CC BY
74
Огляди та лекцп
Reviews and Lectures
УДК 616.34-002-009 DOI: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141845
С'рчак С.С.
Ужгородський нац1ональний унверситет, м. Ужгород, Укра'на
ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Сучасш шдходи до терапп синдрому
подразненого кишечника через призму ос «кишечник — мозок»
For cite: Gastroenterologia. 2018;52(3J:157-167. doi: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141845
Резюме. Синдром подразненого кишечника (СПК) — один ¡з найбльш частих функцональних розлад'в шлунково-кишкового тракту. Значну роль у його виникненн1 в'щ'1грае взаемод1я фактор1в зовншнього се-редовища й ндивдуальних особливостей патента. Серед останн1х видляють, зокрема, порушення моторики кишечника, всцеральну пперчутливсть, знижену активнсть iмунно) системи, порушення бар'ерно)' функцИкишечника, мiкрозапалення (low-grade) й зм'ми кишково)мiкробiоти внасл'щокпорушення функцо-нування сигнально) системи мiж кишечником i головним мозком. У статт наведено сучасн в'щомост'! про вплив мкроботи кишечника на функцонування мозку через всь, що включае центральну нервову систему, блукаючий нерв, обмн триптофану, нейроендокринн й нейро'муннi системи, гiпоталамо-гiпофiзарно-надниркову, вегетативну нервову й ентеральну нервову системи. Висвтлено доцтьн'1сть та ефективнсть використання засобу Альфлорекс (штам B.infantis 35624) для сприяння зменшенню вс'х. клнчних симпто-мiв синдрому подразненого кишечника, що пов'язано з його 'муномодулюючим, протизапальним ефекта-ми, а також впливом на обмн триптофану й серотон'му, який, у свою чергу, модулюе моторну д1яльнсть i всцеральну пперчутливсть через нормалiзацiю передачi сигнал'в мiж кишечником i мозком. Ключовi слова: синдром подразненого кишечника; всь «кишечник — мозок»; мкробота кишечника; B.infantis 35624
Мкробюта i TT роль в оргажзм1
Дослщження мшробюму i його впливу на стан здоров'я й розвиток захворювань визнано одним i3 10 найбшьших досягнень XXI столптя [1]. Мшро-бюм людини — це сукупшсть ycix мiкроорганiзмiв у вах И бютопах, а термш «мшробюта» стосуеться популяцш мiкроорганiзмiв у рiзних екосистемах тша (наприклад, кишкова мшробюта, мшробюта шшри тощо) [2]. На сьогодш людина та !! мшробюм фактично являють собою два оргашзми в однiй обо-лонцi [1].
Використання методiв швидкого секвестрування у поеднанш з новими бiоiнформативними технолопя-ми дозволило вченим описати мкробюм i3 небувалою точнiстю. Органiзм здорово! доросло! людини мютить 100 трильйошв бактерiй, вiрусiв, архе!в i грибiв, що в 10
pa3iB перевищуе юльюсть соматичних i зародкових кль тин [3], а мшробюта кишечника — понад 1000 видiв i понад 7000 пiдвидiв [2]. Щшьшсть мiкробiому людини найвища в товстш кишцi, де переважають Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria та Actinobacteria, що станов-лять близько 64, 23, 8 i 3 % вщ загально! кiлькостi мь кроорганiзмiв вiдповiдно [3].
У здорових людей мшробюта кишечника дуже pi3-номанiтна, осюльки !! мшливють у гастроштестиналь-ному тракта залежить вiд багатьох факторiв включно з генетичними, фiзiологiчними, психологiчними й еколопчними детермiнантами [3] i зумовлена втэви-ми особливостями. Доведено, що особи молодого вку мають шакший мiкробний склад товсто! кишки, шж люди похилого вiку, зокрема, встановлено зменшення Bifidobacteria з вiком [4].
© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Сiрчак Елизавета Степашвна, доктор медичних наук, професор кафедри пропедевтики внутрiшнiх хвороб, медичний факультет, Ужгородський нацюнальний ушвер-ситет, пл. Народна, 1, м. Ужгород, 88000, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (050) 976-17-94.
For correspondence: E. Szircsak, MD, PhD, Professor at the Department of propaedeutic of internal diseases, medical faculty, Uzhhorod National University, Narodna sq., 3, Uzhhorod, 88000, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (050) 976-17-94.
Мшробюта кишечника виконуе багато функцш, спрямованих на пiдтримання стабшьност й piBHO-ваги в оргашзмь Функцiонально кишкова мiкpобiота вiдiгpае важливу роль у пеpетpавлюваннi поживних речовин, забезпеченш бiодоступностi лiкаpських за-собiв, виpобленнi коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК), iмунних медiатоpiв, продукцй' метаболiтiв i модуляцй' експресй' генiв [4]. Бактерй' кишечника здат-нi виробляти активш метаболiти, необхiднi для piзних систем оргашзму людини. Наприклад, Lactobacillus i Bifidobacterium синтезують гамма-амiномасляну кислоту (ГАМК) з глутамату мононатрш; Escherichia coli, Candida, Streptococcus, Escherichia i Enterococcus вироб-ляють сеpотонiн, а Bacillus i Serratia — допамш Експе-pиментальнi дослiдження на щурах вказують на збть-шення piвня триптофану в плазмi пiсля перорального введення 1м Bifidobacterium infantis [2]. Корисш бактерй' не тiльки виробляють енеpгiю, вiтамiни й iншi метаболии, а й допомагають обмежити доступ патогенних мiкpооpганiзмiв до тканин кишечника за рахунок ство-рення захисно! бiоплiвки — мщно'1 ушкально! системи, що збеpiгае стабiльнiсть у м^ивих умовах внутрш-нього й зовшшнього середовища [3]. Отже, бактерй', що живуть у кишш, взаемодшть з людськими клггина-ми [2].
Роль мшробюти кишечника не обмежуеться дiею на шлунково-кишковий тракт (ШКТ), вона може мати значний вплив на функцш piзних систем та ор-ганiв i бути причетною до формування багатьох за-хворювань. Дослiдження E.A. Mayer та сшвавт. (2015) i М. Carabotti та сшвавт. (2015), проведет на мишах, показали, що змша нормального складу мшробюти кишечника може спричинити порушення поведiнки й пpигнiчувати функцй' мозку, зумовити вщхилен-ня вiд норми в нейpохiмiчних показниках. У робот С. Yang i спiвавт. (2017) доведено, що Bifidobacteria кишечника може забезпечити стшшсть до хрошчно-го стресу, а пероральний прийом Bifidobacteria спри-яе полегшенню симптомiв депресп. Отpиманi данi пiдтвеpджують зв'язок мiж кишечником i мозком, у якому мшробюта кишки е важливим дистанцшним посередником функцй' мозку, що впливае на розви-ток i терапевтичш наслiдки захворювань внутpiшнiх оpганiв [5].
Склад мшробюти кишечника змiнюеться залежно вiд piзних фактоpiв, таких як дiета, антимiкpобна те-pапiя, iмунологiчна теpапiя (наприклад, вакцини) та патолопчний стан, у тому числi вплив шфекцшних агентiв. Дисбаланс у мшробюп кишечника може бути також обумовлений порушенням гшешчних звичок, змiною якост й питно'1 води, вживанням синтетич-них консеpвантiв i дiею стресу [6].
