CC BY
15Роль гестагенов в функционировании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у девочек и женщин с сахарным диабетом 1 типа
О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева
The Effect of Gestagens on the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Girls and Women with Type 1 Diabetes Mellitus
O. R. Grigoryan, E. N. Andreeva
Ведущее место в эндокринной патологии репродуктивного возраста занимает сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа), в отношении которого в течение последних 20 лет имеется стойкая тенденция к росту заболеваемости. СД 1 типа представляет собой генетически детерминированное заболевание и является результатом клеточноопосредованной аутоиммунной деструкции р-клеток поджелудочной железы [4]. Одной из превалирующих проблем современной эндокринной гинекологии представляется репродуктивная дисфункция среди женщин репродуктивного возраста, больных СД 1 типа.
Особенности влияния сахарного диабета 1 типа на становление и течение физиологического пубертата и менструальной функции у девочек и женщин репродуктивного возраста СД 1 типа неблагоприятно влияет на половое созревание, становление и течение пубертата, что у девочек проявляется в виде задержки полового развития, увеличения возраста менархе и различных нарушений менструального цикла [6, 9, 20, 41]. Так, по данным некоторых исследователей, по сравнению с общей популяцией начало пубертата при СД 1 типа задерживается в среднем на 0,51 года для телархе (2-я стадия по Таннеру) и на 0,08 года для пубархе (2-я стадия по Таннеру). При этом дети с СД 1 типа достигают половой зрелости одновременно со своими здоровыми сверстниками, догоняя их к 5-й стадии полового развития по Таннеру [6, 9, 20]. Средний возраст начала менархе в популяции здоровых девочек по Московскому региону составляет 12,4 года. У девочек с СД 1 типа наступление менархе задерживается на 0,1—1,1 или 0,4-1,3 года (по данным различных авторов), причем наибольшая задержка определяется в случаях возникновения СД в возрасте 5-9 лет [9, 20, 24].
Задержка возраста менархе является фактором риска снижения минеральной плотности костной ткани и развития нарушений менструального цикла, что впоследствии приводит к остеопорозу и снижению фертильности [20]. В последующем нарушения менструального цикла встречаются у 1/3 женщин, больных СД 1 типа [9, 20, 34]. Среди основных нарушений менструального цикла у девушек и женщин с СД 1 типа при сравнении с женщинами без эндокринных заболеваний на первое место выходят олигоменорея и аменорея [9].
Олигоменорея наблюдается у 10,6-14,0% женщин с нарушениями менструального цикла. Полименорея встречается в 7,3% случаев, вторичная аменорея — в среднем в 8,0-28,0% случаев, первичная аменорея наблюдается у 4,9% больных СД 1 типа, что в 4 раза чаще, чем у их здоровых сверстниц [8, 9, 20]. Всего 11,0% женщин с СД 1 типа не имеют какой-либо
гинекологической патологии и указывают на своевременное начало менархе [14].
Такие факторы, как время дебюта СД, степень компенсации основного заболевания, также играют важную роль в становлении функции репродуктивной системы у данной категории больных [8, 9, 20].
При исследовании факторов риска развития нарушений полового, физического развития и менструальной функции у больных СД 1 типа выявлено, что особое значение имеет возраст дебюта заболевания. Чаще всего выраженная задержка полового и физического развития отмечается у больных с дебютом СД 1 типа в препубертатном периоде (7-11 лет). Доля таких больных составляет 61,9%, в то время как при дебюте заболевания в раннем периоде (3 года — 7 лет) — 14,3%, в активном пубертатном периоде (11-14 лет) — 14,3% и в постпубертатном периоде (старше 14 лет) — 9,5% [8, 17, 20].
Контроль гликемии оказывает большое влияние на нарушения фертильности и менструального цикла [17]. Значения гликированного гемоглобина, уровня гликемии в течение суток статистически значимо коррелируют с возрастом начала пубертата и возрастом менархе у девочек с СД 1 типа [20]. При повышении уровня НЬА1с увеличивается процент девушек с нарушениями менструальной функции, достигая статистической значимости при значении данного показателя более 10% [19].
