'язуються з G-протеТ'н-зв'язaними рецепторами (GPR41 i GPR43), якi експресуються на
ентероендокринних ^тинах кишкового епiтелiю [50, 51]. Це приводить до секрецп деяких пептидних гормошв, таких як PYY, що вивiльняються в кишковий кровотк i виступають як форма взаемодп мiж вмiстом кишечника i оргаызмом господаря. Дефiцит GPR41 був пов'язаний зi зниженням продукцГ'' гормону PYY, в результaтi чого збiльшувaвся час кишкового транзиту i знижувалося добування енергп з Тж [42].
1нша корисна функцiя бутирату, яка також може робити свш позитивний внесок в обмш речовин господаря, полягае в пщтриманы цiлiсностi кишково'Т стшки. Цесприяепрофiлaктицi ендотоксемП- процесу транслокацГТ ендотоксиыв лiпополiсaхaридiв грамнегативних бaктерiй. Дослiдження останых рокiв виявили, що iнсулiнорезистентнiсть i ЦД 2 типу характеризуються уповтьненим запаленням [6]. У цьому вщношены лiпополiсaхaриди виступають як тригери низькоштенсивноТ' запальноТ' вiдповiдi, а сама ендотоксемiя може призводити до розвитку шсулшорезистентносп та iнших метaболiчних порушень [6, 53]. Також кнуе припущення, що бутират в^фграе роль в недавно вщкритш здaтностi кишечника сaмостiйно продукувати глюкозу. Глюкоза, утворена шляхом кишкового глюконеогенезу (КГН), виявляеться в портальному кровотоц i через периферичну нервову систему надсилае сигнал до головного мозку, таким чином позитивно впливаючи на загальний метaболiзм глюкози i прийом Тж [14]. De Vadder et а1. пiдтвердили позитивнi ефекти КЛЖК i КГН на метaболiзм глюкози у щурiв i показали, що бутират залучений в актива^ю генноТ' експресП' КГН у мишей [16]. Проте ц дaнi все ще потребують верифкацп шляхом проведення дослщжень на людях.
Варто зазначити, що в моделях на тваринах бутират також показав вплив на рiвень штестинального серотоншу i збтьшення трaнспортерiв серотонiну (SERTs) в ппоталамуа [57]. Бiльш того, бутират безпосередньо впливае на симпатичний тонус I час кишкового транзиту, так само як i на фiзичну активысть [26, 57]. Цкаво, що серотоын може сaмостiйно регулювати кишкову проникысть i, крiм того, е важливим сигнальним нейромедiaтором у кишечнику i головному мозку, якi беруть участь в регуляцГТ маси тiлa i прийому Т'жi шляхом пiдвищення почуття насичення [46, 60]. Зниження церебральних SERTs, обов'язкових регуляторiв серотонiнергiчноТ трaнсмiсN, aсоцiюеться з ожирiнням [40, 41]. У дослщженнях на людях, коли здоровi худi пaцiенти перебували на 6-тижневш гiперкaлорiйнiй дiетi, було зафксовано значне зниження (на 30%)
гiпоталамiчного зв'язування SERTs [13, 29].
1нновацшш стратеги в терапп ЦД 2 типу. Таким чином, результати, отриман при дослщжены мiкробiоти пацГентГв з ожирiнням i ЦД 2 типу, показали виражен змiни КМ. Через очевидний зв'язок фа патологи з порушеннями складу i функцп КМ, ТТ модифiкацiя може розглядатися як один з перспективних методiв лiкування ожирiння i ЦД 2 типу. Усунення або зменшення вираженосп кишкового дисбiозу можна досягти шляхом модифкаци дieти, проведення антибактерГальнот терапп або призначення препаратiв «корисних» бактерiй (зокрема шляхом застосування пре- i/ або пробiотикiв, або трансплантацп фекальнот мiкробiоти). КрГм того, деякi барiатричнi операцГТ також здатнi модифiкувати КМ у хворих з ожиршням i ЦД 2 типу.
