CC BY
371
Репродуктивное здоровье девочки
М.Ю. Борисенко, Е.В. Уварова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна -доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Современные представления об этиологии и патогенезе вторичной аменореи у девочек-подростков (аналитический обзор)
В статье представлены современные представления об этиологии и патогенезе развития вторичной аменореи. Отмечено, что данная патология затрагивает не только репродуктивную систему, но и общее состояние организма в целом. В связи с этим подчеркивается важность дифференцированного подхода к пациенткам с данной патологией и необходимость их консультирования специалистами разных областей для предотвращения и лечения последствий данного состояния. Углубленное изучение патогенеза вторичной аменореи способствует разработке новых диагностических маркеров и патогенетически обоснованных методов лечения пациенток с данной патологией. Ключевые слова: вторичная аменорея, функциональная гипоталамическая аменорея, девочки-подростки, дефицит массы тела, нормогонадотропная недостаточность яичников
M.Yu. Borisenko, E.V. Uvarova
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Current concepts of etiology and pathogenesis of secondary amenorrhea in adolescent girls (analytical review)
The article presents the current data on the etiology and pathogenesis of secondary amenorrhea. It is noted that pathology not only affects the reproductive system, but also health in general. In this regard, the importance of differentiated approach to the management of patients with secondary amenorrhea is elucidated and the necessity for counseling of specialists from different areas to prevent and treat the consequences of this condition is underlined. Thorough researches of the pathogenesis of secondary amenorrhea contribute to the development of new diagnostic markers and pathogenetic treatment of patients with this pathology.
Keywords: secondary amenorrhea, functional hypothalamic amenorrhea, adolescent girls, underweight, normogonadotropic ovarian failure
Актуальность проблемы вторичной аменореи как болезни репродуктивной системы
В МКБ 10-го пересмотра аменорея подразделяется на первичную (N91.0) и вторичную (N91.1). Первичная аменорея - это отсутствие менархе в возрасте 15 лет и старше. Диагноз вторичной аменореи устанавливается при отсутствии менструации в течение 6 мес у пациенток с регулярными менструациями в анамнезе [4]. Частота этой патологии колеблется от 3,3 до 11% в структуре всех расстройств менструаций у девочек-подростков [13]. Вторичная аменорея составляет до 80% в структуре всех аменорей [17].
Актуальность проблемы обусловлена тем, что длительно текущее гипоэстро-генное состояние на фоне вторичной аменореи может привести к проблемам как репродуктивного здоровья в будущем, так и общего состояния организма в целом. Длительное нарушение импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) сопровождается обеднением секреции ЛГ и ФСГ и может привести к хронической ановуляции, сложно поддающейся терапии. Дисхрония полового созревания, недоразвитие вторичных и третичных половых признаков у девочек, страдающих функциональной гипоталамической аменореей в период полового созревания, являются потенциальным препятствием для осуществления репродуктивной функции в будущем. Кроме того, имеются исследования, по результатам которых было отмечено увеличение риска выкидыша и преждевременных родов у пациенток с гипоталамической аменореей в анамнезе, а также увеличение частоты гипотрофии плода и задержки внутриутробного развития. Длительный дефицит эстрогенов значительно повышает риск развития остеопении и остеопороза. Это связано в значительной мере с невозможностью достижения пиковой костной массы (ПКМ). Пиковая костная масса - это максималь-
ное количество костной ткани, которое может быть достигнуто в данном участке скелета. Пик костной массы достигается к 18-летнему возрасту. Определение маркеров костеобразования (остеокальцин) и резорбции (пиридинолин) подтвердило, что пик этих показателей имеет место у подростков. К 20 годам скорость накопления костной ткани уменьшается. В возрасте от 20 до 35 лет величина костной массы не меняется. Основными гормонами, которые оказывают позитивное влияние на формирование ПКМ, являются половые стероиды (эстрогены, андрогены), гормон роста (СТГ) и инсулиноподобный фактор роста (IGF1). Действие эстрогенов происходит в трех направлениях: активация ремоделирования костной ткани, подавление костной резорбции и стимуляция костеобразования. Кроме этого, эстрогены стимулируют синтез основных факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta), костного морфогенетического белка-6 (ВМР6) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).
Помимо влияния эстрогенов на минеральную плотность костной ткани, доказана роль гипоэстрогении в формировании сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарные и периферические сосуды содержат рецепторы эстрогенов, которые позволяют эстрадиолу играть регуляторную роль в сосудистой функции. Эстрадиол активирует синтез оксида азота, что ведет к расширению сосудов. У юных спортсменок с хронической гипоэстрогенемией выявляются нарушения функции периферических сосудов в сочетании с более низким давлением крови в покое и частотой сердечных сокращений, по сравнению с девушками с регулярными менструациями и овуляторным циклом.
