CC BY
36
{^¿¿//ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616.36-053.2/.5:612.332 DOI: 10.22141/2224-0551.13.8.2018.154159
Пархоменко Л.К., Страшок Л.А., Хоменко М.А. Харювська медична академя пслядипломноi осв'ии, м. Харюв, Укра/на
Вплив кишковоТ мкробюти на формування та розвиток неалкогольноТ жировоТ хвороби печЫки
в дiтей
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(8):776-782. doi: 10.22141/2224-0551.13.8.2018.154159
Резюме. Останшм часом неалкогольна жирова хвороба печнки е одним ¡з найбльш поширених захворю-вань печтки серед дорослих та все частше д1агностуеться в дтей та тдлтк1в. Це обумовлюе значний ттерес до пошуку нових ланок етюпатогенезу хвороби. 1з розробкою та застосуванням сучасних мето-дгв досл1дження кишково'1 мкробюти було досягнуто значного прогресу врозумтт ii впливу на здоров'я людини. В огляд1 лтератури надаш сучасш дат, що демонструють роль кишково'1'мкроботи у форму-вант та розвитку неалкогольно'1' жирово1'хвороби печнки в дтей.
Km40Bi слова: кишкова мтробюта; неалкогольна жирова хвороба печтки; тдлтки; огляд
Вступ
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) — найбшьш поширене захворювання печшки в дггей та шдлггюв у розвиненому свт, що тю-но пов'язане з центральним ожиршням, шсулшоре-зистентшстю, цукровим дiабетом, застосуванням певних медикамента i розглядаеться як печшко-вий прояв метаболiчного синдрому [1—3]. НАЖХП включае спектр захворювань, пов'язаних iз наявшс-тю везикулярного стеатозу печшки (накопичення жирових вiдкладень у бшьше нж 5 % гепатоцитiв на шдcтавi результатiв гicтологiчного дослщжен-ня або в бшьше нж 5,6 % — на пiдcтавi протонно! магштно-резонансно! спектроскопп) за вiдcутноcтi значного вживання алкоголю [4]. Патологiчнi змь ни включають простий стеатоз та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), що може прогресувати у фь броз, цироз та рщко в дорослих в гепатоцелюлярну карциному [1, 5]. Оcтаннiм часом виявлено важливi вiдмiнноcтi в пстолопчнш картинi НАСГ мiж до-рослими та диъми. Для дорослих основними рисами НАСГ е стеатоз, балонна дегенерац1я та периси-нусо!дний фiброз. У дiтей досить часто виявляють альтернативний 2-й тип НАСГ, проявами якого е портальне запалення та фiброз, що може характери-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
зуватися бшьшим ризиком швидкого прогресуван-ня хвороби [6].
Поширен1сть захворюваносп на НАЖХП серед д1тей 1 шдлигав зростае паралельно епщемп ожи-р1ння у св1т1 [7]. Дослщження св1дчать, що ризик виникнення НАЖХП на тл1 ожир1ння в шкшьному в1ц1 вищий, нж у дорослих [8]. За результатами 742 автопсш встановлено, що вщ НАЖХП страждали 38 % американц1в в1ком вщ 2 до 19 рок1в, хворих на ожиршня [9]. Нещодавно проведений метаанал1з серед д1тей 1 шдлитав 1—19 рок1в виявив, що середня поширен1сть НАЖХП становила 7,6 % у загальнш популяцп, а серед хворих на ожиршня — 34,2 %, та бшьше вражала хлопщв, анж д1вчат (35,3 та 21,8 % вщповщно) [10].
Таким чином, проблема НАЖХП обумовлена, з одного боку, стр1мким зростанням поширенос-т1 захворювання на тл1 ожир1ння, а з шшого — й тяжюстю насл1дк1в, таких як НАСГ. Даш Амери-кансько! асошацп з вивчення захворювань печ1нки св1дчать про реестрацш НАЖХП вже у двор1чних дггей та цирозу, пов'язаного з НАСГ, вже у 8 ро-юв [11]. Пац1енти з НАСГ е другою за поширешс-тю групою, що оч1куе на трансплантац1ю печшки в США [12]. I хоча прогресування НАЖХП до фь
Для кореспонденци: Страшок Лариса Анатоливна, доктор медичних наук, професор кафедри тдлгтковоТ медицини, Харшська медична академ1я тслядипломноТ' осв1ти, вул. Амосова, 58, м. Харш, 61176, УкраТна; e-mail: laspediatr1984@gmail.com; конт. тел.: +38 (0572) 62 70 45
For correspondence: Strashok Larysa, MD, Professor, Department of Adolescent Medicine, Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Amosova st., 58, Kharkiv, 61176, Ukraine; e-mail: laspediatr1984@gmail.com; phone: +38 (0572) 62 70 45
брозу та цирозу потребуе трансплантаци печшки в старшому вiцi, описан випадки i в молодi також. У дослщжент А. Feldstein et al. було проaнaлiзо-вано стан здоров'я 66 оаб за перюд 20 рокiв, яким було дiагностовано НАЖХП ще в дитинствi. Тран-сплантацiя печiнки знадобилася двом хворим вже у ввд 20 та 25 роюв [13].