Так, наприклад, така барiатрична операцiя, як шлункове шунтування (ШШ) за Roux-en-Y е не тГльки дуже ефективним методом лГкування пацiентiв з мор6Гдним ожиршням, шдукуючи втрату до 50% початковоТ' маси тiла, а й також зменшуе ризик розвитку ЦД 2 типу та кардюваскулярноТ' патологи [48]. У результат ШШ спостерiгаеться бтьш швидке усунення iнсулiнорезистентностi, нГж фактична втрата ваги, що може свщчити про потенцiйно незалежний вГд ваги ефект ШШ на метаболГзм [48, 53]. Цьому може сприяти те, що ШШ здатне змшювати склад КМ i у людей, i у мишей [22, 34, 61]. Коли мишей Гз ЦД колоызували фекалiями мишей, якГ зазнали ШШ, у них не ттьки знижувалася маса тта, а й полтшувався метаболГзм глюкози i лтщв Гз специфГчними змГнами з боку бутират-продукуючих бактерГй [34]. ЦГ данГ дозволили припустити, що змГни з боку бутират-продукуючоТ' КМ, що спостерГгаються пГсля ШШ, можуть вГдГгравати важливу роль як у процес насичення, так i в регулюваннГ метаболГзму глюкози i лГпГдГв.
ДослГдження показали, що загальний вмкт жиру в органГзмГ мишей Гз стерильним кишечником, колошзованих КМ вГд повних особин, значно зростав порГвняно з мишами, колонГзованими КМ вГд худих особин [54]. На сьогоднГ методика, що використовувалася в цих дослщженнях, вщома як фекальна трансплантацГя або трансплантацГя фекальноТ мГкробГоти (ТФМ). Перше клшГчне застосування ТФМ стало успГшним в лкуваны хворих з псевдомембранозним колГтом, асоцГйованим з рецидивуючою Clostridium difficile внаслщок застосування антибГотикГв [49]. ВщтодГ ТФМ визнана ефективним методом лГкування Гнших хронГчних гастроГнтестинальних ГнфекцГй i
запальних захворювань кишечника. Терапевтичний ефект ТФМ пов'язаний з полтшенням/вщновленням нормального балансу порушено'' КМ за рахунок замГни патогенних бактерГй на бтьш сприятливГ штами [30, 49].
На сьогоднГ штерес до ключного використання ТФМ у людей зосереджений на метаболГчних i серцево-судинних захворюваннях. Зокрема, A.Vrieze et al. вперше провГв подвГйне слГпе рандомГзоване контрольоване дослГдження у чоловГкГв з ГнсулГнорезистентнГстю i метаболГчним синдромом, яким проводилася ТФМ вщ худих донорГв [56]. При цьому спостерГгалися позитивнГ метаболГчнГ ефекти у виглядГ полГпшення чутливостГ до ГнсулГну, а також значне збтьшення рГзноманГтностГ КМ поряд з вираженим пщвищенням рГвня бутират-продукуючих бактерГй, таких як Roseburia в калГ i Eubacterium hallii в тонкому кишечнику. ЦГкавим вщкриттям було те, що не ва худГ донори, а лише певна Т'х частина демонстрували сприятливГ ефекти на органГзм господаря з ожиршням, що може свщчити про наявнкть окремо'Т когорти так званих «суперфекальних донорГв».
1ншою сферою терапевтичного штересу в цьому вГдношеннГ е неперетравлюванГ, але ферментованГ харчовГ волокна, так як ГнулГн, фрукто-олГгосахариди, галакто-олГгосахариди i лактулоза. ЦГ продукти вщомГ як пребГотики, що здатнГ змшювати склад КМ, стимулюючи зростання або активнкть корисних видГв [30]. У цьому вщношены при лГкуваннГ пребютиком кГлькГсть вуглеводоферментуючих бактерГй, таких як Bifidobacteria i Lactobacilli, зростае в рГзних вГкових групах [35]. Як уже зазначалося, дГета з високим вмГстом жиру асоцГюеться з ендотоксемГею, яка, в свою чергу, пов'язана Гз зменшенням ктькосп бГфГдобактерГй i супутнГм збГльшенням числа грам-негативних лтополкахаридвмкних бактерГй. Коли мишам, що перебувають на дГетГ з високим вмГстом жирГв, давали пребГотик, що мГстить олГгофруктозу, спостерГгалося вГдновлення рГвня бГфГдобактерГй, зменшення ендотоксемГТ i полГпшення толерантносп до глюкози [5].