Мiкpобний дисбактеpiоз («мшробний дисбаланс», або «дезадаптацiя популяцiй мiкpооpганiзмiв») сильно асоцiюеться з порушеннями обмшу речовин (цу-кровий дiабет, ожиpiння) [7], синдромом подразне-ного кишечника (СПК), целiакiею, неспецифiчними запальними захворюваннями кишечника, нейропси-хiатpичними захворюваннями, такими як шизофре-
шя, аутизм [8], тривожними розладами, депресieю [4] i хворобою Альцгеймера [5].
Протягом остантх кыькохротв усе бмьше усвгдом-люеться важливкть oci «кишечник — мозок» завдяки доказам, що базуються нарозумтт нових зв'язтв мiж iмунною, ендокринною й нервовою системами [8].
Встановлено, що кишечник i мозок тюно пов'язаш мiж собою i становлять Bicb «кишечник — мозок» i3 кшькома двонаправленими сигнальними шляхами. Нейромедiатори мозку людини та ix попередники, такi як ГАМК, триптофан, серотонш (5-пдрокситропто-фан, 5-НТ) та iншi моноамiни, можуть вироблятися бактерiями кишковоi мiкробiоти [9]. Отже, вюь «кишечник — мозок» — бшаправлена комунiкативна система, за допомогою якоi мозок модулюе функцii шлун-ково-кишкового тракту i навпаки завдяки нейронним, ендокринним та iмунним меxанiзмам, що пов'язаш мiж собою на органiзмовому, органному, клггинному й молекулярному рiвняx [10].
Встановлено, що мшроструктура й когштивш функцй мозку суттево асоцiюються з конкретним про-фiлем мiкробiоти кишечника. Нормальне функцюну-вання мiкробiоти кишечника е необхщним для пдтри-мання динамiчноi регуляци й контролю таких функцш головного мозку, як рiвень тривожност й соцiальна поведiнка, а також для нейрогенезу й нормально'1' се-ротонiнергiчноi нейротрансмiсii центр^ьно'1' нервово'1' системи (ЦНС) при стресi й вщповщ на антидепре-санти [9]. Отже, мшробюта кишечника може опосеред-ковано впливати на функцiонування мозку через вюь, що включае центральну нервову систему, нейроендо-криннi й нейроiмуннi системи, гiпоталамо-гiпофiзар-но-надниркову (ГГН) систему, вегетативну нервову систему й ентеральну нервову систему (ЕНС) [11, 12] (рис. 1).
Bicb «кишечник — мозок» Роль iMyHHoT системи
1мунна система вщграе важливу посередницьку роль у шдтриманш динамiчноi рiвноваги мiж мозком i кишечником. ГГН вiсь, автономна нервова система (АНС) та ЕНС безпосередньо взаемодшть з iмунною системою. Лiмфоiдна тканина кишечника е найбть-шим iмунним органом людського тла й становить по-над 70 % вщ загально!' iмунноi системи. Отже, кишечник е важливим iмунним органом i виконуе захисну функцiю — е бар'ером мiж зовнiшнiми патогенами й внутрiшнiм бюлопчним середовищем.
Дослiдження з використанням моделей тварин чгтко продемонстрували, що патогенш мшрооргашз-ми впливають на поведшку через активацiю шляхов iмунноi сигналiзацii вiд периферii до головного мозку. Наприклад, введення мишам у субкишчних дозах патогенних бактерш (Campylobacter jejuni) викликае три-вожну поведшку, а введення прозапальних цитокiнiв гризунам призводить до рiзниx депресивних ефекпв, а також до порушення сну, зниження апетиту [13].
Мшроби кишечника сприяють формуванню iмун-но!' вщповщ через вироблення iмунниx медiаторiв
(цитокгшв, таких як штерлейкш (IL) 1a, IL-1ß, фактор некрозу пухлини альфа (TNF-a) та IL-6), що е сигналь-ними мед1аторами [2]. На перифери циток1ни дшть на аферентн1 нервов1 рецептори шляхом модиф1каци сигнал1в, що надходять i3 периферИ до ЦНС [14]. Це е передумовою динам1чно! взаемоди м1ж 1мунною системою й ЦНС через здатнють мед1атор1в проходити ге-матоенцефал1чний бар'ер (ГЕБ), д1ючи на специф1чш рецептори, що експресуються нейронами й гшальними кл1тинами, особливо в мкрогли, зм1нюючи ix ф1зюло-пчну активн1сть [4].
Дисбактер1оз кишечника може активувати кити-ни Th17, викликаючи запалення шлунково-кишково-го тракту, а також вщграе важливу роль у формуванш нервово-псих1чних захворювань [4].
1муномодулююч1 ефекти пробютикгв пов'язують з ix регулюючою д1ею на Т-кл1тинну популяцш й синтез i секрец1ю протизапального циток1ну IL-10 [13]. У до-сл1дженн1 S.D. Bilbo та J.M. Schwarz (2012) доведено,
що пероральне введення Bifidobacterium infantis 35624 у людини асоцшеться з посиленням експреси IL-10 у периферичнiй KpoBi [15].
Мкробюта кишечника також пiдтримуе нормальне функцiонування кишкового бар'ера, що важливо для стабiльностi гомеостазу [4]. Баланс кишкових мiкробiв може регулювати запальш реакци в органiзмi. Пору-шення цього мiкробного балансу, особливо в ранньому дитячому вщ, може сприяти розвитку хронiчного запального процесу, що призводить до неадаптивних змш настрою й поведшки, у тому чи^ пiдвищеноi чутливос-тi до стресу, а також збiльшити ймовiрнiсть формування хронiчних захворювань унаслiдок стресу [13].
Кишковий бар'ер
Кишковий бар'ер — це багаторiвнева система, що складаеться з поверхневого фiзичного бар'ера (слизо-ва оболонка кишечника — перший шар) i глибокого функцюнального бар'ера (другий шар), який щенти-
I г ■
-¿и/"!»
1мунна система
Цитокiни
Нейротрансмiтери
ГАМК Норадреналiн Допамiн Серотоын ПстамЫ
MiKpo6ioTa
npocBiT кишки
1Ы
I
Примтки: КРГ — кортикотротн-рил'зинг-гормон; АКТГ — адренокортикотропний гормон; ПНЖК — пол'ь ненасичен жирн кислоти.
Рисунок 1 — Взаемод'я кишково/ мкроботи й мозку [4]
фкуе мкрооргашзми (патогенш чи непатогенш) й iндукуе iмунну реакцш проти патогенiв. Цiлiснiсть кишкового бар'ера залежить вiд складу мiкробiоти, iмунних клiтин, епiтелiальних клiтин кишечника i !х комбiнацi!, а також антимкробних пептидiв. Порушення цiлiсностi кишкового бар'ера змшюе його проникнiсть i сприяе проходженню патогенiв i шыд-ливих речовин у кровотiк. Дисфункщя кишкового бар'ера може викликати невролопчш й поведiнковi змiни [4, 16].
Нейротрансм'пери
Бактерп кишково! мiкробiоти можуть виробляти нейромедiатори, такi як ГАМК, норадреналш, до-памiн, серотонiн, адреналш, ацетилхолiн, гiстамiн, i потенцiювати дш бiологiчно активних нейропепти-дiв. ГАМК е шпбггорним нейромедiатором, i змен-шення (або порушення) !! продукцГ! часто пов'язано з такими симптомами, як депрешя та тривога. Проду-кування ГАМК кишковою мiкробiотою (Lactobacillus i Bifidobacterium) доводить, що щ бактерГ! ефектив-нi для вироблення нейротрансмiтерiв, таким чином вони впливають на ГАМКергiчну нейротрансляцiю через здатнють перетинати ГЕБ i проникати в ЦНС. КрГм того, залучення блукаючого нерва дозволяе ре-гулювати траекторш нейропередачi ГАМК. Модуля-цгя кишково! мкробюти, наприклад, з пробiотиками модифкуе експресiю ГАМК у ЦНС, зменшуючи рь вень ГАМК у гшокамш й збшьшуючи його в ыркових дiлянках [17].
