CC BY
60
МОДИФ1КАЦ1Я КИШКОВО1 М1КРОБ1ОТИ I ФЕКАЛЬНА ТРАНСПЛАНТАЦ1Я ЯК ПЕРСПЕКТИВН1 МЕТОДИ Л1КУВАННЯ ОЖИР1ННЯ, 1НСУЛ1НОРЕЗИСТЕНТНОСТ1 I ЦУКРОВОГО
Д1АБЕТУ 2 ТИПУ
О.С. Ларш, С.М. Ткач, А.С. Тимошенко, Ю.Г. Кузенко
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Ларш Олександр Сергшович
д-р мед. наук, проф.,
директор УНПЦЕХ, ТЕОТМОЗ Украгни 01021, м. Кигв, Кловський ysBis, 13-А Тел.: (044) 253-66-26 E-mail: larin_a@endosurg.com.ua
ПандемГя ожирГння та цукрового дебету (ЦД), яка спостерГгаеться в останн десятилГття, кинула вченим серйозний виклик i спонукала Тх до бiльш глибокого дослщження нових патофiзiологiчних механiзмiв, що лежать в основi цих захворювань [16]. Поряд з генетичними факторами i способом життя, як1 iстотно пщвищують чутливiсть до цих метаболiчних порушень, останнiми роками як потенцiйний i повноцiнний учасник розвитку ожирiння та ¡нсулшорезистентносп почала iнтенсивно вивча-тися кишкова мiкробiота [41]. Сьогоднi вщомо, що в шлунково-кишковому трактi (ШКТ) людини живуть щонайменше 1х1014 рiзних бактерiй, що в 10 разiв перевищуе загальну кiлькiсть всiх клГтин органiзму. Кишкова мiкробiота (КМ) складаеться з 2-4 тис. рiзних видiв, переважно анаеробних, бактерiй, 80% з яких до сьогодн не культивоваы, а можуть бути визначенi ттьки молекулярно-генетичними методами (секвенування гена 16S рибосомальноТ РНК амплiфiкованих бактерiальних нуклеТнових кислот, отриманих з фекалiй або бюпта^в слизовоТ оболонки кишечника). Серед 10 основних бактерiальних фiлотипiв, виявлених в кишечнику, переважають Firmicutes (найбтьш поширений фiлотип) i Bacteroidetes, на як припадають понад 90% вах бaктерiй, в меншiй кiлькостi представлен! Actinobacteria i Proteobacteria [13].
Встановлено, що синерпзм величезноТ к!лькост! анаеробних кишкових бaктерiй значно впливае на числены функцп оргaнiзму-господaря. У дорослих цей синерпзм е вщносно стабтьним, однак може
Ткач Сергiй Михайлович
д-р мед. наук, проф., Biddrn nрофiлакmики та лжування цукрового dia6emy 01021, м. Кигв, Кловський ysBis, 13-А Тел./факс: (044) 253-66-26 E-mail: tkachsergio@yahoo.com
швидко пщдаватися рiзномaнiтним динaмiчним змГнам у результaтi змш дiети, особливостей генотипу i епГгенетичних зм!н, Гмунних i метaболiчних функцш, застосування рГзних лiкaрських зaсобiв чи мантуляцш. БГльш того, встaновленi Гстотн! в!дм!нност! складу КМ у дистальних вщдшах шлунково-кишкового тракту в худих i повних ГндивГдуумГв дозволили припустити, що кишковий дис6!оз може сприяти розвитку ожиршня та його нaслiдкiв [9, 13]. Зокрема, Cani et al. показали, що зниження рiзномaнiтностi грампозитивних бутират-продукуючих анаеробних бaктерiй асоцГюеться з ендотоксемiею, хронГчним запаленням i розвитком iнсулiнорезистентностi (1Р) у мишей [5]. Проте, питання щодо того, чи е ц змГни КМ причиною або наслщком ожирГння, поки залишаеться вщкритим.