OcHOBHi теори патогенезу НАЖХП
Ще нaприкiнцi минулого столiття, в 1998 роцi, для пояснення патогенезу та прогресування НАЖХП була запропонована теорiя «двох удaрiв». Згiдно з нею при ожиршш, особливо вюцерально-му, в результат надходження тдвищено! кiлькостi вшьних жирних кислот до печiнки за сприяння шсу-лiнорезистентностi розвиваеться стеатоз, що вважа-ють за «перший удар». Нaдaлi вiдбувaеться «другий удар» за рахунок оксидативного стресу, мггохондрь ально! дисфункщ! та ди прозапальних цитоюшв, що призводять до розвитку запалення та стеатогепатиту [14].
НАЖХП зустрiчaеться в близько 70 % дггей та пщлигав iз рiзними порушеннями вуглеводного об-мiну, а за наявносп НАЖХП iнсулiнорезистентнiсть виявляеться в 68 % випадюв, що свiдчить про ll зна-чення в розвитку захворювання [15, 16]. Однак часто складно встановити, чи е шсулшорезистентнють причиною чи наслщком НАЖХП. Зпдно з теорiею лiпотоксичностi через порушення здaтностi шсуль ну пригтчувати лiполiз i, як нaслiдок, за рахунок збшьшеного надходження вшьних жирних кислот до печшки шсулшорезистентнють вважають причиною розвитку НАЖХП. З шшого боку, вважаеться, що НАЖХП може провокувати розвиток шсулшо-резистентност за рахунок iнгiбувaння сигнaлiв ш-сулiну на рiвнi iнсулiнового рецептора [17, 18].
Хоча теор1я «подвшного удару» все ще сприйма-еться широким загалом нaуковцiв, сучасними до-слщженнями запропоновано теорiю «множинних або паралельних удaрiв», згiдно з якою в патогенез НАЖХП залучено вплив на тканину печшки рiзно-маштних фaкторiв, в тому числi кишково! мжро-бiоти та продуктiв ll взаемоди з оргaнiзмом хазяша на фот оксидативного стресу [14, 19, 20]. Печшка е природним рецитентом сигнaлiв iз кишечника та першою пщдаеться впливу бaктерiй та продукпв 1х життедiяльностi, оскiльки пов'язана з ним через систему портальное вени. З шшого боку, сполуки, що синтезуються в печшщ, метaболiзуються в кишечнику. Цей природний зв'язок об'еднано понят-тям «кишково-печшкова вюь» [21, 22].
З кожним роком збшьшуеться кiлькiсть досль джень, що демонструють тiсний взаемозв'язок м1ж кишечником та печшкою та вплив порушень у вiсi «кишечник — печшка» на розвиток ряду асоцшо-ваних з ожирiнням стaнiв, у тому чи^ НАЖХП [22, 23]. Проте таких дослщжень у дiтей та шдлитав все ще набагато менше, нж у дорослих, що робить питання впливу кишково! мiкробiоти в пaтогенезi НАЖХП актуальним.
Зв'язок кишковоТ мiкробiоти, ожирiння та НАЖХП
За сучасними уявленнями, кишкова мжробь ота людини представлена бактерiями, якi пере-важно належать до одного з чотирьох фшотишв: Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroides, Proteobacteria, що складаються з багатьох клаив, сiмейств та ро-дiв [24]. Бiльше нiж 90 % дистально! мiкрофлори кишечника становлять мжрооргашзми Firmicutes (60—80 %) та Bacteroeidetes (15—30 %), тому мета-болiзм та стабiльнiсть кишково! мiкробiоти зна-чною мiрою залежать вiд !х спiввiдношення [25]. До Firmicutes належать переважно грампозитив-нi бактери, в тому числ1 Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus. Тип Bacteroides складаеться з грам-негативних бактерiй, i найбiльш поширеними е Bacteroides. До фiлотипу Actinobacteria належать грампозитивш бактери, найважливiшим представ-ником яких е бiфiдобактерi!. Фшотип Proteobacteria характеризуеться наявнiстю грамнегативних бак-терiй, в тому числ1 i патогенних Escherichia coli, Helicobacter pylori, Salmonella [24]. У дослщжен-нях вщм!чено зростання к1лькост1 Proteobacteria, в основному за рахунок Enterobacteriaceae, у дггей 1з НАЖХП [23, 26]. Треба зазначити, що небакте-р!альш органiзми, такi як архе!, гриби та в1руси, також можуть вщправати важливу роль у системi «макрооргашзм — мiкробiота», особливо в !х взаемоди з рештою мжробюма [24].