1ншою групою нейротрансмiтерiв е катехоламь ни: норадреналiн i допамiн. Щ нейромедiатори беруть участь у таких фГзюлопчних процесах, як регулящя ендокринних осей, керування рухом i тзнавальною дГяльшстю. Норадреналш i допамш можуть також утворюватися мкробютою кишечника, таким чином збшьшуючи !х рГвш в мозку. Кишкова мкробюта також виробляе серотонш i пстамш, що пов'язаш з циркад-ним ритмом, когштивними функщями, прийомом !ш та сприйняттям болю. Отже, кишкова мкробюта пра-цюе як ендокринний орган i може також контролювати ГГН вюь [4, 18, 19].
Гормональний зв'язок через ппоталамо-ппоф!зарно-надниркову всь
ГГН вюь е головною вюсю стресу й пов'язана з ре-акщею на стрес i гшерсекрецш кортизолу. Активащя паравентрикулярного ядра через вплив психолопчних чи фГзичних стресових факторГв викликае секрецш кортикотрошн-ритзинг-гормону. Ланцюг кортико-трошн-ритзинг-гормону починаеться в гшоталамуш й закшчуеться в переднш частщ гшофГза, де секретуеться адренокортикотропний гормон. Адренокортикотроп-ний гормон викликае вившьнення кортизолу (глюко-кортико!д) корою надниркових залоз. Стрес-в!дпов!дь може порушити цю схему через надмГрне вироблення глюкокортикощв, що регулюють багато фГзюлопчних процешв, таких як Гмунггет, метаболГзм i нейророзви-ток [4, 18].
Зв'язок через блукаючий нерв
АНС подтяеться на симпатичну, парасимпатичну й ентеральну нервову систему. Блукаючий нерв — це десятий черепно-мозковий нерв, вш складаеться з моторних i сенсорних волокон. Зв'язок мiж мкробю-тою кишечника (ентеральною нервовою системою) i головним/спинним мозком (ЦНС) е двоспрямованим i також може здiйснюватися через блукаючий нерв. Активащя блукаючого нерва вщграе важливу роль у поведшковш, когнiтивнiй, емоцiйнiй i мозковiй дiяль-ностi, пов'язанiй з такими мехашзмами, як активацiя iмунiтету (запальна реакщя), кишкова проникнiсть, ендокринна сигналiзацiя й кишковий рефлекс. Ефе-рентний шлях модулюе функцiю кишечника (секрецiю бкарбонатав, рухливiсть), пiдтримуючи нормальну мь кробюту кишечника [4].
Триптофановий обмн i синтез серотонну
Триптофан — незамшна амiнокислота, яку людина отримуе з !жею. Деякi бактерiальнi штами мкробюти кишечника (наприклад, Firmicutes i Proteobacteria) мо-жуть виробляти триптофан безпосередньо з триптофа-нази [4].
Важливий метаболгт триптофану — серотонiн, який е нейромедiатором i бере участь у багатьох фiзiологiч-них процесах, таких як поведшка, регуляцiя апетиту, емоцш, моторно!, пiзнавально! функцй' [20, 21].
Близько 95 % 5-НТ (5-пдрокситриптофан) в ор-ганiзмi утворюеться ентерохромафшними кттина-ми слизово! оболонки кишечника й нейронами ЕНС. 5-HT бере участь у регуляци секреци й моторно! функцй' (скорочення гладко! мускулатури й релаксащя) гастроiнтестинального тракту, а також у сприйнятп болю, тодi як у мозку 5-HT сигнальш шляхи беруть участь у регулюванш настрою й пiзнання. Отже, дис-функцiональна 5-HT сигналiзацiя може лежати в осно-вi патолопчних симптомiв, пов'язаних як iз гастрош-тестинальним трактом, так i з порушенням настрою, а також може сприяти поеднанню цих розладiв [13, 18]. Отже, препарати, що модулюють серотоншерпчну нейротрансмiсiю (трициклiчнi антидепресанти, специ-фiчнi шпбггори зворотного захвату серотонiну), мають бути ефективш для лiкування не ттьки нейропсихiа-тричних розладiв, а й функцюнальних захворювань га-строiнтестинального тракту, в тому чи^ й при СПК.
Результати експериментальних дослiджень вказу-ють, що мiкробiота може регулювати синтез 5-HT у кишечнику. При цьому синтез серотоншу суттево залежить вщ наявност триптофану. Вчеш з 1спани (Clark A., Mach N., 2016) встановили, що вщсутнють мiкробiоти в мишей раннього вку призводить до збiльшення кон-центраци триптофану в плазмi й збтьшення 5-HT у гiпокампi в дорослому вщ [21]. В iншому дослщженш на тваринних моделях продемонстровано, що мкроб-нi метаболiти, такi як КЛЖК, сприяють транскрипци триптофангiдроксилази, що мае виршальне значення для бюсинтезу 5-HT [22, 23].
Отже, мкробюта кишечника може вщгравати важливу роль в забезпеченш (або пiдвищеннi) бю-
доступност й метаболiзмi триптофану i таким чином впливати на концентрацш 5-НТ у ЦНС. Хоча специ-фiчнi механiзми, що лежать в основi цieï взаемодд, невщом^ скорiше за все, вони потенцшно опосеред-кованi iмунною системою, пов'язаною з мiкробною колонiзацieю [13].
Ентероендокринш сигнальн\ шляхи
Слизову оболонку шлунково-кишкового тракту становлять епiтелiальнi клiтини й ентероендокринн (приблизно 1 % вщ усiх клiтин у просвiтi кишечника), яы можуть виробляти сигнальн молекули (нейропеп-тиди), а саме субстанцш Р, серотонiн, нейропептид Y, соматостатин, глюкагоноподiбний пептид тощо, що е важливими трансмiтерами ЦНС i забезпечують зв'язок мiж нейронами й шшими клiтинами. Вони е важливими сигнальними агентами в аферентних, цен-тральних i еферентних трактах двонаправлено!' системи комункацп' кишечника й мозку. Доведено, що бактерiальнi популяцй' кишково!' мкробюти можуть регулювати цi ентероендокринш клггини. Функцй' осi кишкового мозку пов'язаш з емоцшними й когштив-ними центрами, такими як центральна, вегетативна й кишкова нервова системи, а також ентероендокринна система [4, 19].
Коротколанцюговi жирн кислоти
Мкробюта кишечника метаболiзуe певш КЛЖК. Оцтова, прошонова й масляна кислота е основними КЛЖК (основш продукти анаеробного метаболiзму), що продукуються кишковими бактерiями. Щ мета-болiти впливають на фiзiологiчнi функцй', такi як регуляцiя експресй' генiв, джерела енергп', модуляцiя нейротрансмiсiï, змiна сигнальних молекул, регуля-Шя iмунних клiтин i пригнiчення запалення, а також можуть впливати на фiзiологiчнi функцй' мозку й по-ведiнкy КЛЖК, що утворюються в кишечнику, можуть проникати через ГЕБ [23]. Зокрема, ацетат може викликати фiзiологiчнi змши в гшоталамуш (змiна рiвня нейротрансмiтерiв — глутамату, глутамшу й ГАМК) i шдвищення рiвня експресй' аноректичного нейропептиду, такого як а-меланоцитстимулюючий гормон. Продукцiя ацетату через ферментацш вугле-водiв кишковою мiкробiотою також може модулювати вщчуття ситостi [4, 24].