Ще одним терапевтичним пГдходом е застосування пробютикв, що являють собою харчовГ добавки, збагаченГ штамами живих бактерГй, у тому числГ Bifidobacteria i Lactobacilli, що здатнГ позитивно впливати на КМ господаря [39]. У мишей при використаннГ пробютикв, що мГстять деякГ штами Lactobacilli, були вщзначеы антидГабетичнГ ефекти Гз супутнГм зниженням ендотоксемГТ [36, 59]. Осктьки не можна виключити плацебо-ефекту цих продуктГв, для виявлення реальних потенцшно корисних
метaболiчних ефектiв пробiотичних штaмiв щодо складу КМ, необхщы подвiйнi сло рaндомiзовaнi контрольовaнi дослiдження iз жорсткими кшцевими точками.
Хоча пiсля вiдкриття антибютикв охорона здоров'я в цiлому значно виграла, швидке поширення Т'х застосування призвело до нових проблем. Так, услщ за проблемою антибютикорезистентносп на порядок денний вийшло питання про те, чи не е широке застосування антибютикв у всьому св^у однкю з причин пандемп ожиршня [4]. Хоча антибютики ефективно викоршюють пaтогеннi бактерп, вони негативно впливають i на корисну КМ, що може супроводжуватися несприятливими метaболiчними ефектами. Так, тривале внутршньовенне лiкувaння ванкомщином, спрямованим на грампозитивн1 бактерп, було пов'язане з пщвищеним ризиком розвитку ожиршня, в той час як лкування амоксицилшом, спрямованим на грамнегативну й анаеробну флору, мало лише незначн наслщки [52]. При короткочасному пероральному застосуванн1 вaнкомiцину (але не амоксицилшу) у чоловiкiв з метaболiчним синдромом значно погiршувaлaся периферична чутливiсть до iнсулiну, що супроводжувалося порушенням дегщроксилювання жовчних кислот i асоцювалося iз змiною складу КМ. Бтьш того, нaвiть короткочaснi перорaльнi курси антибютикв показали глибокi i навпъ незворотн1 ефекти на рiзномaнiтнiсть складу КМ [15]. Нещодавн1 тривожнi даы, що пов'язують прийом aнтибiотикiв у ранньому дитячому вщ з ризиком нaдмiрноТ ваги в дитячому вщ i негативним довгостроковим впливом на рiзномaнiтнiсть складу КМ, також не стали для дослщникв сюрпризом [1]. В останн 50 рокiв субтерапевтична aнтибaктерiaльнa терaпiя у сiльськогосподaрських тварин застосовуеться дуже широко, осктьки це прискорюе Т'х ркт i, вщповщно, збiльшуе виробництво продуктiв харчування. У мишей субтерапевтичн дози aнтибiотикiв негативно впливають на склад КМ ^ вщповщно, на метaболiчнi шляхи, особливо щодо метaболiзму КЛЖК [7]. Ц1 результати не тiльки пiдкреслюють причинний зв'язок мiж КМ i метaболiзмом, а й дають пiдстaви для бтьш обережного застосування антибютикв, ыж будь-коли.