Характер харчування суттево впливае на бюце-ноз кишечника. Вважають, що вживання !ж1, ба-гато! жирами та легкозасвоюваними вуглеводами, призводить до змши складу кишково! мжробюти: збiльшуеться к1льк1сть м1кро61в роду Firmicutes та зменшуеться к1льк1сть м1кро61в роду Bacteroeidetes [27]. У низщ дослщжень як серед дорослих, так i серед дiтей виявлено, що сшввщношення Firmicutes/ Bacteroeidetes у хворих на ожир1ння бiльше, н1ж в оаб 1з нормальною масою тша [23, 27—29]. Дослщження F. Del Chierico et al., як1 вивчали м1кро61оту кишечника в датей 7—16 рок1в з ожир1нням, простим сте-атозом та НАСГ, показали зниження екологiчного рiзноманiття, 61льш виражене у хворих на простий стеатоз. Установлено зниження у хворих кшькос-т1 Bacteroides та тдвищення — Firmicutes, найбшьш значущi в груш дiтей 1з НАСГ. Також в!дм!чено шд-вищення к1лькост1 Actinobacteria у хворих пор!вня-но з контролем. Встановлено в!рогщне збiльшення к1лькост1 Bradyrhizobium, Propionibacterium acnes, Peptoniphilus, Anaerococcus, Dorea та Ruminococcus та зниження — Oscillospira та Rikenellaceae. Вщ-м!чено позитивш кореляци м1ж к1льк1стю Dorea, Ruminococcus та шдексом маси тша i рiвнем шсуль ну та висловлено припущення, що збiльшення по-ширеностi Dorea та Ruminococcus пов'язане з про-гресуванням простого стеатозу в стеатогепатит. Дослщниками висловлено думку, що для розвитку патологи печшки вар!ащ1 екосистеми кишечника загалом бшьш важлив^ н1ж зм1ни в поширеносп окремих вид1в [23].
Iншi даш отриманi L. Zhu et al. у дiтей, хворих на ожиршня та НАСГ: де виявлено збшьшення кшь-KOCTi Bacteroeidetes та зменшення — Firmicutes за рахунок Lachnospiraceae та Ruminococcaceae, зростан-ня кiлькостi Proteobacteria в основному за рахунок збшьшення кшькосп Enterobacteriaceae, особливо Escherichia, а також зменшення рiзноманiття видiв мiкрофлори порiвняно з контролем [26].
Вплив мжробюти кишечника на розвиток НАЖХП обумовлюеться багатьма патогенетичними шляхами. До них належать вившьнення додатково! енергИ з продукпв харчування i змiни в рiвнi фер-ментацИ полiсахаридiв мжробютою в моносахариди та коротколанцюговi жирш кислоти (КЛЖК); збшь-шення продукцИ ендогенного етанолу; бактерiальна транслокац1я й ендотоксемiя, що пов'язанi iз синдромом надмiрного бактерiального росту (СНБР) та посиленням кишково! проникностi; порушення метаболiзму холiну, що призводить до накопичення лшопротешв дуже низько! щшьносп в печiнцi; мо-дуляцiя синтезу жовчних кислот, яю беруть участь в абсорбцИ жиру, а також метаболiзмi глюкози та лшопротешв через зв'язування з фарнезощним X-рецептором (FXR) [24, 27, 30]. Деяю з цих ме-ханiзмiв ретельно вивчеш на експериментальному рiвнi у тварин, щодо iнших, то вже е даш дослщжень у дорослих хворих [27, 31].
Вплив мкробюти на метаболiчнi та функцiональнi розлади печшки
Роль КЛЖК у розвитку НАЖХП
Результатом ферментативно! активносп бакте-рш кишечника е синтез КЛЖК та моносахарвддв iз полiсахаридiв, що не перетравлюються. Осно-вними видами КЛЖК е оцтова, протонова та мас-ляна кислоти, що в здорових оаб виробляються в кiлькостi 50—100 ммоль/л та приблизному сшввщ-ношенш 60 : 20 : 20 вщповщно [24]. Представники Bacteroides переважно виробляють ацетат i про-тонат, а Firmicutes — масляну кислоту [32]. Осно-вними продуцентами оцтово! кислоти е Prevotella, Bacteroides, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Blautia hydrogenotrophica, Ruminococcus, Clostridium, Streptococcus, протоново! — Bacteroides, Dialister, Megasphaera elsdenii, Veillonella, Salmonella, Coprococ-cus catus, Ruminococcus, Roseburia inulinivorans, мас-ляно! — Anaerostipes, Eubacterium rectale, Coprococcus catus, Eubacterium hallii, Roseburia, Faecalibacterium prausnitzii [33].
КЛЖК вщирають важливу роль у формуванш середовища кишечника. Масляна кислота е енер-гетичним ресурсом для колоноципв хазяша, ацетат та протонат через портальну вену надходять до печшки, де беруть участь у печшковому лшоге-незi та глюконеогенезi вiдповiдно. Зокрема, ацетат е попередником холестерину та жирних кислот [24, 33].
Однак збшьшення кшькосп та порушення сшввщношення КЛЖК мае негативш наслщки. Вста-новлено, що мжробюта хворих на ожиршня мае
бшьшу здатнють до процесу ферментащ! полюаха-рищв, що не перетравлюються, пор1вняно з1 здо-ровими. Це призводить до пщвищення р1вня моно-саxаридiв та КЛЖК, порушення !х спiввiдношення у кров! [33]. Вважаеться, що в цьому процес беруть участь метаногенш бактери, яю здатнi використову-вати водень для синтезу метану, що оптимiзуе про-цеси бактерiальноI ферментаци [21]. Зм1ни складу м1кро61оти на користь збшьшення представниюв, що сприяють виробленню КЛЖК, обумовлюють додаткову екстракщю енерги з üm. Хрон1чний над-лишок енерги може призвести до накопичення жиру в печшш та розвитку НАЖХП [33]. Кр1м того, КЛЖК зв'язуються з рецепторами, що спряжеш з G-бiлком, на поверхш L-клiтин кишечника, д1ють як сигнальш молекули для синтезу гастроштести-нальних гормон1в, таких як глюкагоноподiбний пептид-1 (GLP-1), пептид YY, i, таким чином, в1-дiграють важливу роль у регуляци апетиту та р1вня 1НСУЛ1НУ [34].