Отже, мжробюта кишечника може опосередковано впливати на функцюнування мозку через вкь, що включав центральну нервову систему, блукаючий нерв, обмт триптофану, нейроендокринн й нейро1мунт системи, ГГН систему, вегетативну нервову систему та ЕНС (рис. 1) [11, 26, 27].
Стае очевидним факт, що в основi патогенезу не ттьки нейропсихiатричних, а й багатьох захворювань внутршньо1 медицини, у тому чи^ й функцюнальних розладiв шлунково-кишкового тракту, таких як СПК, лежать мультифакторш комплексш взаемопов'язаш змши мкробюти, iмунноï, нейроендокринно!' систем i рiзних вщдшв нервово!' системи, що об'еднуються в едину вюь «кишечник — мозок» (рис. 2).
Синдром подразнено!' товстоТ кишки через призму ос «кишечник — мозок»
Синдром подразнено!' товсто1 кишки — один iз найбiльш частих функцюнальних розладiв шлунко-во-кишкового тракту. Його поширенють у захiдних крашах сягае 15 %. Значну роль в його виникненш вiдiграe взаeмодiя факторiв зовнiшнього середовища й шдивщуальних особливостей пацieнта [28]. Серед останшх видiляють, зокрема, розлади адаптацй', су-путнi психiчнi захворювання, когнiтивнi порушення, а також порушення моторики кишечника, вюцераль-ну гшерчутливють (ВГЧ), знижену активнють iмун-но1 системи, порушення бар'ерно!' функцй' кишечника, мкрозапалення (low-grade) i змiни кишково'1' мкробюти внаслщок порушення функцiонування сигнально'1' системи, що пов'язуе кишечник i голов-ний мозок [29].
Роль мкробюти у формуванн СПК
У хворих з СПК встановлено нестабтьнють складу мкробюти, що може бути тимчасовою або постшною.
Результати дослщжень складу кишково'1' мкробюти у пащенпв iз СПК вказують на зниження ктькосп бiфiдобактерiй, що корелюе з вираженютю симптоматики СПК. Зафксована обернено пропорцiйна коре-ляцiя мiж вираженiстю болю, частотою дефекацй' та вмютом пристiнкових Bifidobacteria [29].
Найбшьш вираженi дисбiотичнi змiни ви-явлено у хворих на СПК шсля перенесеного го-строго ентероколпу. Вщзначеш такi патогени, як Staphylococcus aureus, Shigella, Clostridium perfringens, а також у великих кшькостях виявлено Bacillus cereus i Campylobacter, що збшьшуе ризик формування СПК у 6 разiв [30, 31].
Доказом того, що мкрофлора шлунково-киш-кового тракту — один iз факторiв патогенетичного мехашзму СПК, е результати дослщження з транс-плантацй' калу, у якому було показано, що симптом СПК, зокрема бть у живот внаслщок вюцерально!' гiперчутливостi, може бути шдукований у стерильних (позбавлених бактер1ально1 флори) щурiв за допо-могою трансплантацй' тваринам кишково'1' мкробю-ти пашенпв iз СПК [32]. У кшшчному дослiдженнi J. Jalanka-Tuovinen (2011), що включало пашенпв iз больовою й безбольовою формами СПК, встановлено зниження кшькосп бiфiдобактерiй (бтьше нiж у 5 разiв) у хворих iз больовою формою СПК [29]. За да-ними пстолопчного дослiдження бiоптатiв слизово!' ободово'1' кишки й дослщжень зразкiв калу у пашен-тiв з СПК також виявлено зменшення вмюту бактерiй роду Bifidobacterium [32].
Вщомо, що в стерильних мишей, колошзованих кишковою мкробютою пащентав iз СПК з перева-жанням дiареï, вiдзначаються збiльшення швидкост транзиту по ШКТ i порушення проникност кишково!' стiнки, на той час як у мишей, колошзованих кишковою мкробютою здорових ошб, перераховаш змши не зареестроваш [24]. У дослщженш J. Sundin та сшвавт. (2015) виявлено вiдмiнностi в рiвнях цитокiнiв у па-
щенпв Í3 постiнфекцiйною формою СПК i здорових oci6 контрольно! групи. Пiсля стимуляцй' ex vivo бюпси кишечника з вiдповiдними видами анаеробних комен-сальних бактерiй (Bacteroides ovatus, Ruminococcus gna-vus, Akkermansia muciniphila, Subdoligranulum variabile, Eubacterium limosum) у груш хворих i3 СПК виявлено вiрогiднi вщмшносп у вивтьненш iмунорегуляторних цитокiнiв (IL-13, IL-10 i IL-ф) порiвняно з показни-ками контрольно! групи, що вказуе на змшену iмунну вiдповiдь у хворих iз СПК [33].
Роль запалення й iMyHHoT вДповд у формуванн! СПК
Ультраструктурш змши слизово! оболонки товсто! кишки у хворих на СПК вказують на потовщення ба-зально! мембрани, надлишкове вiдкладення колаге-нових волокон у субеппетальшй зош, дистрофiчнi змiни окремих клiтин ештелш Майже в половини хворих iз СПК пiдвищена активнiсть i кшьысть за-пальних клiтин у слизовш оболонцi кишки, шдви-щена експрешя прозапальних i знижена експресiя протизапальних цитокiнiв, виявляють також такi особливост запального iнфiльтрату слизово! оболонки кишки, як переважання ентерохромафшних клггин, якi секретують серотонiн, що, у свою чергу, викликае посилення моторики, а також скупчення тучних клiтин i !х дегрануляцiю в зонi нервових закш-чень, змiнюе сприйняття болю.
Проведет морфологiчнi дослгдження у хворих is СПК вказують на запалення низького ступеня (low-grade) у слизовй оболонщ кишечника. Доведено, що такого характеру запальт змши можуть викликати вицеральну гi-перчутливкть, епiтелiальну й нервово-м'язову дисфунк-цт й порушення перистальтики [29, 32].
Останшми роками при вивченш патогенетичних ланок формування СПК все бтьше уваги придтяеть-ся змшам експреси тол-подiбних рецепторiв (toll-like receptors, TLR) слизовоi оболонки кишечника, яы виявлеш на iмунних та ентероендокринних клггинах i нейронах ентеральноi нервовоi системи, що тдкрес-люе принципову роль дисбюзу кишечника, запалення низького ступеня й iмунноi вiдповiдi в розвитку СПК. TLR у фiзiологiчних умовах взаемодшть з лiгандами нормально'! мiкрофлори кишечника. Таке розшзнаван-ня коменсальноi мшрофлори необхiдне для пiдтримки нормального гомеостазу й забезпечення балансу функ-цiй кишкового ештелш й шших клiтин, синтезу про- i протизапальних цитокiнiв i рiзних протективних фак-торiв. TLR необхщш для стимуляци й збтьшення про-лiферацii й репарацii епiтелiальних клiтин. Сигнали TLR посилюють бар'ерну функцш кишечника.