Проте, нaйпростiшим рiшенням при вщновлены пaтологiчних змiн КМ е змша звичок харчування. Як вщомо, дiетa значно впливае на склад КМ [9, 58]. Коли пацкнти з ожиршням переходили на низькокалоршну дiету з обмеженням жиру I вуглеводiв, у них збiльшилaся ктьккть Вас1гюШе1г$
i знижувалася к1льк1сть Firmicutes [33]. В шшому досл1дженн1 дктошдукована втрата ваги порiвняно з втратою ваги внаслiдок рiзних iнших втручань супроводжувалася генним збагаченням КМ i асоцiювалася 3i зменшенням системного запалення [58]. Ц данi разом з шшими контрольованими дослiдженнями показали, що певн домiнуючi мiкробнi групи або «ентеротипи» корелюють з конкретними видами дieт [9, 58]. Примiром, ктьккть Bacteroides асоцiювалася з дieтою, багатою на бтки, в той час як ктьккть Prevotella - з дктою, насиченою волокнами. ^м того, склад КМ може бути змшений протягом 24 годин, в той час як «ентеротипи» залишаються незмшними протягом щонайменше 10 днiв. З огляду на таку швидку i драматичну мiнливiсть КМ, iснуe конкретна потреба у визначенн ii складу стандартизованим методом (наприклад, секвенування дектькох зразкв фекалiй одного пацieнта в динамщ^ коли вiн дотримуеться певноТ дiети або приймае якiсь медикаменти).
Таким чином, стае все бтьш очевидним, що склад КМ в^фграе певну роль у регуляцп лтщного та вуглеводного обмшу. Зокрема, встановлена асо^афя мiж бутират-продукуючими бактерiями i позитивними метаболiчними ефектами свiдчить про те, що рiзнi змiни складу КМ можуть бути залучеы в розвиток ожиршня i ЦД 2 типу. Безумовно, для того, щоб пщтвердити причинно-наслiдковий зв'язок мiж ктькктю бутират-продукуючих кишкових бактерiй
1 розвитком шсулшорезистентносп та ЦД 2 типу, необхщы подальшi дослiдження. Зокрема, бажане проведення подвшного слiпого рандомiзованого дослщження з використанням КЛЖК (введення per os i/або per rectum) або ТФМ вщ рiзних донорiв (наприклад, що перебувають на рiзних дктах). Крiм того, необхiдно продовжити вивчення терапевтичноТ ефективностi рiзних специфiчних бактерiальних штамiв для встановлення найбiльш корисних характеристик складу КМ.
ВИСНОВКИ
Вивчення особливостей КМ при ожиршы i ЦД
2 типу зумовило показове збтьшення наукових дослщжень в цш галузк Безлiч експериментальних i кл^чних дослiджень розкрили принципово новi патогенетичы механiзми розвитку ожирiння i ЦД 2 типу, пов'язаы з КМ. Наше розумшня зовнiшнiх чинникiв, що впливають на КМ, таких як дкта, повторы шфекцп i вживання антибютикв, значно покращилося. Швидкий розвиток нових методiв модифiкацií КМ, включно iз застосуванням
npeöioTMKiB, npoöioTMKiB i TOM, B^e npogeiwoHcrpyBaB oÖHagii/mMBi pe3y^bTa™. ToMy e cnogiBaHHa Ha Te, ^o B MawöyTHbOMy MiKpoöioTHa Tepania 3poÖMTb CBii/i BHecoK i y BMpimeHHa npoö^eiwM moöa^bHoT enigeMii o^wpiHHa Ta Ufl 2 TMny.
AITEPATyPA
1. Ajslev,T.A.Childhood overweight after establishment of the gut microbiota: the role of delivery mode, pre-pregnancy weight and early administration of antibiotics. / T.A. Ajslev, C.S. Andersen, M. Gamborg, T.I.A. Sorensen, T. Jess // Int J Obes (Lond). - 2011. -35. - P. 522-529.
2. Arumugam, M. MetaHIT Consortium. Enterotypes of the human gut microbiome / M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier, et al. // Nature. - 2011. - 473. - P. 174-180.
3. Backhed, F. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / F. Backhed, H. Ding, T. Wang, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. -2004. - 101. - P. 15718-15723.