У девочек с СД 1 типа контроль гликемии часто ухудшается в период пубертата в связи с быстрым ростом и физическим развитием, которые сопровождаются гормональной перестройкой в организме, включая повышение потребности в инсулине [18]. Недостаточное поступление экзогенно вводимого инсулина у подростков с СД 1 типа приводит к снижению продукции ИФР-1 и повышению продукции ИФР-связывающего пептида 1 в печени. Низкие уровни ИФР-1, в свою очередь, вследствие отсутствия механизма отрицательной обратной связи, приводят к гиперсекреции гормона роста (ГР), который активирует процессы глюконеогенеза. Ухудшается контроль над метаболизмом глюкозы [18, 21, 29, 40]. Декомпенсация углеводного обмена оказывает отрицательное влияние на процесс полового созревания [8, 9, 20]. Гиперсекреция ГР у больных с плохо контролируемым уровнем гликемии может явиться триггерным механизмом развития сосудистых осложнений СД 1 типа [21]. У девушек с микро- и макрососудистыми осложнениями диабета гораздо чаще встречаются эпизоды вторичной аменореи, а первая менструация наступает в более поздние сроки. Подобные нарушения менструального цикла могут являться своего рода маркерами степени компенсации и тяжести течения основного заболевания [9, 20]. При этом большинство нарушений
в системе «ГР — ИФР» может быть нивелировано с помощью адекватной инсулинотерапии [18].
Начало пубертата у девочек с СД 1 типа статистически значимо ассоциируется с индексом массы тела (ИМТ) [20, 33]. Возраст менархе находится в обратной зависимости от ИМТ. При этом менструации у девочек с более высоким ИМТ начинаются раньше, чем у девочек, ИМТ которых ниже [20].
СД 1 типа оказывает негативное воздействие на репродуктивную систему женщины посредством различных патогенетических механизмов, воздействующих на все уровни регуляции эндокринных структур (гипоталамус, аденогипофиз, гонады) и тесно взаимосвязанных между собой [9]. В настоящее время не представляется возможным выделить в качестве ведущей какую-либо из форм хронической ановуляции (гипоталамическая, гипофизарная, яичниковая), превалирующих у данной категории больных [9]. При этом условно все патогенетические нарушения можно разделить на составляющие по влиянию на каждое из звеньев гипота-ламо-гипофизарно-яичниковой оси.
Функционирование гипоталамического звена гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы у девочек и женщин с сахарным диабетом 1 типа Влияние различных нейропептидов на функционирование гипоталамического звена гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы у девочек и женщин с сахарным диабетом 1 типа
Репродуктивная система инициирует свою активность за счет секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ) — продукта специфических нейронов, расположенных у примата и человека в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. Нейроны медиобазального гипоталамуса секретируют Гн-Рг в гипофизарную портальную систему в импульсном режиме, необходимом для реализации физиологической функции гонадотрофов [3]. Импульсный характер секреции Гн-РГ является генетически запрограммированным процессом, однако периферические стероиды и многочисленные биологические факторы могут оказывать влияние на изменение ритма секреции. Выброс Гн-РГ стимулируют норадренергическая система и нейропептид Y, ингибирующее влияние оказывают серото-нинергическая система, интерлейкины, мелатонин, дофамин, опиаты [3].
Олигоменорея и аменорея, ассоциированные с СД 1 типа, чаще всего имеют гипоталамическое происхождение, т. е. в их основе лежит нарушение пульсовой генерации Гн-РГ [9, 16, 17, 20, 41]. Точные патофизиологические механизмы, способствующие дисфункции нейрональной системы передачи Гн-РГ, до конца не известны, однако у девушек с СД 1 типа выявляется усиление активности центральных опиатных рецепторов, допаминергической активности [9, 20]. Для определения допаминергического влияния на ЛГ, ФСГ и пролактин у женщин, больных СД 1 типа, с аменореей и/или нормальным менструальным циклом выполнялось исследование с метоклопрамидом, блокирующим синтез дофамина. При введении метоклопрамида происходило статистически значимое повышение исходно низких базальных и пиковых уровней ЛГ и ФСГ в группе больных с аменореей [9].
Для определения участия повышенного опиатного тонуса в патогенезе нарушения импульсной секреции Гн-Рг были проведены тесты с налоксоном — опиатным антагонистом, увеличивающим секрецию гонадотропинов. При этом в
одних исследованиях в группах больных СД 1 типа продолжительностью менее 10 лет с нормальным менструальным циклом происходило статистически значимое повышение исходно низких концентраций ЛГ и ФСГ, в других же работах в группах больных СД 1 типа с аменореей при введении налоксона изменение уровня тропных гормонов не имело статистической значимости [6, 9, 20].