У хворих iз СПК виявлена пiдвищена експресiя TLR-4 i TLR-5, вiдповiдальних за розшзнавання ль пополiсахариду й флагелiну. При цьому в кровi визна-чаеться шдвищений рiвень антифлагелiнових антитiл, що корелюе з пiдвищеною проникнiстю слизово! обо-
Вроджеш фактори:
— вк;
— стать;
— раса
1мунна система
Ha6yTi фактори:
— n^xÍ4HÍ захвoрювання;
— стрес
Мозок
Зв'язок:
— з пoрушенням мoтoрики;
— гiперчутливiстю;
— секре^ею
Зв'язок:
— Í3 запаленням низьгаго ступеня;
— iмуннoю функцiею;
— нервoвoю прoвiднiстю тoщo
Мiкробiотa
та*
Кишечник
Зв'язок:
— з кишкoвoю прoникнiстю;
— всмoктуванням жoвчних кислoт;
— iмуннoю функцiею тoщo
Рисунок 2 — Bicb «<кишечник — мозок» [28]
лонки кишки при СПК [35]. Дослщження S.C. Bischoff та сшвавт. (2014) показують, що тдвищена iмунна вщ-повiдь при СПК характеризуемся збiльшенням експресй' й посиленням активацй' TLR. При цьому про-никнiсть кишечника збiльшуeться на 15—50 % у хворих iз СПК, що дозволяе мкробюта кишечника запустити запальний процес, що, у свою чергу, може впливати на центральну нервову систему через збтьшення рiвнiв циркулюючих цитокiнiв [36].
У пащентав iз СПК при бюпсй' кишечника вста-новлена iнфiльтрацiя переважно тучними клiтинами навколо нейронiв, що асоцшеться iз здуттям, болем i вираженютю симптомiв захворювання, а також активащя моноцитав, що шдукуе iмунне запалення. Отже, iмунна активащя може вщгравати виршальну роль у патогенезi СПК [29]. Крiм того, психолопчний стрес е одним iз факторiв, що iндукують iмунну активащю й активують вироблення нейромедiаторiв. В експе-риментальному дослiдженнi встановлено, що в стерильних мишей (вщсутнють бактер1ально1 колонiзацiï в кишечнику) спостеркаеться пiдвищена реакцiя на стрес, а також щдвищет рiвнi гормонiв стресу, що мае тенденщю до нормалiзацiï при лiкуваннi Bifidobacterium infantis [35].
Серотонш, що виробляеться ентерохромафшни-ми кштинами в кишечнику [37], i пстамш, що проду-куеться тучними кттинами слизово!' оболонки, дiють як прозапальш медiатори в кишечнику й модулюють кишкову проникнють. У хворих на СПК тсля пере-несеного гострого ентероколiту виявлена пiдвищена регулящя серотонiнергiчного сигналу, що викликано крюгенним запаленням i може пов'язуватись iз ви-раженiстю симптоматики. У пащентав iз СПК пiсля перенесеного гострого ентероколпу виявлено значне збiльшення кшькоста ентерохромафiнних клiтин, що розглядаеться як фактор ризику розвитку СПК. Крiм того, вироблення серотоншу й регулящя 5-HT рецеп-торiв роблять внесок у розвиток вюцерально!' гшерсен-сибшзацй' [22, 28].
БактерП, всцеральна пперчутливють i порушення моторики
Важливим фактором патогенезу СПК е порушення ттрамурально'г нервово'г регуляцй' кишки, що призводить до розвитку вгсцерально'г гтерчутливостг, яка проявля-еться виникненням больових вгдчуттгв i моторних по-рушень у вiдповiдь на допороговий стимул. Вкцеральна гтерчутливкть вiдiграе важливу роль у розвитку хротч-ного болю й дискомфорту у хворих iз СПК.
Ïï регулювання вщбуваеться на багатьох рiвнях — на рiвнi слизово!' й пщслизово!' оболонки кишечника, на рiвнi спинного мозку, таламуса й кори головного мозку. Взаeмодiя мiж серотоншерпчними шляхами й лiмбiчною системою дуже важлива для формування вюцерального болю. Дослщження вказують на зв'язок мiж вюцеральною гшерчутливютю при СПК i емоцшними розладами, такими як депрешя й бшолярш порушення. Негативш емоцiйнi стани (страх, печаль) асоцшються з аномальною вюцеральною гшерчут-
ливiстю i болями в живота. Вщомо, що вегетативна нервова система регулюе вюцеральну пперчутливють, а також модулюе й координуе моторику шлунково-кишкового тракту [38].
Дослщження Р. Luczynski та сшвавт. (2017) на тва-ринах показали, що вщсутнють бактерiальноï колонi-зацй' в кишечнику (стерильнi тварини) призводить до вюцерально!' гiперчутливостi й може бути нормал1зо-вана шляхом введення мiкроорганiзмiв у кишечник, що свщчить про необхiднiсть бактерi^ьноï колонiзацiï для нормального розвитку ноцицептивного функщ-онування [39]. 1нше дослiдження також показало, що пдвищена чутливiсть кишечника може бути перенесена на щурiв через трансплантацш фекалiй вiд хворих на СПК [35].
Отже, вюцеральна пперчутливють — виражена па-тофiзiологiчна особливiсть хворих на СПК, яка може включати порушення будь-якого або вшх (нервових, iмунних, ендокринних та метаболiчних) процесiв. Iмуннi шляхи можуть призводити до п^ищено!' про-никноста кишечника. При цьому на проникнють кишечника, на яку можуть впливати пробютики через ix позитивну дш на бiлки, що створюють тюний зв'язок у кишкових ештел1альних клiтинаx. У дослiдженнi, що включало пащентав з СПК, виявлено порушення сшв-вiдношення цитокинiв (IL-10/IL-12), яке нормал1зува-лося разом iз зменшенням кшшчних симптомiв пiсля 8-тижневого прийому Bifidobacterium infantis 35624 [35].
Зв'язок мiж бактерiями й кишковою моторикою здшснюють TLR-рецептори, що контролюють кишко-вий епiтелi^ьний гомеостаз. На експериментальних моделях встановлена значна затримка моторики шлун-ково-кишкового тракту в TLR4-мутантниx мишей [40], а E.K. Brint i спiвавт. (2011) у сво'1'х дослiдженняx вказують на пдвищену експресiю TLR4 з бiопсiï кишечника у хворих iз СПК iз переважанням дiареï [41].
Продукти життeдiяльностi мiкробiоти кишечника, такi як лшополюахариди й флагелiн, регулюють TLR4 i TLR5 рецептори, отже, пдвищена експрешя цих ре-цепторiв може бути реакщею на пiдвищений рiвень цих бактерiальниx компонентiв унаслiдок дисбiозу, що, у свою чергу, викликае запалення слизово!' оболонки, пщвищуе проникнють i сприяе вюцеральнш гшерчут-ливостi [35].
Отже, розвиток вкцерально'г гiперчутливостi тов-сто'г кишки внаслгдок порушення в системi «головний мозок — кишечник» розглядаеться як одна з причин змти моторики при СПК. Шлунково-кишкова дисмоторика — одна з провгдних особливостей СПК, що проявляеться в затримщ транзиту в пацiентiв, схильних до запорiв, а також у прискорент транзиту в пацiентiв, схильних до дiареï.
Як кшцевий результат при СПК виникають дис-кiнезiя (гшерсегментарний гшеркшез, антиперис-тальтичний гшеркшез або дискоординащя тошчно-го й пропульсивного компонентав моторики кишки, рщше — дистоничний гшо- або акшез чи порушення змшаного характеру) товсто1 кишки, що проявляеться болем i дискомфортом у живота [38].
Дощльшсть використання Альфлорексу (Bifidobacterium infantis 35624) у хворих i3 синдромом подразненого кишечника
З огляду на вищенаведеш данi B^ip тактики лшу-вання хворих на СПК мае бути спрямований на лшвь дацш основних патогенетичних механiзмiв на piвнi oci «кишечник — мозок». 1з цiею метою застосовують piзнi групи пpепаpатiв.