У ро6от1 А. Payne аналiз метаболiтiв фекалiй ви-явив, що мiкробiта кишечника дггей, хворих на ожир1ння, асоцiювалася з в1рогщно вищим рiвнем масляно! кислоти, н1ж у здорових [35]. У досль дженнi M. Goffredo et al. у дггей концентрацiя масляно! кислоти в кров1 мала позитивну кореляцго з вiдкладенням жиру в печшш [36]. Однак в шшому дослщженш в дiтей, хворих на ожиршня, було виявлено зниження в концентраций прошоново! та масляно! кислот пор1вняно з1 здоровими д1тьми, що могло бути обумовлено збшьшеною !х абсорбцiею з кишечника [37].
Роль етанолу в розвитку НАЖХП
Одним ¡з меxанiзмiв впливу кишково! мжро-61оти на розвиток НАЖХП вважають i вироблення ендогенного етанолу [24]. Встановлено, що СНБР призводить до пщвищення синтезу ше! сполуки [38]. Наприклад, 1 г Escherichia coli виробляе 0,8 г етанолу за годину [39]. Бшьше того, кшьюсть про-теобактерш (особливо Escherichia coli та шш1 представники Enterobacteriaceae), що мають здатнiсть до виробництва етанолу, значно пщвищена в пацiентiв ¡з НАЖХП, у тому числ1 серед дггей [25, 40].
Baker et а1. першими довели, що алкоголь вщграе важливу роль у розвитку НАСГ, запропонувавши меxанiзм, що пояснюе аналогiчнi пстолопчш озна-ки людей, хворих на алкогольну хворобу печiнки та НАСГ. Згщно з !х гiпотезою збшьшення продукци етанолу в результатi змшено! кишково! мжробю-ти в дггей та п1дл1тк1в з ожир1нням, з одного боку, i пiдвищення р1вня вщновлено! форми коферменту нiкотинамiдаденiндинуклеотиду (NADH) в печiнцi, з шшого боку, викликають експресго цитохрому P450 2E1, який через утворення активних форм кис-ню викликае запалення в печшш [41]. Дослщжен-нями встановлено, що збшьшення NADH сприяе синтезу жирних кислот i зменшуе катаболiзм лшь д1в, що призводить до накопичення жиру в гепато-цитах [24].
Етанол, що продукуеться в кишечнику, може чи-нити пряму пошкоджуючу дiю на печшку, а також брати участь у розвитку НАЖХП шляхом стимулю-вання кишково! проникностГ з пiдвищенням рiвня ендотоксемГ!. Вона акгивiзyе опосередковану Toll-подiбними рецепторами сигналiзацiю i завершуеть-ся виходом прозапальних цитокiнiв [41].
L. Zhu et al. у своему дослщженш серед пгдлГт-кiв показали збгльшення кiлькостi алкогольпроду-куючих бактерiй у мжробюмах пацiентiв iз НАСГ та пщвищення концентраций етанолу в кровi [26]. У дослiдженнi D. Brenner показано пщвищення рiвня етанолу в кровi в дiтей iз НАЖХП порiвняно зi здо-ровими, а також iз дiтьми, хворими на ожиршня, але без ознак НАЖХП [42]. Рiвень етанолу в кровi також був вiрогiдно вищим у дггей iз НАЖХП, нiж у здорових дiтей, у дослiдженнi, що проводилося в Тyреччинi [43].
Треба зазначити, що не вс дослщники згод-ш з тим, що надмiрний рют бактерiй у кишечнику впливае на пГдвищення етанолу в кровГ хворих на НАЖХП. У дослщженш дггей 5—8 роив ¡з раншми ознаками НАЖХП рГвень етанолу в кровГ мав по-зитивну кореляцго з шсулшорезистентшстю та був вГрогщно вищим, нгж у контрольнш груп дггей без НАЖХП, незважаючи на вщсутшсть кореляцГ! ¡з СНБР. Автори вважають, що пГдвищення рГвня етанолу в кровГ в дггей ¡з раннГми ознаками НАЖХП може бути результатом шсулшозалежиих порушень активностГ алкогольдеггдрогенази в тканинах печшки, а не збгльшення ендогенного синтезу етанолу [44].