Нарушение выработки Гн-РГ в гипоталамусе зависит от активности нескольких нейропептидов. Наряду с изменением функционирования опиатной и допаминовой систем, что было описано ранее, предполагаются также нарушения в работе системы гамма-аминобутировой кислоты (GABA). В одном из исследований обнаружены появление при СД 1 типа антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты — ключевому ферменту в синтезе GABA — и снижение концентрации GABA [24]. С другой стороны, GABA оказывает стимулирующее действие на продукцию в гипоталамусе соматостатина — антагониста ГР [24]. А нарушение выработки соматостатина является одной из причин повышения концентрации ГР при СД 1 типа, что ведет к нарушению метаболического контроля. В противоположность этому исследованию имеются данные об ингибирующем влиянии нейротрансмиттера GABA на импульсную секрецию Гн-РГ [1, 3, 20].
Нарушение импульсного режима гипоталамической секреции у женщин с сахарным диабетом 1 типа репродуктивного возраста
Одной из гипотез торможения импульсной секреции Гн-Рг, объясняющих зависимость тяжести нарушения менструального цикла от уровня метаболического контроля, является предположение, что при СД 1 типа в сыворотке крови значительно повышается уровень продуктов гликозилирования [20]. Конечные продукты гликозилирования, в том числе различные белки, могут участвовать в процессе подавления волнообразной продукции Гн-РГ в гипоталамусе в пубертатном периоде, вследствие чего происходит задержка пубертата в общем и менархе в частности [20]. Другая гипотеза заключается в том, что повышенные уровни гликированного гемоглобина свидетельствуют о хронической тотальной недостаточности инсулина в организме больных СД 1 типа девочек [20]. Общеизвестно, что инсулин в гипоталамусе помимо контроля насыщения участвует в регуляции репродуктивной функции организма, что подтверждено рядом опытов in vitro и in vivo [25, 26, 38]. У мышей, не имевших рецепторов к инсулину, в исследовании отмечены центральный гипогонадизм и нарушение созревания овариальных фолликулов [26, 38]. Более того, при экзогенном повышении уровня инсулина в крови таких мышей происходил рост уровня ЛГ вследствие гипота-ламических эффектов инсулина [25].
В ряде исследований продемонстрировано, что СД 1 типа сопровождается умеренным хроническим гиперкортицизмом: выявлено статистически значимое повышение уровня АКТГ и Р-эндорфинов в ответ на введение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) у женщин с СД 1 типа и аменореей по сравнению с женщинами с СД 1 типа и нормальным менструальным циклом [9, 25, 26, 30, 38]. Стресс индуцирует активацию гипоталамической секреции КРГ, повышение же уровня Р-эндорфинов подавляет секрецию Гн-РГ и, следовательно, ЛГ и ФСГ, что, вероятно, является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях и аменореи [9, 30]. Повышение уровня кортизола отрицательно влияет на метаболический контроль [30].
При декомпенсации СД 1 типа энергетическое голодание в результате нарушения утилизации глюкозы клетками воспринимается организмом как стресс [9]. Стресс — неспецифическая нейрогормональная реакция организма, возникающая в ответ на действие различных чрезвычайных раздражителей, угрожающих нарушению гомеостаза [12]. Под влиянием стресса наравне со снижением импульсной активности Гн-РГ происходит чрезмерное повышение стимуляции секреции гонадотропинов [32]. Оба эти действия пагубно влияют на менструальный цикл. Увеличивается частота пульсовых волн высвобождения ЛГ (частые, высокие и длительные пики ЛГ), при этом высокие концентрации ЛГ вызывают рефрактерное торможение стероидогенеза [3, 32].
Еще одним гормоном, влияющим на импульсную продукцию Гн-РГ, является лептин. Лептин продуцируется жировыми клетками, плацентой и яичниками, что говорит о его влиянии на репродуктивную функцию [31]. Уровень лептина в сыворотке крови является индикатором суммарного энергетического резерва жировой ткани, при этом он отражает не только количество накопленного жира, но и нарушения энергетического обмена: при голодании концентрация лептина значительно снижается, при избыточном поступлении пищи в организм — повышается [31]. В период пубертата лептин передает в головной мозг сообщение о накоплении в организме минимума жировой ткани, необходимого для индукции полового созревания, обеспечения регулярных менструальных циклов и способности к репродукции. Механизм регулирующего влияния лептина на секрецию люлиберина и функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы до сих пор не известен [31]. По некоторым данным, лептин оказывает стимулирующее воздействие на импульсную продукцию Гн-РГ, что подтверждается исследованиями, при которых введение лептина неполовозрелым мышам и низшим приматам ускоряло процессы полового созревания [3, 31]. У здоровых детей в препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума с началом полового созревания, т. е. играя роль своеобразного пускового фактора, инициирующего процессы полового созревания [31]. В последние годы появилась интересная гипотеза об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию, согласно которой основными функциями данного гормона должны являться снижение расхода энергии и мобилизация энергетических ресурсов (в том числе за счет подавления репродуктивной функции), исключая затраты энергии, связанные с беременностью и лактацией [31].