З точки зору комплексного впливу на патогенетич-ш ланки цiкавим е власне Альфлорекс (Bifidobacterium infantis 35624), який сприяе усуненню дефiциту бiфiдобактеpiй, а також зменшенню мiкpозапалення, що може бути корисним для норматзацй' взаемодй' кишечника й мозку у пашентав i3 СПК.
Докази того, що застосування Bifidobacterium infantis 35624 може норматзувати взаемодаю кишечника й мозку, були продемонстроваш неодноразово в екс-периментальних дослiдженнях. Так, у дослщженш J. McCarthy та ствавт. у 2003 pоцi було доведено змен-шення запалення кишечника тд впливом B.infantis 35624 поpiвняно з групою плацебо, що характеризува-лося зменшенням прозапальних цитокiнiв i базально'1 продукцй' TNF-a й iнтеpфеpону-y в моноцитах кишечника в експериментальних моделях, що шдтверджуе пpотизапальнi властивоста B.infantis за допомогою мо-дуляцй' iмунноï системи як на системному, так i на органному piвнях [42].
Альфлорекс (B.infantis 35624) може сприяти норма-лiзацiï показниыв стpес-iндукованого запалення шляхом регулювання запально'1 вiдповiдi, що було показано в дослщженш N. Sudo та спiвавт. у 2004 р. [21].
Iншi дослiдження продемонстрували схожi ефек-ти штаму щодо стрес-шдукованого запалення [43]. L. Desbonnet та ствавт. (2010) викликали стрес у щуpiв, вiдокpемлюючи ix у ранньому вщ вiд матеpiв. У цш мо-делi вченi встановили, що Bifidobacterium infantis 35624 ноpмалiзував пдвищену запальну pеакцiю, що про-являлося збiльшенням piвня ноpадpеналiну в мозку й пдвищенням piвня системного IL-6 i кортикостерону в плазмi в стрес-шдукованих щуpiв [44].
Ноpмалiзуючий вплив B.infantis 35624 на запальш процеси пщтверджено в численних дослiдженняx як in vitro, так i in vivo, у тому чи^ A.M. O'Hara та ствавт. (2006 р.) [42].
L. O'Mahony та сшвавт. (2005) проводили подвшне слiпе паралельне плацебо-контрольоване дослiдження у 77 хворих iз СПК з поpiвнянням двох piзниx штамiв: B.infantis 35624 i L.salivarius UCC4331. Використання штаму B.infantis 35624 сприяло зменшенню системного запалення, ноpмалiзуючи спiввiдношення piвнiв IL-10 i IL-12 у сиpоватцi кpовi, що вказуе на iмуномодулю-ючу роль цього пробютика при СПК. Ноpмалiзацiя цитокiнового пpофiлю супроводжувалася зменшенням вираженоста симптомiв захворювання (здуття, дискомфорт у живота). При використанш L.salivarius встановлено лише незначне зниження прозапальних цитоышв. Отже, штам L.salivarius не продемонстрував терапевтичного ефекту, отpиманi результати вказують,
що ефект е специфiчним лише для штаму B.infantis 35624 i вш не може бути штерпольований на iншi види й штами бактерш [43, 45, 46].
Вплив B.infantis на серотонш може становити особ-ливий iнтерес з огляду на наявнють даних, тдтвер-джених морфологiчно за результатами бюпси товсто! кишки, про дефекти серотонiнергiчноi сигналiзацii в кишечнику хворих на СПК [47]. Хоча метааналiзи свщчать про те, що селективнi шпбггори зворотного захвату серотонiну iстотно не покращують симпто-ми СПК [48], при цьому серотонш, що виробляеться локально бактерiями кишково! мiкробiоти, е бшьш ефективним [47].
Ефективнiсть B.infantis також була продемонстрова-на в багатоцентровому дослiдженнi iз залученням 362 пашентав iз СПК. Вживання B.infantis 35624 сприяло зменшенню/нормалiзацii клИчно! симптоматики (бть i дискомфорт у живота, розпирання, вщчуття неповного випорожнення, метеоризм) [49, 50].
Отже, Альфлорекс — штам B.infantis 35624, ексклю-зивно представлений в Украш, сприяе зменшенню всЫ клшчних симптомiв СПК за рахунок його здатноста сприяти нормалiзацii iмунних реакцш, зменшенню мь крозапалення, модуляци моторно! дiяльнiстi i знижен-ню вiсцеральноi гiперчутливостi.
Висновки
В1д стану мiкробiому залежить фiзичне й психiчне здоров'я людини, а також якють i тривалiсть ii життя. Не викликае сумнiву, що мшробюта кишечника впли-вае на функци органiзму через двонаправлений зв'язок по ош «кишечник — мозок», регулюючи iмуннi, нейро-ендокриннi й вагальш шляхи [1].
СПК — одна з найбтьш частих патологiй оргашв травлення [37], вiн мае багатокомпонентний патогенез, що включае генетичну схильнють, психосоматичнi ас-пекти, хронiчне запалення низького ступеня в слизовш оболонщ кишечника i, як наслщок, формування вiсце-рально! гiперчутливостi, змiни рухово! активностi кишечника [51]. Порушення в кишковiй мiкрофлорi також розглядаеться як один iз важливих факторiв розвитку СПК через змiни у двонаправленому зв'язку мiж голов-ним мозком i кишечником, що поеднуе змши ЦНС, нейроендокринних, нейроiмунних систем, ГГН системи, а також вегетативно! та ентерально! нервових систем.
Серед засобiв, як1 можуть впливати на симпто-ми СРК, переконливу доказову базу мае Альфлорекс (Bifidobacterium infantis 35624) за рахунок його здатноста сприяти нормалiзацii рiзних патогенетичних ланок СПК через призму ош «кишечник — мозок». Щ особ-ливостi Альфлорексу можуть бути корисш для пацi-ентiв iз СПК — як при СПК з дiареею, так i при СПК iз запорами, а також при СПК змшаного типу. Як за-значено в клiнiчних дослщженнях, зокрема Е. Quigley та ствавт., Альфлорекс (Bifidobacterium infantis 35624) сприяе зменшенню вшх симптомiв СПК i вiдрiзня-еться добрим профiлем безпеки [52], що досягаеться шляхом зменшення запально! вщповщ i, як наслщок,
вюцерально! гшерчутливоста, а також норм&тзащ! моторики кишечника. I коли ми вперше встановлюемо дГагноз СПК, це означае, що у хворого вже е мшро-запалення слизово! кишечника, вюцеральна пперчутливють, i тому вш потребуе корекци цих змш. Отже, у низщ випадыв варто розглядати доцтьнють тривало! тдтримуючо! терапи таких пащентав за допомогою за-собу Альфлорекс (B.infantis 35624) для забезпечення стшко! ремГси клИчних симптомГв СПК.
Отже, розумшня складних, багатофакторних ме-хашзмГв патогенезу СРК дае можливють бшьш чп"-ко зосередитися на шляхах корекцп патогенетичних чинниыв i розглянути доцтьнють використання засобГв комплексного впливу на вюь «кишечник — мозок».
Конфл^ iHTepeciB. Не заявлений.
References
1. Tereshchenko E. Innovative approaches to microbiome correction in pediatric practice. Zdorov'ja Ukrai'ny (Pedyatryja). 2016;(37):4-6. (in Russian).
2. Evrense А, Ceylan ME. The Gut-Brain Axis: The Missing Link in Depression. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015 Dec 31;13(3):239-44. doi: 10.9758/cpn.2015.13.3.239.