4. Blaser, M. Antibiotic overuse: stop the killing of beneficial bacteria / M. Blaser // Nature. - 2011. -476. - P. 393-394.
5. Cani, P.D. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia / P.D. Cani, A.M. Neyrinck, F. Fava, et al. // Diabetologia. - 2007. - 50. - P. 2374-2383.
6. Cani, P.D. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance / P.D. Cani, J. Amar, M.A. Iglesias, et al. // Diabetes. - 2007. - 56. - P. 17611772.
7. Cho, I. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity / I. Cho, S. Yamanishi, L. Cox, et al. // Nature. - 2012. - 488. - P. 621-626.
8. Claesson, M.J. Evaluating the latest high-throughput molecular techniques for the exploration of microbial gut communities / M.J. Claesson, P.W. O'Toole // Gut Microbes. - 2010. - 1. - P. 277-278.
9. Cotillard, A. ANR MicroObes consortium. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness / A. Cotillard, S.P. Kennedy, L.C. Kong, et al. // Nature.
- 2013. - 500. - P. 585-588.
10.Cummings, J.H. Short chain fatty acids in the human colon / J.H. Cummings // Gut. - 1981. - 22. - P. 763779.
11.Davie, J.R. Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate / J.R. Davie // J Nutr. - 2003. - 133(Suppl.).
- 2485S-2493S.
12.Danaei, G. Global Burden of Metabolic Risk
Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose). National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2,7 million participants / G. Danaei, M.M. Finucane, Y. Lu, et al. // Lancet. -2011. - 378. - P. 31-40.
13.Defrancesco, M. Psychosocial state after bariatric surgery is associated with the serotonin-transporter promoter polymorphism / M. Defrancesco, J. Liebaert, G. Kemmler, et al. // Eat Weight Disord. -2013. - 18. - P. 311-316.
14.De/aere, F. The role of sodium-coupled glucose co-transporter 3 in the satiety effect of portal glucose sensing / F. Delaere, A. Duchampt, L. Mounien, et al. // Mol Metab. - 2012. - 2. - P. 47-53.
15. Deth/efsen, L. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation / L. Dethlefsen, D.A. Relman // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - 108 (Suppl. 1). - P. 4554-4561.
16.De Vadder, F. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits / F. De Vadder, P. Kovatcheva-Datchary, D. Goncalves, et al. // Cell. - 2014. - 156. - P. 84-96.
17.DiSabatino, A. Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn's disease / A. Di Sabatino, R. Morera, R. Ciccocioppo, et al. // Aliment Pharmacol Ther. -2005. - 22. - P. 789-794.
18.Donohoe, D.R. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon / D.R. Donohoe, N. Garge, X. Zhang, et al. // Cell Metab. - 2011. - 13. - P. 517-526.
19. Duncan, S.H. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces / S.H. Duncan, A. Belenguer, G. Holtrop, A.M. Johnstone, H.J. Flint, G.E. Lobley // Appl Environ Microbiol. - 2007. - 73. - P. 1073-1078.
20.F/eissner, C.K. Absence of intestinal microbiota does not protect mice from diet-induced obesity / C.K. Fleissner, N. Huebel, M.M. Abd El-Bary, G. Loh, S. Klaus, M. Blaut // Br J Nutr. - 2010. - 104. - P. 919929.
21.F/int, H.J. Polysaccharide utilization by gut bacteria: potential for new insights from genomic analysis / H.J. Flint, E.A. Bayer, M.T. Rincon, R. Lamed, B.A. White // Nat Rev Microbiol. - 2008. - 6. - P. 121-131.
22.Furet, J.-P. Differential adaptation of human gut
microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers / J.-P. Furet, L.-C. Kong, J. Tap, et al. // Diabetes. - 2010. - 59. - P. 3049-3057.
23.Gao, Z. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice / Z. Gao, J. Yin, J. Zhang, et al. // Diabetes. - 2009. - 58. - P. 15091517.