Роль жовчних кислот у розвитку НАЖХП
Останшм часом дослщжуеться можлива роль кишково! мжробюти в регуляцп обмшу жовчних кислот [24]. Вони виступають у ролГ сигнальних молекул для регулящ! дГ! ядерних рецепторГв, таких як FXR, що е модулятором обмшу лшщв та жовчних кислот у кишечнику та печшщ. Змши складу кишково! мжрофлори викликають дисрегуляцГю гоме-остазу жовчних кислот та сигнальних шляхгв, яю вони регулюють, i, таким чином, впливають на роз-виток та прогресування НАЖХП [45]. У дослщжен-нГ V. Nobili et al. серед дГтей ¡з НАЖХП рГвень FXR був найнижчим у дГтей ¡з НАСГ порГвняно зГ здоро-вими однолГтками [46]. Активацгя FXR призводить до шпбування ядерного фактора kB (NF-kB) i, таким чином, зменшуе виражешсть запального про-цесу в печшщ. Клтчне випробування в пацГентГв ¡з НАСГ агонГсту FXR, обетихолево! кислоти, показало полшшення пстолопчно! картини печшки шсля 72 тижнГв лжування [47].
Роль 60KTepi0AbH0i транслокацií й ендотоксемм в nошкодженнi печiнки
Одним ¡з механГзмГв, запропонованих для по-яснення розвитку та прогресування НАЖХП, е бактерГальна транслокацГя й ендотоксемГя, що, як вважають, можуть бути обумовлеш дисбю-
зом та пщвищеною кишковою проникнiстю [24]. Кишковий бар'ер утворюють, по-перше, клiтини стовпчастого епгтелго, пов'язанi комплексом аш-кальних з'еднань (щiльнi з'еднання й aдгезивнi пояски), щглинними контактами i десмосомами; по-друге, шар слизу з молекул муцину; по-трете, протимжробний захист, що забезпечуеться кланами Панета i кишково-асоцшованою лГмфощною тканиною [48].
Багато компонента мжробних клГтин, вклю-чаючи лшополюахарид грамнегативних бaктерiй, флaгелiн, лiпотейхоеву кислоту та пептидоглжани, е так званими патогенасоцшованими молекуляр-ними патернами, що розшзнаються специфiчними Toll- та Nod-подiбними рецепторами. В нормальних умовах невелика кгльюсть бaктерiaльних продуктГв Гз кишечника надходить у печiнку через портальну циркуляцго, де елГмГнуеться клГтинами Купфера [24, 42]. Дисбюз вважають тригером для пщвище-ного синтезу зонулшу — бГлка, що е одним Гз регу-ляторГв кишково! проникностГ [49]. Вважаеться, що пГсля зв'язування зонулшу зГ сво!м рецептором на поверхш епГтелГю вГдбуваеться запуск каскаду ре-акцГй, якГ призводять до розширення м1жклгтинних контактГв i, як наслГдок, пГдвищення проникностГ кишкового бар'ера (так званий leaky gut syndrome). Це призводить до надмГрного надходження бакте-рГй та !х продуктГв до кровотоку та печшки i таким чином через стимуляцго Toll- та Nod-подГбних рецепторГв викликае активацго сигнальних каскадГв та вивгльнення велико! кглькостГ цитокГнГв i хемою-нГв, що запускае процес хрошчного уповГльненого запалення [50].
Одними з перших, хто надали свщчення того, що НАЖХП у дорослих пащенпв пов'язана з пщвищеною проникнютю кишечника та СНБР, а також того, що щ фактори перебувають у тюному зв'язку з тяжистю стеатозу печГнки, були Miele et al. Зо-крема, пщвищена проникшсть була спричине-на порушенням м1жклгтинних щгльних з'еднань у кишечнику [51]. Сучасш дослГдження доводять, що аналопчш змГни наявнГ вже на раншх стад1ях НАЖХП, зокрема серед дгтей та пГдлГткГв. У роботГ L. Pacifico et al. у дгтей з ожиршням рГвень зонуль ну був вГрогщно вищим у груш хворих Гз НАЖХП та мав позитивну кореляцго з рГвнем шсулшу. Щка-вим е факт, що рГвень зонулшу також мав позитивну кореляцго з тяжкгстю стеатозу, але не з НАСГ. Цей факт дозволив зробити припущення, що пГдвищення кишково! проникностГ мае вагомшу роль у па-тогенезГ простого стеатозу порГвняно з НАСГ [52]. РГвень зонулшу був вищим i серед дгтей Гз НАЖХП порГвняно з контрольною групою в дослщженш, що проводилося в Туреччиш [43].
У роботГ O. Belei et al. у груш тдлижгв з ожиршням та СНБР виявлено НАЖХП у 59,5 %, а у груш без СНБР — лише у 10,2 % [53]. Вгтчизняними вче-ними встановлено, що СНБР супроводжуе перебГг НАЖХП у третини хворих дггей, а його виражешсть збгльшуеться Гз зростанням ступеня жирово! шфгль-
трaцiï печiнки [30]. Проте не вс дослщники вщмь чaють рiзницю в поширеностi СНБР серед дггей зa-лежно вщ нaявностi Н^ЖХП [54].