3. Mohajeri MH, La Fata G, Steinert RE, Weber P. Relationship between the gut microbiome and brain function. Nutr Rev. 2018 Jul 1;76(7):481-496. doi: 10.1093/nutrit/nuy009.
4. Rodrigues-Amorim D, Rivera-Baltanas T, Regueiro B, et al. The role of the gut microbiota in schizophrenia: Current and future perspectives. World J Biol Psychiatry. 2018 Feb 21:1-15. doi: 10.1080/15622975.2018.1433878.
5. Zhan G, Yang N, Li S, et al. Abnormal gut microbiota composition contributes to cognitive dysfunction in SAMP8 mice. Aging (Albany NY). 2018 Jun 10;10(6):1257-1267. doi: 10.18632/aging.101464.
6. Abhari K, Hosseini H. Psychobiotics: Next Generation Treatment for Mental Disorders. J Clin Nutr Diet. 2018;4:1. doi: 10.4172/24721921.100063.
7. Moreno-Navarrete JM, Serino M, Blasco-Baque V et al. Gut Microbiota Interacts with Markers of Adipose Tissue Browning, Insulin Action and Plasma Acetate in Morbid Obesity. Mol Nutr Food Res. 2018 Feb;62(3). doi: 10.1002/mnfr.201700721.
8. Morris G, Berk M, Carvalho A, et al. The Role of the Microbial Metabolites Including Tryptophan Catabolites and Short Chain Fatty Acids in the Pathophysiology of Immune-Inflammatory and Neuroim-mune Disease. Mol Neurobiol. 2017Aug;54(6):4432-4451. doi: 10.1007/ s12035-016-0004-2.
9. Lozupone M, Seripa D, Stella E et al. Innovative bio-markers in psychiatric disorders: a major clinical challenge in psychiatry. Expert Rev Proteomics. 2017 Sep;14(9):809-824. doi: 10.1080/14789450.2017.1375857.
10. Kozlov AYe, Kazancev AV, Vjazovchenko VA, Sizov SV, Abrosimova YuS. The relationship between the microbiota of GIT and mental health of a person. BUlleten' medicinskih internet-konferencij. 2015;5(12):1692. (inRussian).
11. Fernandez-Real JM, Serino M, Blasco G, et al. Gut microbiota interacts with brain microstructure and function. J Clin Endocrinol Metab. 2015Dec;100(12):4505-13. doi: 10.1210/jc.2015-3076.
12. Bienenstock J, Kunze W, Forsythe P. Microbiota and the gut-brain axis. Nutr Rev. 2015 Aug;73 Suppl 1:28-31. doi: 10.1093/nutrit/ nuv019.
13. Foster JA, Rinaman L, Cryan JF. Stress and the gut-brain axis: Regulation by the microbiome. Neurobiol Stress. 2017 Mar 19;7:124-136. doi: 10.1016/j.ynstr. 2017.03.001.
14. Sampson TR, Mazmanian SK. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host Microbe. 2015 May 13;17(5):565-76. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.011.
15. Bilbo SD, Schwarz JM. The immune system and developmental programming of brain and behavior. Front Neuroendocrinol. 2012 Aug;33(3):267-86. doi: 10.1016/j.yfrne.2012.08.006.
16. Kelly J, Daly K, Moran AW Ryan S, Bravo D, Shirazi-Beechey SP. Composition and diversity of mucosa-associated microbiota along the entire length of the pig gastrointestinal tract; dietary influences. Environ Microbiol. 2017Apr;19(4):1425-1438. doi: 10.1111/1462-2920.13619.
17. Mangiola F, Ianiro G, Franceschi F, Fagiuoli S, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Gut microbiota in autism and mood disorders. World J Gastroenterol. 2016Jan 7;22(1):361-8. doi: 10.3748/wjg.v22.i1.361.
18. Liang S, Wu X, Hu X, Wang T, Feng J. Recognizing Depression from the Microbiota-Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2018 May 29;19(6). pii: E1592. doi: 10.3390/ijms19061592.
19. Bienenstock J, Kunze WA, Forsythe P. Disruptive physiology: olfaction and the microbiome-gut-brain axis. Biol Rev Camb Philos Soc. 2018Feb;93(1):390-403. doi: 10.1111/brv.12348.
20. Lamas B, Richard ML, Sokol H. Caspase recruitment domain 9, microbiota, and tryptophan metabolism: dangerous liaisons in inflammatory bowel diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2017 Jul;20(4):243-247. doi: 10.1097/MC0.0000000000000382.
21. Clark A, Mach N. Exercise-induced stress behavior, gut-micro-biota-brain axis and diet: a systematic review for athletes. J Int Soc Sports Nutr. 2016Nov 24;13:43. doi: 10.1186/s12970-016-0155-6.
22. Malinova TS, Dijkstra CD, de Vries HE. Serotonin: A mediator of the gut-brain axis in multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Aug;24(9):1144-1150. doi: 10.1177/1352458517739975.
23. Morris G, Berk M, Carvalho A, et al. The Role of the Microbial Metabolites Including Tryptophan Catabolites and Short Chain Fatty Acids in the Pathophysiology of Immune-Inflammatory and Neuroim-mune Disease. Mol Neurobiol. 2017 Aug;54(6):4432-4451. doi: 10.1007/ s12035-016-0004-2.
24. Mohajeri MH, Brummer RJM,• Rastall RA, et al. The role of the microbiome for human health: from basic science to clinical applications. Eur J Nutr. 2018 May 10. doi: 10.1007/s00394-018-1703-4.
25. Hashimoto M, Maekawa M, Katakura M, Hamazaki K, Matsuoka Y. Possibility of polyunsaturated fatty acids for the prevention and treatment of neuropsychiatric illnesses. J Pharmacol Sci. 2014;124(3):294-300.
26. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun;28(2):203-209.
27. Singh RB, Fedacko J, Pella D, et al. The gut-brain-axis and the heart. MOJ Public Health. 2018;7(3):129-138. doi: 10.15406/mo-jph.2018.07.00218.
28. Sinagra E, Morreale GC, Mohammadian G, et al. New therapeutic perspectives in irritable bowel syndrome: Targeting low-grade inflammation, immuno-neuroendocrine axis, motility, secretion and beyond. World J Gastroenterol. 2017 Sep 28;23(36):6593-6627. doi: 10.3748/wjg. v23.i36.6593.
29. Raskov H, Burcharth J, Pommergaard H-C, Rosenberg J. Ir-
ritable bowel syndrome, the microbiota and the gut-brain axis. Gut Microbes. 2016Sep 2;7(5):365-83. doi: 10.1080/19490976.2016.1218585.
30. Schwille-Kiuntke J, Enck P, Zendler C, et al. Postinfectious irritable bowel syndrome: follow-up of a patient cohort of confirmed cases of bacterial infection with Salmonella or Campylobacter. Neuro-gastroenterol Motil. 2011 Nov;23(11):e479-88. doi: 10.1111/j. 1365-2982.2011.01779.x.
31. Sundin J, Rangel I, Repsilber D, Brummer RJ. Cytokine Response after Stimulation with Key Commensal Bacteria Differ in Postinfectious Irritable Bowel Syndrome (PI-IBS) Patients Compared to Healthy Controls. PLoS One. 2015 Sep 14;10(9):e0134836. doi: 10.1371/journal. pone.0134836.
32. Jeffery IB, O'Toole PW, Ohman L, et al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal micro-biota. Gut. 2012 Jul;61(7):997-1006. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301501.