У цьому выношены було встановлено, що трaнсплaнтaцiя фекальноТ м!кро6!оти (ТФМ) може розглядатися як високоефективний i успГшний метод лкування пaцiентiв з рГзними захворюваннями. Ппотеза, що лежить в основ! ТФМ, спираеться на поняття бактерГальноТ ¡нтерференци, за якоТ патогенн! бактерГТ замшюються «корисними» штамами. Модель ТФМ уже використовуеться в рандомвованих контрольованих дослщженнях для того, щоб продемонструвати причинний взаемозв'язок КМ з метаболГзмом органвму людини. Зокрема, чоловГкам з метаболтним синдромом i IP проводили ТФМ вщ худих донорГв, пГсля чого в них спостерГгалося значне полтшення периферичноТ чутливост! до ¡нсулГну в поеднаннг
i3 змшами складу КМ [36]. У таких пащетчв було зафксовано збiльшення числа кишкових бактерш, якi продукують коротколанцюговi жирнi кислоти (КЛЖК), в першу чергу бутират, таких як Roseburia i Faecalibacterium spp. у фекалiях, а також Eubacterium halli в тонкому кишечнику [47]. Таким чином, проведен дослщження заманливо припускають, що кишковi бактерп причинно залученi в метаболiзм оргаызму-господаря. Нижче досить коротко представленi та обговорен вже наявнi докази з цього питання, зокрема змша складу КМ при ожиршы i IP, а також результати проведення ТФМ вщ рiзних донорiв з метою встановлення потенцмно корисних кишкових бактерiальних штамiв для лiкування ожирiння i цукрового дiабету 2 типу.
Змша складу кишковоТ мiкробiоти з вшом. Кишечник новонародженого вважаеться сте-рильним, хоча, за останнiми даними, примiтивний кишковий склад меконiю може забезпечуватися за рахунок помiрноí антенатально!' кишковоТ транслокацп через плацентарний кровотiк [17]. Хоча нова концеп^я колоызацп кишечника плоду лишаеться суперечливою, нещодавнi дослщження бактерiального складу меконiю недоношених дп"ей з використанням секвенування гена 16S rRNA показали, що бактерп материнського кишечника здатн проходити крiзь плацентарний бар'ер i виступати в якосп вихiдного колонiзуючого бактерiального матерiалу для кишечника плоду [10, 17]. Незважаючи на це, повною мiрою кишечник немовляти колоызуеться пiд час полопв не тiльки материнськими бактерiями, а й бактерiями навколишнього середовища. Зокрема, склад КМ немовлят, народжених природним шляхом, мае подiбнiсть з вапнальною мiкрофлорою його власно' матерi, де домшують Lactobacillus, Prevotella або Sneathia spp., а новонароджен шляхом кесаревого розтину мають кишковий склад, подiбний до того, який мiститься на поверхн материнсько''' шкiри, де домшують Staphylococcus, Corynebacterium i Propionibacterium spp. [10]. У зв'язку з цим, цкаво зазначити, що народження шляхом кесаревого розтину асо^юеться з пщвищеним ризиком розвитку ожирiння протягом подальшого життя [3]. Встановлено, що важливий вплив на склад КМ немовляти й шдекс маси тта можуть мати не ттьки спосiб народження, а й гестацшний термiн при народжены, склад дiети i прийом антибютитв [43]. Склад КМ рiзний у дiтей, що перебувають на грудному i штучному вигодовуваннi, мабуть, через склад грудного молока, що мктить ол^осахариди, якi
володiють пребютичним ефектом [26, 29]. Наступн1 змши складу КМ вiд грудного вку до дорослого життя вiдбуваються шляхом двоспрямовано'Т перехресноТ' взаемодГТ мiж господарем, дieтичними й екологiчними факторами, залишаючись вщ-носно стабiльними до 70^чного вiку [21, 22]. Вважаеться, що iмунологiчна вiдповiдь господаря на бактерiальну флору, що населяе кишечник, вiдрiзняеться вiд реакцiй, що виникають у вщповщь на патогенну мiкрофлору, яка не входить до його складу [32, 38]. Проте, точн мехаызми того, як КМ впливае на фiзiологiчнi iмуннi реакцп господаря, ще належить встановити.