Дослщженням A. Nier et al. вiдмiчено, що вже тавоть у дiтей Гз рaннiми проявaми НЛЖХП концен-трaцiï ендотоксину тa лiпополiсaхaрид-зв'язyючого бiлкa в плaзмi кровГ були знaчно вищими, н1ж у дгтей в контрольнш груш [54]. N. Guercio et al. виявили, що сшввщношення лaктyлози/мaнiтолy в сечГ, що хaрaктеризye кишкову проникнють, знaчно коре-лювaло з ендотоксемieю й етaнолемieю, що свщчить та користь гшотези про yчaсть таведених фaкторiв у розвитку НAЖХП [55]. Одтак требa зaзнaчити, що пщ чaс шших дослщжень не було вщмГчено рГз-нищ в рГвш ендотоксемп м1ж хворими нa HACT тa здоровими диъми [56]. Шведеш дaнi свiдчaть про можливють iснyвaння зв'язку м1ж склaдом кишково! мжробюти, порушенням кишкового бaр'eрa тa пщвищеним рГвнем ендотоксемГ!, що призводить до хрошчного уповгльненого зaпaлення, яке e основою шсулшорезистентностг Тaким чином, мжробюм кишечникa можнa розглядaти як фaктор, що визта-чae шсулшочутливють ткaнин, a порушення в цш чутливш системГ призводить до розвитку тa прогре-сyвaння НAЖХП.
Bиснoвки
1. Поширешсть НAЖХП у дитячш популяцИ нa сьогоднГ стрГмко зростae, що пов'язaно зГ збгльшен-ням чaстоти ожиршня.
2. Пaтогенез НAЖХП — склaдний бaгaтофaктор-ний процес, в якому немaло питaнь дос зaлишaють-ся нерозкритими, i тому ведеться a^m^ вивчення ^eï проблеми.
3. Остaннiм чaсом бaгaтьмa дослщженнями доведено, що мжробюм кишечнига через кишково-пе-чшкову вюь вiдiгрae вaжливy роль у формyвaннi тa прогресyвaннi НAЖХП.
4. Поглиблення зтань щодо впливу мжробюти кишечникa та формyвaння НЛЖХП може стaти основою для розробки нових стрaтегiчних тапрям-юв профiлaктики i лiкyвaння ожиршня тa НЛЖХП вже в дитячому вщ.
Конфлiкт ÍHTepecÍB. Лвтори зaявляють про вщ-сутшсть конфлГкту штереав при пщготовщ дaноï стaгтi.
References
1. Liyanagedera S, Williams RP, Veraldi S, Nobili V, Mann JP. The pharmacological management of NAFLD in children and adolescents. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10(11):1225-1237. doi: 10.1080/17512433.2017.1365599.
2. Ranucci G, Spagnuolo MI, lorio R. Obese children with fatty liver: Between reality and disease mongering. World J Gastroenterol. 2017;23(47):8277-8282. doi: 10.3748/wjg.v23.i47.8277.
3. Stepanov YuM, Abaturov AYe, Zavgorodnia NYu, Skyrda. IYu. Non-alcoholic fatty liver disease in children: Current View on Diagnostics and Treatment (Part I). Gastroenterologia. 2015;(56):99-107. (in Ukrainian).
4. De Alwis NM, Anstee QM, Day CP. How to diagnose nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis. 2016;34 Suppl 1:19-26. doi: 10.1159/000447277.
5. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-402. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
6. Bush H, Golabi P, Younossi ZM. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease. Children (Basel). 2017; 4(6). pii: E48. doi: 10.3390/chil-dren4060048.
7. Xu S, Xue Y. Pediatric obesity: Causes, symptoms, prevention and treatment. Exp Ther Med. 2016; 11(1): 15-20. doi:10.3892/ etm.2015.2853.
8. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11-20. doi: 10.1038/nrgas-tro.2017.109.
9. Betancourt-Garcia MM, Arguelles A, Montes J, Hernandez A, Singh M, Forse RA. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: the rise of a lethal disease among mexican american hispanic children. Obes Surg. 2017;27(1):236-244. doi: 10.1007/s11695-016-2440-5.
10. Anderson EL, Howe LD, Jones HE, Higgins JP, Lawlor DA, Fraser A. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(10):e0140908. doi: 10.1371/journal.pone.0140908.
11. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328-357. doi: 10.1002/hep.29367.
12. Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, et al. Nonalcoholic steato-hepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology. 2015;148(3):547-55. doi: 10.1053/j.gastro.2014.11.039.
13. Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, Benson JT, Enders FB, Angulo P. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years. Gut. 2009;58(11):1538-44. doi: 10.1136/gut.2008.171280.
14. Fang YL, Chen H, Wang CL, Liang L. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescence: From "two hit theory" to "multiple hit model". World J Gastroenterol. 2018;24(27):2974-2983. doi: 10.3748/wjg.v24.i27.2974.
15. Temple JL, Cordero P, Li J, Nguyen V, Oben JA. A guide to non-alcoholic fatty liver disease in childhood and adolescence. Int J Mol Sci. 2016;17(6). pii: E947. doi: 10.3390/ijms17060947.
16. Fitzpatrick E, Dew TK, Quaglia A, Sherwood RA, Mi-try RR, Dhawan A. Analysis of adipokine concentrations in paediatric non-alcoholic fatty liver disease. Pediatr Obes. 2012;7(6):471-9. doi: 10.1111/j.2047-6310.2012.00082.x.
17. Kitade H, Chen G, Ni Y, Ota T. Nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance: new insights and potential new treatments. Nutrients. 2017;9(4):387. pii: E387. doi: 10.3390/nu9040387.