33. Sundin J, Rangel I, Kumawat AK, Hultgren-Hornquist E, Brummer RJ. Aberrant mucosal lymphocyte number and subsets in the colon of post-infectious irritable bowel syndrome patients. Scand J Gastroenterol. 2014 Sep;49(9):1068-75. doi: 10.3109/00365521.2014.926982.
34. Oleskin AV, Shenderov BA. Neuromodulatory effects and targets of the SCFAs and gasotransmitters produced by the human symbiotic microbiota. Microb Ecol Health Dis. 2016 Jul 5;27:30971. doi: 10.3402/ mehd.v27.30971.
35. Harper A, Naghibi MM, Garcha D. The Role of Bacteria, Pro-biotics and Diet in Irritable Bowel Syndrome. Foods. 2018 Jan 26;7(2). pii: E13. doi: 10.3390/foods7020013.
36. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal perme-ability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroen-terol. 2014Nov 18;14:189. doi: 10.1186/s12876-014-0189-7.
37. Stepanov YuM, Budzak YaI. Role of visceral hypersensitiv-ity in the development of irritable bowel syndrome. Gastroenterologia. 2018;52(2): 104-108. doi: 10.22141/2308-2097.52.2.2018.132617. (in Russian).
38. Bubnova EA, Fomenko OYu, Khalif IL, Pavlenko VV. Patterns of colonic dismotility and visceral hypersensitivity at various clinical variants of irritable bowel syndrome. Rossijskij zurnal gastroenterologii, ge-patologii, koloproktologii. 2016;26(6):32-39. (inRussian).
39. Luczynski P, Tramullas M, Viola M, et al. Microbiota regulates visceral pain in the mouse. Elife. 2017 Jun 20;6. pii: e25887. doi: 10.7554/eLife.25887.
40. Anitha M, Vijay-KumarM, Sitaraman SV Gewirtz AT, Sriniva-san S. Gut microbial products regulate murine gastrointestinal motility via Toll-like receptor 4 signaling. Gastroenterology. 2012 Oct;143(4):1006-16.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.034.
41. Brint EK, MacSharry J, Fanning A, Shanahan F, Quigley EM. Differential expression of toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2011 Feb;106(2):329-36. doi: 10.1038/ ajg.20W.438.
42. Brenne DM, Chey WD. Bifidobacterium infantis 35624: A Novel Probiotic for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome. Rev Gastroenterol Disord. 2009 Winter;9(1):7-15.
43. Park C, Caroline P, Brietzke E, et al. Probiotics for the treatment of depressive symptoms: An anti-inflammatory mechanism? Brain. Behavior. and Immunity. 2018. Jul 18. pii: S0889-1591(18)30304-0. doi: 10.1016/j.bbi.2018.07.006.
44. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010 Nov 10;170(4):1179-88. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.08.005.
45. OMahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology. 2005 Mar;128(3):541-51.
46. Kim N, Yun M, Oh YJ, Choi HJ. Mind-altering with the gut: Modulation of the gut-brain axis with Probiotics. J Microbiol. 2018 Mar;56(3):172-182. doi: 10.1007/s12275-018-8032-4.
47. Allen AP, Clarke G, Cryan JF, Eamonn MM, Dinan Q, Di-nan TG. Bifidobacterium infantis 35624 and other probiotics in the management of irritable bowel syndrome. Strain specificity, symptoms, and mechanisms. Curr Med Res Opin. 2017 Jul;33(7):1349-1351. doi: 10.1080/03007995.2017.1322571.
48. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015 Apr 9;161(2):264-76. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047.
49. Parkes GC, Sanderson JD, Whelan K. Treating irritable bowel syndrome with probiotics: the evidenceTreating irritable bowel syndrome with probiotics: the evidence. Proc Nutr Soc. 2010 May; 69(2) : 187-94. doi: 10.1017/S002966511000011X.
50. Korpela R, Niittynen L. Probiotics and irritable bowel syndrome. Microb Ecol Health Dis. 2012 Jun 18;23. doi: 10.3402/mehd. v23i0.18573.
51. Quigley E, Catanzaro D, Wycherley C, Tillisch K. Tolerabil-ity and safety of the probiotic Bifidobacterium infantis 35624: review of clinical and postmarketing data. In: Abstracts of ACG 2010, American College of Gastroenterology Annual Scientific Meeting. October 1520, 2010. San Antonio, Texas, USA, Abstract 1305. Am J Gastroenterol. 2010;105(Suppl 1):S480-S481.
52. Stepanov YuM. Alflorex — Bifidobacterium infantis 35624 already in Ukraine. Gastroenterologia. 2017;51(3):11. (inRussian).
OTpuMaHO 12.06.2018 ■
Сирчак Е.С.
Ужгородский национальный университет, г. Ужгород, Украина
Современные подходы к терапии синдрома раздраженного кишечника через призму оси «кишечник — мозг»
Резюме. Синдром раздраженного кишечника — одно из наиболее частых функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Значительную роль в его возникновении играет взаимодействие факторов внешней среды и индиви-дуальнх особенностей пациента. Среди последних выделяют, в частности, нарушения моторики кишечника, висцеральную
гиперчувствительность, пониженную активность иммунной системы, нарушение барьерной функции кишечника, микровоспаление (low-grade) и изменения кишечной микробиоты за счет нарушения функционирования сигнальной системы между кишечником и головным мозгом. В статье приведены современные сведения о влиянии микробиоты кишечника на
функционирование мозга через ось, включающую центральную нервную систему, блуждающий нерв, обмен триптофана, нейроэндокринные и нейроиммунные системы, гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковую, вегетативную нервную систему и энтеральную нервную системы. Освещены целесообразность и эффективность использования средства Аль-флорекс (штамм B.infantis 35624) для способствования уменьшению всех клинических симптомов синдрома раздражен-
ного кишечника, что связано с его иммуномодулирующим, противовоспалительным эффектами, а также влиянием на обмен триптофана и серотонина, который, в свою очередь, модулирует моторную деятельность и висцеральную гиперчувствительность через нормализацию передачи сигналов между кишечником и мозгом.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника; ось «кишечник — мозг»; микробиота кишечника; B.infantis 35624
Ye.S. Sirchak
Uzhhorod National University, Uzhhorod, Ukraine
Modern approaches to the treatment of irritable bowel syndrome through the prism of the "intestine — brain" axis
Abstract. Irritable bowel syndrome is one of the most common functional disorders of the gastrointestinal tract. Significant role in its occurrence is played by the interaction between the factors of the environment and the individual characteristics of the patient. Among the latter, there are disorders of intestinal motility, visceral hypersensitivity, decreased activity of the immune system, violation of the intestinal barrier function, low-grade inflammation and changes in intestinal microbiota due to disorders in the functioning of signaling system between the intestines and the brain. The article presents modern information on the influence of intestinal microbiota on the brain functioning through the axis, which includes the central nervous system, the vagus
nerve, the exchange of tryptophan, neuroendocrine and neu-roimmune systems, the hypothalamic-pituitary-adrenal, autonomic nervous and enteric nervous system. The expediency and effectiveness of using Alflorex (B.infantis 35624 strain) to promote the reduction of all clinical symptoms of the irritable bowel syndrome due to its immunomodulatory, anti-inflammatory effects, as well as the effect on the exchange of tryptophan and serotonin, which, in turn, modulates motor activity and visceral hypersensitivity through the normalization of signaling between the intestines and the brain.
Keywords: irritable bowel syndrome; "intestine — brain" axis; intestinal microbiota; B.infantis 35624