Змiни КМ при ожиршш й 1Р: уповiльнена ендотоксемiя як об'еднуючий мехашзм. На сьогоднi iснують переконливi докази того, що склад КМ у повних людей, що перебувають на захщнш дiетi, iстотно змiнений порiвняно з худими [20, 44]. Бтьш того, можна припустити, що склад дiети е одним з найбтьш важливих факторiв, якi визначають рiзноманiтнiсть КМ i сприяють ожирiнню [6, 51]. Рiвень Bacteroidetes у мiру зниження шдексу маси тiла зростае, що може бути наслщком дотримання дiети з низьким вмiстом жиру та вуглеводiв i дозволяе припустити, що споживання калорш може позитивно корелювати з Bacteroidetes [21]. Рiзний вмiст харчових жирiв у дiетi жителiв США порiвняно з Европою може частково пояснити суперечносп стосовно дiет-iндукованих змш складу КМ у людськiй популяцГТ, зокрема рiзне спiввiдношення Firmicutes/ Bacteroidetes [12, 13, 21]. Тим не менш, сьогодн прийнято вважати, що КМ безпосередньо бере участь у розвитку ожиршня, осктьки л^я ob/ob новонароджених мишей, вирощених у стерильних умовах iз стерильним кишечником, що перебувають на дiетi i з нормальним, i з високим вмiстом жиру, незважаючи на пiдвищене споживання Тж залишаються значно худiшими, нiж мишi, вирощенi в звичайних умовах [2]. Метагеномне секвенування мiкробiому слтоТ' кишки таких ob/ob мишей показало, що збагачення генами сприяе розпаду складних полiсахаридiв, присутых у рацюы [44]. Аналогiчнi змiни, що свщчать про участь збагачення бактерiальними генами в деградацп вуглеводiв, спостерiгалися i в повних людей [45].
Проведен дослiдження показали також асоцiйованi змши в стввщношенн Bacteroidetes i Firmicutes на ™i ожирiння та метаболiчного синдрому. У двох незалежних повногеномних асо^ативних дослiдженнях Qin et al. (проведене в КитаТ) i Karlsson et al. (проведене в СвропО
повщомляеться про MeTareHOMHi вщмшносп мiж когортами пацieнтiв з ЦД 2 типу та групою здорових oci6 [8, 19, 31]. Кластери геномних послщовностей використовувалися як характеры особливосп конкретних груп бактерiй, кожне дослщження дозволило незалежно визначити, що КМ оаб з ЦД 2 типу мае бтьш низьку ктькктьбутират-продукуючих Clostridiales (Roseburia i Faecalibacterium prausnitzii) i бтьш високу - бутират-непродукуючих Clostridiales, а також таких патогенних мiкроорганiзмiв, як Clostridium clostridioforme. Iншi визначен1 взаемозв'язки в наведених двох дослщженнях рiзнилися. Так, Karlsson et al. [19] у когорт па^ентв з ЦД 2 типу виявили збтьшення частки Lactobacillus gasseri i Streptococcus mutans (коменсальн бактери порожнини рота i верхых вiддiлiв кишечника), тод1 як Qin et al. [31] спостер^али збiльшення частки Escherichia coli, як продукують лiпополiсахариди (ЛПС) i викликають ендотоксемп. Цi дослщження стали причиною збтьшення штересу до зв'язку мiж ЦД 2 типу i зниженням продукцп бутирату, з огляду на те, що дiети, збагачен бутиратом, як було показано раыше, сприяли запобiганню виникненню та зворотному розвитку IP у мишей з ожиршням на ™i висококалоршноТ' дiети i збiльшенням енерговитрат. Результати, отриман в дослiдженнях ожирiння на тваринних моделях i в людини, дозволили припустити, що скорочення продукци бутирату КМ бере участь у розвитку IP.