Одним из клинических проявлений СД 1 типа у детей, подростков и женщин репродуктивного возраста является уменьшение массы тела, наблюдаемое в 80% случаев [4]. Можно предположить, что снижение уровня лептина в сыворотке крови у данной категории больных может являться одним из патогенетических механизмов расстройств овариально-менструальной функции с нарушениями углеводного обмена.
Патогенетические аспекты снижения гонадотропной функции гипофиза в период пубертата у девочек и женщин
репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа
Повреждение пульсовой генерации Гн-РГ вызывает у девочек, больных СД, снижение гонадотропной функции гипофиза. По результатам большинства исследований, концентрация
ЛГ, а также его импульсная активность были статистически значимо ниже у девочек с СД 1 типа по сравнению с их здоровыми сверстницами и у девочек с СД 1 типа и аменореей по сравнению с девочками, больными СД 1 типа, но без нарушений менструального цикла [8, 9, 16, 30, 35]. Данные о секреции ФСГ очень противоречивы. Приводятся сведения как о нормальном, так и о пониженном базальном уровне ФСГ у женщин с СД 1 типа и вторичной аменореей [9]. Не установлено зависимости между степенью и типом нарушений менструального цикла и характером изменений в секреции гонадотропных гормонов. Однако выявлено нарушение в циклической секреции гонадотропинов и половых гормонов в ходе менструального цикла у женщин, больных СД 1 типа, проявляющееся стойким, а не пиковым характером секреции ЛГ, ФСГ в первую половину лютеиновой фазы цикла; при этом коэффициент ЛГ/ФСГ у них значительно ниже, чем у здоровых женщин [9]. В то же время стимуляция леупролидом (аналог Гн-РГ) вызывала нормальный ответ гонадотропинов у всех девочек, больных СД 1 типа [9, 20, 30, 35].
Снижение импульсной активности ЛГ может происходить не только в результате нарушения гипоталамо-гипофизарных взаимодействий, но и вследствие дисфункции самого гипофиза [16]. Сделаны предположения о том, что нормальная гипофизарная функция может ухудшаться с увеличением длительности СД 1 типа, и выявлена положительная связь между снижением секреции ЛГ и длительностью СД 1 типа [9]. В других исследованиях данная гипотеза не имела подтверждения [9, 20].
У больных СД 1 типа формируется универсальный спектр тканевых, органных и, особенно, сосудистых нарушений; установлено, что немаловажную роль здесь играют процессы свободнорадикального окисления липидов и состояние антиоксидантной защиты [7-9]. При СД 1 типа происходит повышение концентрации продуктов свободнорадикального окисления липидов, в первую очередь малонового альдегида и диеновых конъюгат; снижается активность системы антиоксидантной защиты, что проявляется уменьшением активности глутатиона и концентраций альфа-токоферола и ретинола [2, 5, 8, 9, 12]. Нарушение баланса в антиоксидантной системе влияет на гонадотропную функцию гипофиза и, наряду с другими факторами, может приводить к снижению продукции ЛГ, ФСГ, пролактина, вызывая задержку полового и физического развития детей, больных СД 1 типа [8, 10, 11, 13].
Овариальная дизрегуляция у девочек и женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа Патогенетические аспекты овариальной дизрегуляции у девочек и женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа Задержка менархе и/или нарушения менструального цикла могут быть следствием овариальной дизрегуляции [20]. Как инсулиновые рецепторы играют значительную роль в функционировании яичников, повышенные значения гликиро-ванного гемоглобина вследствие отсутствия гликемического контроля могут влиять на созревание и функционирование яичников [20]. Опираясь на данное заключение, можно прийти к выводу, что адекватные дозы инсулина способны положительно воздействовать на возраст начала полового развития и возраст наступления менархе [20].
Факторы роста — достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих
деление или дифференцировку различных клеток. ИФР-1 (соматомедин С), как и инсулин, может оказывать влияние на функцию репродуктивной системы. В яичниках в культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов [10]. Снижение значений ИФР-1 и инсулина у девочек с СД 1 типа на данном уровне приводит к нарушению полноценного функционирования яичников.