24.Gill, R.K. Regulation of intestinal serotonin transporter expression via epigenetic mechanisms: role of HDAC2 / R.K. Gill, A. Kumar, P. Malhotra, et al. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2013. - 304. - C334-C341.
25. Hartstra, A. Insights Into the Role of the Microbiome in Obesity and Type 2 Diabetes / A. Hartstra, K. Bouter, F. Backhed, M. Nieuwdorp // Diabetes Care.
- 2015. - 38. - P. 159-165.
26.Haub, S. Serotonin reuptake transporter (SERT) plays a critical role in the onset of fructose-induced hepatic steatosis in mice / S. Haub, G. Kanuri, V. Volynets, T. Brune, S.C. Bischoff, I. Bergheim // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2010. - 298. -G335-G344.
27.Hildebrandt, M.A. High-fat diet determines the composition of the murine gut microbiome independently of obesity / M.A. Hildebrandt, C. Hoffmann, S.A. Sherrill-Mix, et al. // Gastroenterology.
- 2009. - 137. - 1716-1724.e1-2.
28.Karlsson, F.H. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control / F.H. Karlsson, V. Tremaroli, I. Nookaew, et al. // Nature. - 2013. - 498. - P. 99-103.
29.Koopman, K.E. Diet-induced changes in the lean brain: hypercaloric high-fat-high-sugar snacking decreases serotonin transporters in the human hypothalamic region / K.E. Koopman, J. Booij, E. Fliers, M.J. Serlie, S.E. la Fleur // Mol Metab. - 2013. -2. - P. 417-422.
30. Kootte, R.S. The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus / R.S. Kootte, A. Vrieze, F. Holleman, et al. // Diabetes Obes Metab. - 2012. - 14. - P. 112-120.
31.Lee, Y.K. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? / Y.K. Lee, S.K. Mazmanian // Science. - 2010. - 330. - P. 1768-1773.
32.Ley, R.E. Obesity alters gut microbial ecology / R.E. Ley, F. Backhed, P. Turnbaugh, C.A. Lozupone, R.D. Knight, J.I. Gordon // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005.
- 102. - 11070-11075.
33.Ley, R.E. Microbial ecology: human gut microbes
associated with obesity/ R.E. Ley, P.J. Turnbaugh, S. Klein, J.I. Gordon // Nature. - 2006. - 444. - 10221023.
34.Liou, A.P. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity / A.P. Liou, M. Paziuk, J.-M. Luevano, S. Machineni, P.J. Turnbaugh, L.M. Kaplan // Sci Transl Med. - 2013. -5. - 178ra41.
35.Meyer, D. The bifidogenic effect of inulin and oligofructose and its consequences for gut health / D. Meyer, M. Stasse-Wolthuis // Eur J Clin Nutr. -2009. - 63. - 1277-1289.
36.Beneficial effect of oral administration of Lactobacillus casei strain Shirota on insulin resistance in dietinduced obesity mice / Naito E., Yoshida Y., Makino K., et al. // J Appl Microbiol. -2011. - 110. - 650-657.
37.Palermo, A. Prevention of type 2 diabetes mellitus: is it feasible? / A. Palermo, D. Maggi, A.R. Maurizi, P. Pozzilli, R. Buzzetti // Diabetes Metab Res Rev. -2014. - 30(Suppl. 1). - 4-12.
38.Qin, J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes / J. Qin, Y. Li, Z. Cai, et al. // Nature. - 2012. - 490. - 55-60.
39.Rastall, R.A. Modulation of the microbial ecology of the human colon by probiotics, prebiotics and synbiotics to enhance human health: an overview of enabling science and potential applications / R.A. Rastall, G.R. Gibson, H.S. Gill, et al. // FEMS Microbiol Ecol. - 2005. - 52. - 145-152.
40.Ratner, C. Cerebral markers of the serotonergic system in rat models of obesity and after Roux-en-Y gastric bypass / C. Ratner, A. Ettrup, M. Bueter, et al. // Obesity (Silver Spring). - 2012. - 20. - 2133-2141.