^м того, досить давно вщомо, що IP i розвиток ЦД 2 типу характеризуються системним запаленням i запаленням жировоТ' тканини [20, 28]. ЛПС, продукован в кишечнику при лiзисi грамнегативних бактерш, активують прозапальн цитокши, що призводять до розвитку IP як у мишей, так i у людей [1, 5]. Коли «стерильних» мишей колоызували бактерiею E.coli, це сприяло накопиченню макрофапв i пiдвищенню регуляцп прозапальних цитокiнiв, що проявлялося розвитком уповтьненого запалення [4]. Механiзм, шляхом якого ЛПС перемщаються в плазму кров^ може бути як непрямим (за рахунок транспорту харчових хiломiкронiв), так i прямим (за рахунок безпосереднього «витоку» внаслiдок зниження бар'ерноТ' функцй' кишечника) [5, 15]. Таким чином, проведен на сьогоднi дослщження дозволили зробити висновок про те, що змши складу КМ можуть впливати на метаболiзм господаря за допомогою порушення кишкового бар'еру та ендотоксемй'.
Вплив КЛЖК-продукуючих бактерiй на ожирiння та iнсулiнорезистентнiсть. Pанiше в дослщженнях повщомлялося, що у людей з
ожиршням були змшен рiвнi фекальних КЛЖК, що було пов'язано з попршенням епп^ально'Т бар'ерноТ функцп кишечника [11]. Також великий штерес викликають отриманi в повногеномних асо^ативних дослiдженнях данi про зв'язок ЦД 2 типу iз зниженням продукцП' бутирату, оскiльки його пероральний прийом зумовлював зворотний розвиток 1Р у мишей з ожиршням I збтьшував витрати енергГТ [14, 18, 24, 39]. Бтьш того, осктьки мишi iз стерильним кишечником майже не продукують КЛЖК, можна припустити прямий патофiзiологiчний зв'язок мiж складом КМ, бактерiальними КЛЖК у кишечнику i розвитком 1Р [34]. Давно вiдомо, що кишковi бактерП' продукують КЛЖК, пероксидази, протеази i бактерiоцини, що перешкоджають патогеннiй колоызацп кишечника [7]. Основним субстратом, що необхщний кишковим бактерiям у цьому процесi, е перетравлюван харчов1 вуглеводи, специфiчнi харчовi крохмалi i волокна, якi розщеплюються з видтенням КЛЖК, включаючи ацетат, пропюнат i бутират [35]. Цi КЛЖК виступають джерелами енергГТ для кишкового еттел^ i печiнки, сприяють Т'х транспорту через ворiтну вену пкля кишковоТ' абсорбцп. Сигнальнi властивостi змшених КЛЖК можуть бути бiльшою мiрою вiдповiдальнi за метаболiчнi ефекти КМ, асоцшованоТ' з ожирiнням, нiж Т'х енергетична складова. Наприклад, КЛЖК сигнально взаемод^ть з дектькома G-протеT'н-пов'язаними рецепторами (GPR), в тому чи^ з GPR-41 i GPR-43 [39]. Мишi з дефiцитом GPR-41 характеризуються нижчим вщновленням харчових КЛЖК, що свщчить про взаемозв'язок мiж функ^ею епiтелiальних клiтин кишечника, складом КМ I виробленням КЛЖК [34]. У вщповщних дослщженнях було показано, що пропюнат використовуеться для глюконеогенезу i лшогенезу, в той час як бутират мав окремий ефект у виглядi зниження запального статусу шляхом пригычення ядерного фактора каппа-В транкрипцП'. Хоча встановлено, що КЛЖК виявляють прямий iмуномодулюючий ефект шляхом полшшення кишковоТ' проникносп, шшим можливим непрямим мехаызмом може бути iнгiбування пстондеацетилази, що впливае на пролiферацiю, диференщащю i метилювання експресП' генiв [7, 11].