Еще одним гормоном, влияющим на состояние репродуктивной системы, является грелин. Грелин — пептидный гормон, эндогенный лиганд рецепторов ГР типа 1а, стимулирующий продукцию ГР [39]. Кроме этого, он способствует поддержанию энергетического гомеостаза, воздействует на экзокринную и эндокринную функции поджелудочной железы, увеличивает уровень глюкозы в крови, влияет на сон и поведение, повышает аппетит, регулирует функцию репродуктивной системы: оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов (ацетилированный грелин ингибирует как базальную импульсную секрецию ЛГ, так и ответ ЛГ на введение налоксона) [15]. Гормон также может влиять на время начала пубертата [39].
Грелин и его рецептор 1а также экспрессируются в яичниках и имеют четкое расположение и довольно широкое распространение (фолликулярные клетки, лютеальные клетки молодого, зрелого, старого и регрессирующего желтого тела, интерстициальные клетки ворот яичника) [28]. Есть исследования, доказывающие угнетающее влияние грелина на функцию лютеальных клеток человека. Под воздействием пептида происходит статистически значимое снижение продукции базального и стимулированного хорионическим гонадотропином прогестерона клетками желтого тела; снижаются базальная и стимулированная гипоксией концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста, необходимого для полноценного ангиогенеза с целью нормального развития и функционирования клеток желтого тела [22, 27, 36]. Имеются данные об обратной зависимости между концентрациями грелина и ИФР-1 при СД 1 типа [23]. С другой стороны, отсутствует корреляция уровня грелина в сыворотке крови с уровнями глюкозы натощак, гликированного гемоглобина, экзогенно вводимых доз инсулина [23]. Таким образом, концентрация грелина при СД 1 типа либо не изменяется, либо нормализуется после начала инсулинотерапии. При этом существуют данные, что уровень грелина в плазме крови детей, больных СД 1 типа, постоянно понижен, что может свидетельствовать о защитных механизмах организма против гипергликемии [37]. В настоящее время действие грелина на репродуктивную систему организма здоровых, и тем более больных СД 1 типа, детей освещено недостаточно и требует дальнейшего изучения.
Несмотря на значительное число научных исследований по вопросам патогенеза нарушений функции репродуктивной системы у девочек, больных СД 1 типа, на сегодняшний день основной фактор, влияющий на то или иное звено гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, выявить невозможно. Особое внимание необходимо уделить открываемым в последнее время биологически активным пептидам (леп-тин, грелин и др.), синтезируемым эндокринной системой организма и оказывающим патологическое воздействие на
функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у девочек, больных СД 1 типа. Это требует углубленного изучения репродуктивного здоровья больных данной категории. Нет единого алгоритма превентивной диагностики и предупреждения развития репродуктивных нарушений у девушек, имеющих нарушения углеводного обмена, с выявлением генетических и биохимических маркеров, способных влиять на инициацию и становление пубертата, на становление менструальной функции, в свете углубленного изучения особенностей патогенеза нарушений функционирования репродуктивной системы у больных СД 1 типа.
Роль гестагенов в терапии нарушений овариальноменструальной функции у женщин с сахарным диабетом 1 типа
Как было отмечено ранее, около трети женщин, больных СД 1 типа, имеют те или иные нарушения менструальной функции на фоне умеренного или выраженного дефицита эстрогенов. Мнения клиницистов относительно эффективности лекарственной терапии с целью коррекции задержки полового созревания, нарушений менструального цикла крайне разноречивы. Первым непременным условием инсулинотерапии является достижение компенсации основного заболевания [25]. Второе условие заключается в подборе оптимальной схемы лечения с учетом особенностей течения, степени тяжести и выраженности осложнений основного заболевания.
Компенсация СД 1 типа у девушек может быть достигнута только с учетом тех особенностей, которые присущи им в периоде полового созревания. Вследствие того, что у девочек с СД чувствительность организма к инсулину несколько ниже, чем у мальчиков, в п ре пубертатном периоде им требуются более высокие дозы препаратов инсулина [14]. После окончания периода полового созревания их потребность в инсулине повышается. Это необходимо прежде всего для компенсации повышения контринсулинового ГР. В начале полового созревания суточная потребность в инсулине обычно составляет 0,7 ЕД/кг с максимальной потребностью в нем после ночного сна, так как именно во время сна секреция основных гормонов пубертатного периода (СТГ, ФСГ) максимальна [9]. В период полового созревания суточная потребность в инсулине у девушек в среднем составляет около 2 ЕД/кг. При приближении девушки к 4-й стадии полового созревания по Таннеру, когда наблюдается почти полное половое созревание, но менструации отсутствуют, потребность организма в инсулине возвращается к уровню 0,6 ЕД/кг. Так как в возрасте 12-14 лет у девочек полностью завершается скачок роста, а содержание основного контринсулярного гормона (СТГ) в сыворотке крови снижается, то это приводит к повышению чувствительности мышечной ткани к инсулину и снижению потребности в нем в целом. Однако у девушек и женщин с сохраненной функцией яичников потребность в инсулине возрастает (до 0,7 ЕД/кг) в лютеиновую фазу менструального цикла [10, 38]. Следует учитывать, что колебания потребности организма в инсулине, наблюдающиеся в различные фазы менструального цикла, в большей степени обусловлены механизмами, отличными от изменения чувствительности к инсулину [17]. Ряд авторов объясняют данный феномен контрин-сулярным действием прогестерона и рекомендуют в связи с этим проводить коррекцию доз инсулина в целях достижения стабильной компенсации диабета [10].