41.Romanova, I.V. Neurobiologic changes in the hypothalamus associated with weight loss after gastric bypass / I.V. Romanova, E.J.B. Ramos, Y. Xu, et al. // J Am Coll Surg. - 2004. - 199. - 887-895.
42.Samuel, B.S. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41 / B.S. Samuel, A. Shaito, T. Motoike, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - 105. - 16767-16772.
43.Scheppach, W. Effects of short chain fatty acids on gut morphology and function / W. Scheppach // Gut. - 1994. - 35(Suppl.). - S35-S38.
44.Scheppach, W. Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis / W. Scheppach, H. Sommer, T. Kirchner, et al. // Gastroenterology. - 1992. - 103. - 51-56.
45.Schwiertz, A. Microbiota and SCFA in lean and
overweight healthy subjects / A. Schwiertz, D. Taras, K. Schafer, et al. // Obesity (Silver Spring). - 2010. -18. - 190-195.
46.Simansky, K.J. Serotonergic control of the organization of feeding and satiety / K.J. Simansky // Behav Brain Res. - 1996. - 73. - 37-42.
47.Simren, M. Rome Foundation Committee. Intestinal microbiota infunctional bowel disorders: a Rome foundation report / M. Simren, G. Barbara, H.J. Flint, et al. // Gut. - 2013. - 62. - 159-176.
48.Sjostrom, L. Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery / L. Sjostrom, A.-K. Lindroos, M. Peltonen, et al. // N Engl J Med. -2004. - 351. - 2683-2693.
49.Smits, L.P. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation / L.P. Smits, K.E.C. Bouter, W.M. de Vos, T.J. Borody, M. Nieuwdorp // Gastroenterology.
- 2013. - 145. - 946-953.
50.Tazoe, H. Roles of short-chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43 on colonic functions / H. Tazoe, Y. Otomo, I. Kaji, R. Tanaka, S.-I. Karaki, A. Kuwahara // J Physiol Pharmacol. - 2008. - 59(Suppl. 2). - 251262.
51.Ti/g, H. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction / H. Tilg, A. Kaser // J Clin Invest. - 2011.
- 121. - 2126-2132.
52.Thuny, F. Vancomycin treatment of infective endocarditis is linked with recently acquired obesity / F. Thuny, H. Richet, J.-P. Casalta, E. Angelakis, G. Habib, D. Raoult // PLoS ONE. - 2010. - 5. - e9074.
53.Tremaro/i, V. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism / V. Tremaroli, F. B'ackhed // Nature. - 2012. - 489. - 242-249.
54.Turnbaugh, P.J. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest / P.J. Turnbaugh, R.E. Ley, M.A. Mahowald, V. Magrini, E.R. Mardis, J.I. Gordon // Nature. - 2006. -444. - 1027-1031.
55.Turnbaugh, P.J. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice / P.J. Turnbaugh, V.K. Ridaura, J.J. Faith, F.E.Rey, R. Knight, J.I. Gordon // Sci Transl Med.
- 2009. - 1. - 6-14.
56.Vrieze, A. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome / A. Vrieze, E. Van Nood, F. Holleman, et al. // Gastroenterology. - 2012. - 143. -913-916.e7.
57.Won, Y.-J. b-Hydroxybutyrate modulates N-type calcium channels in rat sympathetic neurons by
acting as an agonist for the G-protein-coupled receptor FFA3 / Y.-J. Won, V.B. Lu, H.L. Puhl 3rd, S.R. Ikeda // J Neurosci. - 2013. - 33. - 19314-19325.
58.Wu, G.D. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes / G.D. Wu, J. Chen, C. Hoffmann, et al. // Science. - 2011. - 334. - 105-108.
59.Yadav, H. Antidiabetic effect of probiotic dahi containing Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus casei in high fructose fed rats / H. Yadav, S. Jain, P.R. Sinha // Nutrition. - 2007. - 23. -62-68.