Роль КМ у гомеостазi жовчних кислот та 1Р. Жовчнi кислоти були видiленi як найважливш метаболiчнi iнтегратори i сигнальнi молекули, що залучен в регуляцiю метаболiчних процесiв, у тому числi метаболiзм енергГТ, глюкози i лiпiдiв [40]. У раных дослiдженнях 70-х рокв було показано, що у мишей iз стерильним кишечником iстотно зростали
потiк i концентрацiя жовчних кислот [50]. Подальш1 дослiдження пщтвердили, що у «стерильних» мишей мае мкце пiдвищення рiвня кон'югування жовчних кислот у кишечнику з вираженим зниженням |'х фекальноТ екскрецп [23]. Зовам недавно ц данi були пщтверджеы в експериментах на мишах, пролiкованих антибiотиками з метою ерадикацП' ендогенно'Т кишково'Т мiкробiоти. Короткi курси антибютикотерапп у гризунiв I людей значно змшювали кiлькiсть жовчних кислот у фекалiях iз зниженням пропорцп вторинних жовчних кислот порiвняно з первинними, а також погiршували чутливкть до iнсулiну [25, 48]. У чолов^в з ожирiнням i метаболiчним синдромом вмiст L. plantarum асо^ювався з фекальними первинними жовчними кислотами, тодi як бутират-продукуючi бактери (наприклад, F. prausnitzii i E. haШi) позитивно корелювали з рiвнем вторинних жовчних кислот у фекалiях i зворотно - з рiвнем первинних жовчних кислот у фекалiях. Переконлив1 данi, якi свiдчать про те, що кишковi бактери дшсно залученi в метаболiзм жовчних кислот, були отриман в недавньому дослщжены ефектiв ТФМ. Зокрема, було показано, що в невеликш груп1 па^еттв iз C d/ffic/Ve-асоцшованою дiареею ТФМ повнктю вiдновлюе склад фекальних жовчних кислот зi зменшенням вмiсту первинних жовчних кислот i збiльшенням вмiсту вторинних жовчних кислот, що може свщчити про нормалiзацiю Т'х депдроксилювання [49]. Нарештi, як i КЛЖК, жовчн1 кислоти можуть також функцюнувати як сигнальн1 молекули i зв'язуватися з ^тинними рецепторами, такими як ядерний фарнезощний Х-рецептор, що контролюе синтез жовчних кислот (FXR), i рецептор TGR5. Обидва рецептори залучен в модуляцiю гомеостазу глюкози для регулювання и" плазмових рiвнiв, при цьому TGR5, зв'язуючи вториннi жовчн1 кислоти, сприяе гомеостазу глюкози, в той час як FXR, що активуеться первинними жовчними кислотами, попршуе чутливiсть до iнсулiну [30, 41]. Проте, специфiчнi кишковi анаеробнi бактери, що регулюють функцп рецепторiв TGR5 або FXR, досi не щентифкованк
ТФМ у людей: загальна ефективнкть шляхом нормалiзацíí КЛЖК-продукуючих бактерiй? Виходячи iз сучасних уявлень, здатнiсть КМ впливати на метаболiзм господаря, ймовiрно, зумовлена взаемодiею чотирьох ключових компонеттв: дiети/ споживання поживних речовин, метаболiзму КЛЖК, дегiдроксилювання жовчних кислот i складу КМ [46]. Нещодавно було показано, що ТФМ вщ худих донорiв пацiентам з метаболiчним синдромом
позитивно впливае на склад КМ рецитента, збiльшуe кiлькiсть КЛЖК-продукуючих бактерш i пiдвищуe чутливiсть до шсулшу [48]. Встановлено також, що не ва худi донори передають ефекти, пов'язан з покращенням IP. У той час як ТФМ вщ деяких донорiв (так званi «суперфекальнЬ донори) супроводжуеться iстотним позитивним впливом на IP, ТФМ вщ шших донорiв взагал1 не виявляе жодного ефекту. Попереднш аналiз свiдчить, що ефективнкть ТФМ вщ «супердонорiв» найiмовiрнiше пов'язана з перенесенням разом з фекалiями насамперед КЛЖК-продукуючих бактерiй [46]. Трансмкивнкть людського ожирiння недавно була продемонстрована пщ час проведення ТФМ вщ двох пар близнюкiв з рiзною масою тiла мишам iз стерильним кишечником. У мишей, яким були введен фекальнi зразки вщ донорiв з ожирiнням, спостерiгалося вщповщне збiльшення маси тiла на 20% порiвнянo з реципieнтами, яким була проведена ТФМ вщ худих донорiв [33]. У другiй сери експерименту рецитенти пiсля ТФМ вiд худих донорiв розмiщувалися в одних умовах разом з рецитентами пiсля ТФМ вщ донорiв з ожирiнням i з мишами iз стерильним кишечником. Виявилося, що КМ насамперед вщ худих рецитен^в здатна впливати на характер i склад бактерiальних колонш у всiх групах. Коли мишi з ожирiнням розвивалися серед худих особин, негативы ефекти дieти з високим вмiстом жиру нiвелювалися i мишi не набирали вагу. Таким чином, згадан дослiдження дозволили припустити, що «колективний iмунiтет» може вщгравати протективну роль щодо ожирiння, а саме ожиршня - розглядатися як шфекцшне захворювання. Цi результати добре узгоджуються з останнiми даними, як показали, що бактерiальний склад штри i КМ собак дуже подiбнi до таких у Тхнх господарiв та iнших членiв амЧ" [37].