18. Gaggini M, Morelli M, Buzzigoli E, DeFronzo RA, Bugianesi E, Gastaldelli A. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients. 2013;5(5):1544—1560. doi: 10.3390/ nu5051544.
19. Clemente MG, Mandato C, Poeta M, Vajro P. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions. World J Gastroenterol. 2016;22(36):8078-93. doi: 10.3748/wjg.v22.i36.8078.
20. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016;65(8):1038-48. doi: 10.1016/j.metabol.2015.12.012.
21. Miele L, Marrone G, Lauritano C, et al. Gut-liver axis and microbiota in NAFLD: insight pathophysiology for novel therapeutic target. Curr Pharm Des. 2013;19(29):5314-24.
22. Zhang X, Ji X, Wang Q, Zhong Li J. New insight into interorgan crosstalk contributing to the pathogenesis of non-alcoholic fatty
liver disease (NAFLD). Protein Cell. 2018;9(2):164-177. doi: 10.1007/ s13238-017-0436-0.
23. Del Chierico F, Nobili V, Vernocchi P, et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology. 2017;65(2):451-464. doi: 10.1002/hep.28572.
24. Leung C, Rivera L, Furness JB, Angus PW. The role of the gut microbiota in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(7):412-25. doi: 10.1038/nrgastro.2016.85.
25. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585-8. doi: 10.1038/nature12480.
26. Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of gut micro-biomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology. 2013;57(2):601-9. doi: 10.1002/hep.26093.
27. Panasevich MR, Peppler WT, Oerther DB, Wright DC, Rector RS. Microbiome and NAFLD: potential influence of aerobic fitness and lifestyle modification. Physiol Genomics. 2017;49(8):385-399. doi: 10.1152/physiolgenomics.00012.2017.
28. Bervoets L, Van Hoorenbeeck K, Kortleven I, et al. Differences in gut microbiota composition between obese and lean children: a cross-sectional study. Gut Pathog. 2013;5(1):10. doi: 10.1186/17574749-5-10.
29. Koliada A, Syzenko G, Moseiko V, et al. Association between body mass index andFirmicutes/Bacteroidetes ratio in an adult Ukrainian population. BMC Microbiol. 2017;17(1):120. doi: 10.1186/s12866-017-1027-1.
30. Zavgorodnia NYu, Zygalo EV, Lukianenko OYu, Babii SA. Role of the Gut Microbiota in the Development of Lipid and Carbohydrate Metabolism in the Liver Steatosis in Children. Zdorov'e rebenka. 2016;(76):41-44. doi: 10.22141/2224-0551.8.76.2016.90822. (in Ukrainian).
31. Li W, Zhang K, Yang H. Pectin alleviates high fat (lard) diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in mice: possible role of short-chain fatty acids and gut microbiota regulated by pectin. J Agric Food Chem. 2018;66(30):8015-8025. doi: 10.1021/acs.jafc.8b02979.
32. Den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijn-goud DJ, Bakker BM. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J Lipid Res. 2013 Sep;54(9):2325-40. doi: 10.1194/jlr.R036012.
33. Murugesan S, Nirmalkar K, Hoyo-Vadillo C, García-Espitia M, Ramírez-Sánchez D, García-Mena J. Gut microbiome production of short-chain fatty acids and obesity in children. Eur J Clin Microbiol InfectDis. 2018;37(4):621-625. doi: 10.1007/s10096-017-3143-0.
34. Kaji I, Karaki S, Kuwahara A. Short-chain fatty acid receptor and its contribution to glucagon-like peptide-1 release. Digestion. 2014;89(1):31-6. doi: 10.1159/000356211.
35. Payne AN, Chassard C, Zimmermann M, Müller P, Stinca S, Lacroix C. The metabolic activity of gut microbiota in obese children is increased compared with normal-weight children and exhibits more exhaustive substrate utilization. Nutr Diabetes. 2011; 1(7):e12. doi:10.1038/nutd.2011.8.
36. Goffredo M, Mass K, Parks EJ, et al. Role of gut microbiota and short chain fatty acids in modulating energy harvest and fat partitioning in youth. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(11):4367-4376. doi: 10.1210/jc.2016-1797.
37. Murugesan S, Ulloa-Martínez M, Martínez-Rojano H, et al. Study of the diversity and short-chain fatty acids production by the bacterial community in overweight and obese Mexican children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(7): 1337-46. doi: 10.1007/s10096-015-2355-4.
38. Ferolla SM, Armiliato GN, Couto CA, Ferrari TC. The role of intestinal bacteria overgrowth in obesity-related nonalcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2014;6(12):5583-99. doi: 10.3390/nu6125583.
39. Fithriania, Suryadarma P, Mangunwidjaja D. Metabolic engineering of escherichia coli cells for ethanol production under aerobic conditions. Procedia Chemistry. 2015;16:600-607. doi: 10.1016/j. proche.2015.12.098.
40. Michail S, Lin M, Frey MR, et al. Altered gut microbial energy and metabolism in children with non-alcoholic fatty liver disease. FEMSMicrobiolEcol. 2015;91(2):1-9. doi: 101093/femsec/fiu002.