Более чем у 40% женщин отмечено повышение содержания глюкозы в крови и моче во вторую фазу менструального цикла, у 28%, напротив, наблюдается гипогликемия [8]. Женщины, страдающие предменструальным синдромом, чаще склонны к гипергликемии, и у большинства из них в предменструальном периоде отмечаются снижение метаболизма глюкозы и повышение концентрации эстрадиола [8, 38]. Кроме того, повышение уровня глюкозы в крови отчасти может быть обусловлено изменением пищевого поведения, проявляющимся повышением тяги к сладкой и обильной пище. Данное состояние можно оценить как компенсаторную реакцию организма, направленную на повышение уровня серотонина и триптофана в головном мозге [8, 38]. В норме у здоровых женщин в этот период происходит повышение синтеза инсулина, а больные СД в предменструальном периоде обязательно должны проводить адекватную коррекцию доз инсулина [8, 38]. Учитывая обратимость процессов нарушений репродуктивной функции у большинства женщин с СД, у таких больных по мере компенсации метаболических нарушений необходимо поддержание строгого контроля за гликемией в течение не менее чем 6 месяцев. Адекватная инсулинотерапия является важнейшим компонентом в коррекции функции яичников при СД 1 типа. В то же время она имеет отдельные негативные стороны. Так, у девушек пубертатного возраста, получающих 4 инъекции инсулина и более, ИМТ гораздо выше, чем у девушек, получающих 2 инъекции. Помимо этого, среди первых чаще встречается обычная масса тела, которая отрицательно влияет и на течение диабета, и на процесс полового созревания [9, 18].
К сожалению, в большинстве случаев у женщин, больных СД 1 типа, с нарушениями менструального цикла коррекции только углеводного обмена недостаточно. В подобной ситуации целесообразно применение заместительной гормональной терапии. Однако у девушек-подростков достаточно сложно правильно решить вопрос о применении гормональной терапии ввиду тормозящего влияния синтетических эстрогенов, являющихся составной частью пероральных контрацептивов, на гипоталамо-гипофизарную систему. Учитывая то обстоятельство, что достаточно частым осложнением СД 1 типа у девушек является задержка полового созревания, сопро-
вождающаяся нарушениями менструального цикла в виде первичной и вторичной аменореи на фоне резкой эстрогенной недостаточности, необходимость применения эстрогенов очевидна [2, 5, 8, 23, 38].
Влияние эстрогенов на углеводный обмен является тран-зиторным и зависит от длительности, способа введения и дозы препарата. При этом гестагены могут существенно ухудшать углеводный обмен. По данным зарубежных исследований, в зернистых клетках яичников, взятых у женщин с диабетом, уровень синтеза прогестерона при стимуляции инсулином даже при условии хорошего контроля гликемии снижен, что делает использование препаратов прогестерона еще более актуальным. Таким препаратом является Дюфастон («Эбботт», Германия). Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых андрогенных прогестагенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью. Не влияет на углеводный обмен, вес тела, липидный спектр крови.
Заключение
Таким образом, у девушек в возрасте до 16 лет, находящихся в фазе декомпенсации сахарного диабета 1 типа и имеющих выраженную гипоэстрогенемию, при коррекции нарушений менструального цикла лечение необходимо начинать с тщательного подбора доз препаратов инсулина с целью компенсации основного заболевания. Это позволяет нормализовать менструальный цикл без использования гормональной терапии у 91,6% пациенток. Сравнительная оценка результатов гормонального лечения в коррекции нарушений менструального цикла у девушек с сахарным диабетом 1 типа свидетельствует о высокой эффективности применения гестагенов с пероральным и парентеральным путем введения. Препаратом выбора для коррекции нарушений менструального цикла у девушек с сахарным диабетом 1 типа является препарат Дюфастон, который следует применять в дозе 20 мг/сут. в течение не менее чем 6 циклов.