ВИСНОВКИ
Кишкова мiкробiота все часпше розглядаеться як важливий фактор, що впливае на метаболiзм органiзму людини i може сприяти розвитку ожиршня, шсулшорезистентносп та ЦД 2 типу. Розумшня оптимального складу КМ i стввщношення основних видiв анаеробних кишкових бактерiй мае найважливiше значення у визначенн того, як вiдновлювати i пщтримувати здоров'я людини. Безумовно, причинну роль кишкових бактерш у патогенезi ожиршня, IP i ЦД 2 типу ще належить доводити, уточнювати i пщтверджувати. Проте, той факт, що для розробки нових дiагностичних методiв та створення терапевтичних штамiв бактерiй
останн1ми роками створен1 потужн б1отехнолог1чн1
компанп [27], св1дчить про величезний потенц1ал
КМ як одного з ключових «гравц1в» у людському
метабол1зм1.
Л1ТЕРАТУРА
1. Amar J., Serino M., Lange C. et al. DESIR Study Group. Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept. Diabetologia 2011; 54:3055-61.
2. BackhedF., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:15718-23.
3. Blustein J., Attina T., Liu M. et al. Association of caesarean delivery with child adiposity from age 6 weeks to 15 years. Int J Obes (Lond) 2013; 37:900-6.
4. Caesar R., Reigstad C.S., Bäckhed H.K. et al. Gut-derived lipopolysaccharide augments adipose macrophage accumulation but is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice. Gut 2012; 61:1701-7.
5. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56:1761-72.
6. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2013; 505:559-63.
7. Davie J.R. Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate. J Nutr 2003; 133 (Suppl. 7):2485S-93S.
8. de Vos W.M., Nieuwdorp M. Genomics: a gut prediction. Nature 2013; 498:48-9.
9. DiBaise J.K., Zhang H., CrowellM.D., Krajmalnik-Brown R., Decker G.A., Rittmann B.E. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin Proc 2008; 83:460-9.
10.Dominguez-Bello M.G., Costello E.K., Contreras M. et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107:11971-5.
11.Donohoe D.R., Garge N., Zhang X. et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metab 2011; 13:517-26.
12.Dougherty R.M., Galli C., Ferro-Luzzi A., Iacono J.M. Lipid and phospholipid fatty acid composition of plasma, red blood cells, and platelets and how they are affected by dietary lipids: a study of normal subjects from Italy, Finland, and the USA. Am J Clin Nutr 1987; 45:443-55.
13.Duncan S.H., Lobley G.E., Holtrop G. et al. Human
colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int J Obes (Lond) 2008; 32:1720-4.
14.Gao Z., Yin J., Zhang J. et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009; 58: 1509-17.
15.Ghoshal S., Witta J., Zhong J., de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res 2009; 50:90-7.