60.Yamada, T. Serotonin stimulates endotoxin translocation via 5-HT3 receptors in the rat ileum / T. Yamada, A. Inui, N. Hayashi, M. Fujimura, M. Fujimiya // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2003. -284. - G782-G788.
61.Zhang, H. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass / H. Zhang, J.K. DiBaise, A. Zuccolo, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - 106. - 23652370.
62.Zhu, B. Human gut microbiome: the second genome of human body / B. Zhu, X. Wang, L. Li // Protein Cell. - 2010. - 1. - 718-725.
РЕЗЮМЕ
Патогенетична роль кишкового дисбюзу в розвитку ожиршня та цукрового дiабету 2 типу О.С. Ларн, С.М. Ткач, О.С. Тимошенко, Т.Ю. Юзвенко
У статп висвГтленГ сучаснГ погляди на роль кишкового дисбюзу в розвитку ожирГння та цукрового дГабету 2 типу. Зокрема, цГ метаболГчнГ розлади чГтко асоцшоваы Гз зниженням рГзноманГття кишечно'Т мГкробюти та пщвищенням числа штамГв, що найбтьш ефективно добувають енерпю з продуктГв харчування. Так вщмшносп у складГ кишково'Т мГкробюти можуть бути застосованГ як раннГ дГагностичнГ маркери розвитку цукрового дГабету 2 типу у пацГентГв пщвищеного ризику. ТрансплантацГя кишково'Т мГкробюти вщ худих чоловГчих донорГв реципГентам з метаболГчним синдромом приводить до значного полтшення чутливосп до шсулшу в поеднаннГ з пщвищенням рГзноманГття кишечно'Т мГкробюти, в тому числГ особливих бутират-продукуючих бактерГальних штамГв, що володГють позитивними метаболГчними ефектами.
Ключовi слова: кишкова мГкробюта, дисбюз, цукровий дГабет 2 типу, ожирГння
РЕЗЮМЕ
Патогенетическая роль кишечного дисбиоза в развитии ожирения и сахарного диабета 2 типа А.С. Ларин, С.М. Ткач, А.С. Тимошенко, Т.Ю. Юзвенко
В статье представлены современные взгляды на роль кишечного дисбиоза в развитии ожирения и сахарного диабета 2 типа. В частности, эти метаболические расстройства четко ассоциируются со снижением разнообразия кишечной микробиоты и повышением числа штаммов, наиболее эффективно извлекающих энергию из потребляемых продуктов питания. Такие различия в составе кишечной микробиоты могут быть использованы в качестве ранних диагностических маркеров развития сахарного диабета 2 типа у пациентов повышенного риска. Трансплантация кишечной микробиоты от худых мужских доноров реципиентам с метаболическим синдромом приводит к значительному улучшению чувствительности к инсулину в сочетании с возрастанием разнообразия кишечной микробиоты, в том числе особых бутират-продуцирующих бактериальных штаммов, оказывающих положительные метаболические эффекты.
Ключевые слова: кишечная микробиота, дисбиоз, сахарный диабет 2 типа, ожирение
SUMMARY
Pathogenetic role of intestinal dysbiosis in obesity
and type 2 diabetes mellitus
A. Larin, S. Tkach, A. Timoshenko, Т. Yuzvenko
The article decribes the up-to-date view on the role of intestinal dysbiosis in obesity and type 2 diabetes mellitus. Particularly, these metabolic disorders are associated with changes in the composition of the intestinal microbiota, and the gut microbiome in obese individuals seems to be more efficient in harvesting energy from the diet. Such differences in gut microbiota composition might function as early diagnostic markers for the development of type 2 diabetes mellitus in high-risk patients. Lean male donor fecal microbiota transplantation in males with metabolic syndrome resulted in a significant improvement in insulin sensitivity in conjunction with an increased intestinal microbial diversity, including a distinct increase in butyrate-producing bacterial strains, that may induce beneficial metabolic effects.
Keywords: intestinal microbiota, dysbiosis, type 2 diabetes, obesity
Дата надходження до редакц'й 16.05.2016р.