Резюме
Цель работы: оценить влияние гестагенов на функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у девочек и женщин с сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа).
Основные положения. СД 1 типа оказывает негативное воздействие на становление и функционирование репродуктивной системы молодых девушек. Ранний дюбют СД 1 типа (особенно в препубертатном периоде), большая длительность заболевания и отсутствие компенсации углеводного обмена являются причинами задержки пубертата, отрицательно влияют на возраст начала менархе, а также повышают частоту нарушений менструального цикла (преимущественно по типу олиго- и аменореи).
Заключение. В настоящее время основную причину репродуктивной дисфункции выявить не удается, несмотря на большое количество исследований на данную тему. Однако достоверно известно отрицательное влияние СД 1 типа на различные звенья гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой системы. Для восстановления овариально-менструальной функции у больных СД 1 типа препаратом выбора является Дюфастон.
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа), репродуктивная система, гестагены.
Summary
Objective: To study the effects of gestagens on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in girls and women with type 1 diabetes mellitus (T1DM)
Key Points: T1DM adversely affects maturation and function of the reproductive system in young girls. Early onset of T1DM, especially before puberty, long disease duration, and poor glycemic control decelerate pubertal development, delay menarche, and increase the incidence of menstrual disorders (mainly in the form of oligomenorrhea and amenorrhea).
Conclusion: Despite a large number of studies, the main cause of reproductive dysfunction remains unknown. T1DM has, however, been proven to affect various components of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis adversely. Duphaston is the drug of choice to restore ovarian and menstrual functions in patients with T1DM.
Keywords: type 1 diabetes mellitus (T1DM), reproductive system, gestagens.
Литература
1. Адамян Л. В. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России / Л. В. Адамян, Г. Т. Сухих// Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 2-7.
2. Бердыклычева А. А. Репродуктивная функция у женщин, больных инсулинзависимым сахарным диабетом:Дис. ... канд. мед. наук. М., 1995. С. 38-56.
3. Дедов И. И. Половое развитие детей: норма и патология / И. И. Дедов, Т. В. Семичева, В. А. Петеркова. М.: Колор Ит Студио, 2002. С. 12-15.
4. Дедов И. И. Сахарный диабет / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. М.: Универсум Паблишинг, 2003. С. 63-77.
5. Журова М. В. Физическое и половое развитие детей и подростков, больных ИЗСД// Пробл. эндокринологии. 1976. № 1. С. 6-12.
6. Касаткина Э. П. Сахарный диабет у детей. М.: Медицина, 1990. С. 238.
7. Лейфер А. И. Система перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий/ А. И. Лейфер, М. Н. Солун// Пробл. эндокринологии. 1993. Т. 39. № 1. С. 57-60.
8. Лещенко О. Я. Сахарный диабет и репродуктивная система девочек-подростков // Лечащ. врач. 2004. № 6. С. 65.
9. Особенности периода полового созревания и овариально-менструальная функция у девушек/ И. П. Мешкова [и др.] // Пробл. репродукции.1999. № 6. С. 52-56.
10. Пищулин A. A. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) /A. A. Пищулин, A. B. Бутов, О. В. Удовиченко// Пробл. репродукции. 1999. № 3. С. 6-16.
11. Репродуктивное здоровье и репродуктивное поведение девушек-подростков/ Н. Зубкова [и др.] // Врач. 1998. № 7. С. 25-26.
12. Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла / И. П. Мешкова [и др.] // Пробл. репродукции. 2000. № 5. С. 47-53.
13. Стекольщикова О. Д. Нарушение и возможные пути коррекции репродуктивной системы у пациенток с ИЗСД // Пробл. репродукции. 1997. № 2. С. 15-20.
14. Стекольщикова О. Д. Структура гинекологических заболеваний у женщин, страдающих сахарным диабетом / О. Д. Сте-кольщикова, О. Р. Григорян // Акушерство и гинекология. 1998. № 3. С. 41-45.
15. Acylated ghrelin inhibits spontaneous luteinizing hormone pulsatility and responsiveness to naloxone but not that to gonadotropin-releasing hormone in young men: evidence for a central inhibitory action of ghrelin on the gonadal ax's / F. Lanfranco [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. № 9. P. 3633-3639.
16. Alterations in luteinizing hormone secretory activity in women with insulin-dependent diabetes mellitus and secondary amenorrhea / S. A. South [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. Vol. 76. № 4. P. 1048-1053.
17. Arrais R. F. The hypothalamus-pituitary-ovary axis and type 1 diabetes mellitus: a mini review / R. F. Arrais, S. A. Dib // Hum. Reproduction. 2006. Vol. 21. № 2. P. 327-237.