16.Hossain P.,KawarB.,ElNahasM. Obesity and diabetes in the developing world - a growing challenge. N Engl J Med 2007; 356:213-5.
17.Jiménez E., Marín M.L., Martín R. et al. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res Microbiol 2008; 159:187-93.
18.Johnson M.T., Stinchcombe J.R. An emerging synthesis between community ecology and evolutionary biology. Trends Ecol Evol 2007; 22:250-7.
19.Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013; 498:99-103.
20.Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013; 500:541-6.
21.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444:1022-3.
22.Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., Jansson J.K., Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489:220-30.
23.Madsen D., Beaver M., Chang L., Bruckner-Kardoss E.,Wostmann B. Analysis of bile acids in conventional and germfree rats. J Lipid Res 1976; 17:107-11.
24.Maslowski K.M., Vieira A.T., Ng A. et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 2009; 461:1282-6.
25.Miyata M., Takamatsu Y., Kuribayashi H., Yamazoe Y. Administration of ampicillin elevates hepatic primary bile acid synthesis through suppression of ileal fibroblast growth factor 15 expression. J Pharmacol Exp Ther 2009; 31:1079-85.
26.NewburgD.S. Neonatal protection by innate immune system of human milk consisting of oligosaccharides and glycans. J Anim Sci 2009; 39:26-34.
27.Olle B. Medicines from microbiota. Nat Biotechnol 2013; 31: 309-15
28.Osborn O., Olefsky J.M. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat Med 2012; 18:363-74.
29.Palmer C, Bik E.M., DiGiulio D.B., Relman D.A., Brown
P.O. Development of the human infant intestinal microbiota. PLOS Biol 2007; 39:e177.
30.Prawitt J, Abdelkarim M, Stroeve JH et al. Farnesoid X receptor deficiency improves glucose homeostasis in mouse models of obesity. Diabetes 2011; 60:1861-71.
31.Qin J, Li Y, Cai Z et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012; 490:55-60.
32.Rautava S., Walker W.A. Commensal bacteria and epithelial cross talk in the developing intestine. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9:385-92.
33.Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E. et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013; 341:1241214.
34.Samuel B.S., Shaito A.,Motoike T. et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short chain fatty-acid binding G proteincoupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:16767-72.
35.Schwiertz A., Taras D., Schäfer K. et al.Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18:190-5.
36.Smits L.P., Bouter K.E., de Vos W.M., Borody T.J., Nieuwdorp M. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation. Gastroenterology 2013; 145:946-53.
37.Song S.J., Lauber C., Costello E.K. et al. Cohabiting family members share microbiota with one another and with their dogs. eLife 2013; 2:e00458.
38. Sudo N., Sawamura S., Tanaka K., Aiba Y., Kubo C., Koga Y. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997; 159:1739-45.
39.Tazoe H., Otomo Y., Kaji I., Tanaka R., Karaki S.I., Kuwahara A. Roles of short chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43 on colonic functions. J Physiol Pharmacol 2008; 59 (Suppl. 2):251-62.
40. Thomas C., Pellicciari R., Pruzanski M., Auwerx J., Schoonjans K. Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov 2008; 7:678-93.
41.ThomasC., GioielloA.,NoriegaL. et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009; 10:167-77.
42.Tilg H., Moschen A.R., Kaser A. Obesity and the microbiota. Gastroenterology 2009; 136:1476-83.
43.Trasande L., Blustein J., Liu M., Corwin E., Cox L.M., Blaser M.J. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Int J Obes (Lond) 2013; 37:16-23.
44.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444:102731.
45.Turnbaugh P.J., HamadyM., Yatsunenko T. et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009; 457:480-4.
46. Udayappan S., Hartstra A., Dallinga-Thie G., Nieuwdorp M. Intestinal microbiota and faecal transplantation as treatment modality for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Clinical and Experimental Immunology 2014; 177: 24-29
47. Vrieze A., Out C., Fuentes S. et al.Vancomycin decreases insulin sensitivity and is associated with alterations in intestinal microbiota and bile acid composition in obese subjects with metabolic syndrome. J Hepatol 2013; 60:824-31. P. ii: S0168-8278 (13)00837-4.
48. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F. et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in subjects with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143:913-6. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2012.06.031 (20 June 2012).
49. Weingarden A.R., Chen C., Bobr A. et al. Microbiota transplantation restores normal fecal bile acid composition in recurrent Clostridium difficile infection. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013; 306:G310-9.
50.Wostmann B.S. Intestinal bile acids and cholesterol absorption in the germfree rat. J Nutr 1973; 103:98290.
51. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C. et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011; 334:105-8.
РЕЗЮМЕ
Модифшащя кишечноГ мшробюти та фекальна трансплантащя як перспективы методи лшування ожиршня, шсулшорезистентносп та цукрового дiабету 2 типу О.С. Ларн, С.М. Ткач, А.С. Тимошенко, Ю.Г. Кузенко
Поширенкть ожиршня та цукрового дебету 2 типу у свт невпинно зростае. Останн дослщження породили принципово нову перспективу вщносно того, що кишечна 1^кробюта може в^гравати значну роль у розвитку цих метаболiчних порушень. Змши в складi кишечноТ мiкробiоти сприяють системному запаленню, що е характерною ознакою ожиршня та шсулшорезистентносп. Таким чином, важливо розумп"и реципрокн взаемовщносини мiж
складом кишечно''' MiKpo6ioTM та «метаболiчним» здоров'ям з тим, щоб запобiгти розвитку хвороби. Дослiдження щодо фекально''' трансплантаци дозволили виявити ключову роль у цьому процес1 бутират-продукуючих кишечних бактерiй, здатних регулювати рiзнi сигнальнi каскади, що асоцiюються з ожиршням, iнсулiнорезистентнiстю та цукровим дiабетом 2 типу.
Ключовi слова: ожиршня, шсулшорезистентнкть, цукровий дiабет 2 типу, фекальна транспланта^я.
РЕЗЮМЕ
Модификация кишечной микробиоты и фекальная трансплантация как перспективные методы лечения ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа
А.С. Ларин, С.М. Ткач, А.С. Тимошенко, Ю.Г. Кузенко
Распространенность ожирения и сахарного диабета 2 типа во всем мире стремительно растет. Последние исследования породили совершенно новую перспективу в отношении того, что кишечная микробиота может играть значительную роль в развитии этих метаболических нарушений. Изменения в составе кишечной микробиоты способствуют системному воспалению, что является отличительной чертой ожирения и последующей инсулинорезистентности. Таким образом, важно понимать реципрокные взаимоотношения между составом кишечной микро-биоты и «метаболическим» здоровьем, чтобы в конечном итоге предотвратить развитие болезни. Исследования относительно фекальной
трансплантации позволили выявить ключевую роль в этом процессе бутират-продуцирующих кишечных бактерий, способных регулировать различные сигнальные каскады, ассоциируемые с ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа.
Ключевые слова: ожирение, инсулинорезистен-тность, сахарный диабет 2 типа, фекальная трансплантация.
SUMMARY
Modification of intestinal microbiota and faecal transplantation as a perspective method of treatment of obesity, insulin resistance and diabetes mellitus type 2 О. Larin, S. Tkach, А. Timoshenko, Y. Kuzenko
The prevalence of obesity and type 2 diabetes is increasing rapidly around the world. Recent investigations have generated an entirely new perspective that the intestinal microbiota may play a significant role in the development of these metabolic disorders. Alterations in the intestinal microbiota composition promote systemic inflammation that is a hallmark of obesity and subsequent insulin resistance. Thus, it is important to understand the reciprocal relationship between intestinal microbiota composition and metabolic health in order to eventually prevent disease progression. In this respect, faecal transplantation studies have implicated that butyrate-producing intestinal bacteria are crucial in this process and be considered as key players in regulating diverse signalling cascades associated with obesity, insulin resistance and type 2 diabetes.
Key words: type 2 diabetes, obesity, insulin resistance, faecal transplantation.
Дата надходження до редакци 22.03.2016 р.