41. Baker SS, Baker RD, Liu W, Nowak NJ, Zhu L. Role of alcohol metabolism in non-alcoholic steatohepatitis. PLoS One. 2010;5(3):e9570. doi: 10.1371/journal.pone.0009570.
42. Brenner DA, Paik YH, Schnabl B. Role of gut microbiota in liver disease. J Clin Gastroenterol. 2015;49 Suppl 1:S25-7. doi: 10.1097/MCG.0000000000000391.
43. Qakir M, Aksel iybilen A, Eyupoglu i, et al. Effects of long-term synbiotic supplementation in addition to lifestyle changes in children with obesity-related non-alcoholic fatty liver disease. Turk J Gastroenterol. 2017;28(5):377-383. doi: 10.5152/tjg.2017.17084.
44. Engstler AJ, Aumiller T, Degen C, et al. Insulin resistance alters hepatic ethanol metabolism: studies in mice and children with nonalcoholic fatty liver disease. Gut. 2016;65(9):1564-71. doi: 10.1136/ gutjnl-2014-308379.
45. Wahlstrom A, Kovatcheva-Datchary P, Stahlman M, Backhed F, Marschall HU. Crosstalk between bile acids and gut microbiota and its impact onFarnesoidX Receptor signalling. Dig Dis. 2017;35(3):246-250. doi: 10.1159/000450982.
46. Nobili V, Alisi A, Mosca A, et al. Hepatic farnesoid X receptor protein level and circulating fibroblast growth factor 19 concentration in children with NAFLD. Liver Int. 2018;38(2):342-349. doi: 10.1111/ liv.13531.
47. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Farne-soid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, nonalcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):956-65. doi: 10.1016/ S0140-6736(14)61933-4.
48. Poeta M, Pierri L, Vajro P. Gut-liver axis derangement in non-alcoholic fatty liver disease. Children (Basel). 2017 Aug 2;4(8). pii: E66. doi: 10.3390/children4080066.
49. Sturgeon C, Fasano A. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue Barriers. 2016;4(4):e1251384. doi: 10.1080/21688370.2016.1251384.
50. Ohlsson B, Orho-Melander M, Nilsson PM. Higher levels of serum zonulin may rather be associated with increased risk of obesity and hyperlipidemia, than with gastrointestinal symptoms or disease manifestations. Int J Mol Sci. 2017 Mar 8;18(3). pii: E582. doi: 10.3390/ijms18030582.
51. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49(6):1877-87. doi: 10.1002/hep.22848.
52. Pacifico L, Bonci E, Marandola L, Romaggioli S, Bascetta S, Chiesa C. Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(45):17107-14. doi: 10.3748/wjg.v20.i45.17107.
53. Belei O, Olariu L, Dobrescu A, Marcovici T, Marginean O. The relationship between non-alcoholic fatty liver disease and small intestinal bacterial overgrowth among overweight and obese children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(11):1161-1168. doi: 10.1515/jpem-2017-0252.
54. Nier A, Engstler AJ, Maier IB, Bergheim I. Markers of intestinal permeability are already altered in early stages of non-alcoholic fatty liver disease: Studies in children. PLoS One. 2017;12(9):e0183282. doi: 10.1371/journal.pone.0183282.
55. Guercio Nuzio S, Di Stasi M, Pierri L et al. Multiple gut-liver axis abnormalities in children with obesity with and without hepatic involvement. Pediatr Obes. 2017;12(6):446-452. doi: 10.1111/ ijpo.12164.
56. Yuan J, Baker SS, Liu W, et al. Endotoxemia unrequired in the pathogenesis of pediatric nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(6):1292-8. doi: 10.1111/jgh.12510.
OTpuMaHO 29.10.2018 ■
Пархоменко Л.К., СтрашокЛ.А., Хоменко М.А.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина
Влияние кишечной микробиоты на формирование и развитие неалкогольной жировой болезни печени у детей
Резюме. В последнее время неалкогольная жировая болезнь печени является одним из самых распространенных заболеваний печени среди взрослых и все чаще диагностируется у детей и подростков. Это обусловливает значительный интерес к поиску новых звеньев этиопатогенеза болезни. С разработкой и применением современных методов исследования кишечной микробиоты был до-
стигнут значительный прогресс в понимании ее влияния на здоровье человека. В обзоре литературы представлены современные данные, которые демонстрируют роль кишечной микробиоты в формировании и развитии неалкогольной жировой болезни печени у детей. Ключевые слова: кишечная микробиота; неалкогольная жировая болезнь печени; подростки; обзор
L.K. Parkhomenko, L.A. Strashok, M.A. Khomenko
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
Influence of the intestinal microbiota on the formation and development of non-alcoholic fatty liver disease in children
Abstract. Recently, non-alcoholic fatty liver disease has be- cant progress has been made in understanding its impact on hu-come one of the most common liver diseases among adults and man health. The review presents current data that demonstrate is increasingly diagnosed in children and adolescents. This leads the role of the intestinal microbiota in the formation and deveto a significant interest in finding new links in the etiopatho- lopment of non-alcoholic fatty liver disease in children. genesis of the disease. With the development and application of Keywords: intestinal microbiota; non-alcoholic fatty liver di-modern methods for studying the intestinal microbiota, signifi- sease; adolescents; review