18. Bereket A. Alterations in the growth hormone-insulin-like growth factor axis in insulin dependent diabetes mellitus / A. Bereket, C. H. Lang, T. A. Wilson // Horm. Metab. Res. 1999. Vol. 31. № 2-3. P. 172-181.
19. Correlation between glycemic control and menstruation in diabetic adolescents/ B. Schroeder [et al.] // J. Reprod. Med. 2000. Vol. 45. № 1. P. 1-5.
20. Delayed pubertal onset and development in German children and adolescents with type 1 diabetes: cross-sectional analysis of recent data from the DPV diabetes documentation and quality management system / T. Rohrer [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 157. № 5. P. 647-653.
21. Dunger D. B. Childhood and adolescent diabetes / D. B. Dunger, F. M. Regan, C. L. Acerini // Endocr. Dev. 2005. Vol. 9. № 4. P. 107-120.
22. Ghrelin affects the release of luteolytic and luteotropic factors in human luteal cells/ A. Tropea [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. № 8. P. 3239-3245.
23. Ghrelin, IGF-I and IGFBP-3 levels in children with type 1 diabetes mellitus / A. Bideci [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 18. № 12. P. 1433-1439.
24. Glutamate decarboxylase autoimmunity and growth hormone secretion in type I diabetes mellitus / A. Giustina [et al.] // Metabolism. 1997. Vol. 46. № 4. P. 382-387.
25. Gonadotropin-releasing hormone secretion from hypothalamic neurons: stimulation by insulin and potentiation by leptin / R. Burcelin [et al.]//Endocrinology. 2003. Vol. 144. № 10. P. 44844491.
26. Gonadotropin-releasing hormone-expressing neurons immortalized conditionally are activated by insulin: implication of the mitogen-activated protein kinase pathway/ R. Salvi [et al.] // Endocrinology.
2006. Vol. 147. № 2. P. 816-826.
27. HCG up-regulates hypoxia inducible factor-1 alpha in luteinized granulosa cells: implications for the hormonal regulation of vascular endothelial growth factor A in the human corpus luteum / S. van den Driesche [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2008. Vol. 14. № 8. P. 455-464.
28. Immunolocalization of Ghrelin and Its Functional Receptor, the Type 1a Growth Hormone Secretagogue Receptor, in the Cyclic Human Ovary / F. Gaytan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 2. P. 879-887.
29. Is growth hormone hypersecretion in diabetic adolescent girls also a daytime problem? / M. U. Halldin [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1998. Vol. 48. № 6. P. 785-794.
30. La Marca A. Evaluation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in amenorrhoeic women with insulin-dependent diabetes / A. la Marca, G. Morgante, V. de Leo // Hum. Reprod. 1999. Vol. 14. № 2. P. 298-302.
31. Mantzoros C. S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence//Ann. Intern. Med. 1999. Vol. 130. № 8. P. 671-680.
32. Mechanisms for ovarian cycle disruption by immune/inflammatory stress / F. J. Karsch [et al.] // Stress. 2002. Vol. 5. № 2. P. 101112.
33. Menarche in type 1 diabetes is still delayed despite good metabolic control / A. Picardi [et al.] // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90. № 5. P. 1875-1877.
34. Menstrual cycle differences between women with type 1 diabetes and women without diabetes / E. S. Strotmeyer [et al.] // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 4. P. 1016-1021.
35. Ovarian function during puberty in girls with type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide / E. Codner [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 7. P. 3939-39345.
36. Regulation of vascular endothelial growth factor synthesis and release by human luteal cells in vitro / A. Tropea // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. № 6. P. 2303-2309.
37. Response of circulating ghrelin levels to insulin therapy in children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus / L. Soriano-Guill n [et al.] // Pediatr. Res. 2004. Vol. 55. № 5. P. 830835.
38. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction / J. C. Bruning [et al.] // Science. 2000. Vol. 289. № 5487. P. 2122-2125.
39. Role of ghrelin in reproduction/ Garcia M. C. [et al.]// Reproduction.
2007. Vol. 133. № 3. P. 531-540.
40. Wacharasindhu S. Insulin-like growth factors and their binding proteins in children with IDDM / S. Wacharasindhu, S. Srivuthana,
S. Aroonparkmongkol // J. Med. Assoc. Thai. 2002. Vol. 85. № 1. P. 41-52.
41. Zarzycki W. Reproductive disturbances in type 1 diabetic women / W. Zarzycki, M. Zieniewicz// Neuro. Endocrinol. Lett. 2005. Vol. 26. № 6. P. 733-738. ■