В зависимости от уровня нарушения регуляции менструального цикла условно выделяют 4 формы заболевания. Гипота-ламической формой обозначают аменорею, возникшую при преимущественном
нарушении структуры и функции гипота-ламической зоны регуляции репродуктивной системы на фоне дефицита массы тела, дистресса, чрезмерных физических нагрузок, нервной анорексии, суб-, де-компенсированных и осложненных соматических заболеваний, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов, повреждения ткани гипоталамуса при опухолевом или воспалительном процессе и т.д. Гипофизарная аменорея, как правило, обусловлена поражением гипофиза -микроаденома гипофиза, изолированное повреждение клеток, выделяющих гона-дотропные гормоны вследствие нейро-инфекции, внутричерепной гипертензии, травмы, аутоиммунных реакций (синдром Симмондса), тромбоза сосудов на фоне внутрисосудистого свертывания крови или спазма сосудов передней доли гипофиза после кровотечения и/или резкого падения АД при родах или аборте (синдром Шихана) и др. К яичниковой форме относят вторичную аменорею, возникшую у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), синдромом резистентных яичников, синдромом преждевременного истощения яичников, со стертыми формами типичной дисгенезии гонад при преобладании нормального клеточного клона, с ятрогенным повреждением коркового слоя яичников во время оперативного вмешательства, лучевого, химического и термического воздействия. И наконец, маточной формой вторичной аменореи обозначают отсутствие менструаций в результате повреждений эндометрия воспалительным процессом и отсроченным воздействием - абляция или избыточный кюретаж [15].
Ряд авторов предлагают за основу классификации взять уровень гонадотроп-ных гормонов в сыворотке крови больных. В соответствии с этим аменорею подразделяют на гипергонадотропную, нормого-надотропную (НГА), гипогонадотропную [1].
Имеются многочисленные исследования, направленные на изучение этиологии, пато-
генеза, диагностики и лечения гипергона-дотропной аменореи и гипогонадотропого гипогонадизма, связанного с генетическими причинами, либо с тяжелыми поражениями гипофиза. Однако остается немало спорных и нерешенных вопросов при определении факторов риска и клинико-лабора-торных особенностей больных с вторичной аменореей, имеющих нормативное содержание гонадотропных гормонов.
В отечественной и зарубежной литературе отсутствует единая терминология в отношении этого заболевания. Можно встретить такие формулировки, как НГА, эугонадотропная аменорея, аменорея центрального генеза, гипоталамо-гипофи-зарная дисфункция и другие. Большинство авторов отмечает, что у значительной части больных основной причиной данной патологии являются функциональные нарушения на гипоталамо-гипофизарном уровне, поэтому в последнее десятилетие широко вошел в практику термин «функциональная гипоталамическая нормогона-дотропная аменорея».
Этиопатогенетические механизмы и факторы риска формирования вторичной нормогонадотропной аменореи
По данным зарубежной литературы, НГА составляет от 15 до 48% в структуре вторичной аменореи, и с каждым годом эти цифры увеличиваются [1, 54].
Клиническая практика показывает, что категория больных с НГА не одинакова по своему составу и подразделяется на несколько групп в зависимости от этиологии заболевания. Среди причин, вызывающих НГА, наиболее часто фигурируют 3 основные - психологический стресс, потеря массы тела и комбинация 2 этих факторов с повышенными физическими нагрузками [55].
Аменорея, возникшая на фоне сильных стрессовых факторов (психогенная аменорея), является классическим проявлением функциональной нормогонадотропной ги-поталамической аменореи.
В последние годы отмечена тенденция к увеличению процента психогенных аменорей, особенно среди девочек-подростков и молодых женщин. Примерно у 44,3% подростков с вторичной аменореей установлена связь гипоталамической формы аменореи и психоэмоционального стресса.
Гипоталамическая область связана со многими областями мозга, в особенности с его стволом, ретикулярной и лимбичес-кими структурами, то есть с областями, осуществляющими вегетативную регуляцию и регуляцию эмоций [23]. Существует нейронная связь между сетчаткой глаза и супрахиазматическими ядрами. Этим путем нейроны гипоталамуса получают информацию о световых циклах, которые оказывают влияние на состояние репродуктивной системы. Особенности анатомо-морфологического строения и близость к гипофизу делают гипоталамические ядра высокоспециализированной структурой, связывающей центральную нервную и эндокринную системы. Гипоталамус подобен коммутатору, преобразующему нервные сигналы в эндокринные. Таким образом, практически весь головной мозг, опосредуя влияния окружающей среды, принимает участие в процессах, связанных с регуляцией репродуктивной системы.
Передняя доля гипофиза, аденогипо-физ, содержит различные типы клеток, среди них гонадотрофы, лактотрофы, со-матотрофы, кортикотрофы и тиреотрофы. Согласно современным представлениям, только гонадотрофы следует относить к числу структурных элементов, связанных с обеспечением функции яичников. В этих клетках вырабатываются лютеини-зирующий (ЛГ) и фолликулостимулирую-щий (ФСГ) гормоны, управляемые единым нейрогормоном - ГнРГ [32].
В настоящее время известно, что ГнРГ образуется в секретирующих нейронах, которые появляются в процессе развития в обонятельной пластине и затем миг-
рируют в медиобазальный гипоталамус (аркуатное, перивентрикулярное ядра), кроме того, мелкие скопления подобных нейронов обнаружены в преопической области и вне гипофизотропных ареалов мозга, как например, перегородка, Stria terminalis и Bulbus olfactorius.
Поступление ГнРГ к гонадотрофам гипофиза осуществляется по аксональным путям и портальным сосудам. ГнРГ связывается с рецепторами, относящимися к суперсемейству G-протеинсвязанных семидоменных трансмембранных рецепторов. Роль вторичных мессенджеров для ГнРГ играют 1,4,5-трифосфатаза и диацил-глицерол.
В качестве одного из патогенетических механизмов возникновения НГА и нарушения взаимодействия «кора-гипоталамус-гипофиз» рассматриваются центральные нейротрансмиттерные изменения, приводящие к диссонансу деятельности импульсного генератора секреции ГнРГ гипоталамуса. Частота выброса ГнРГ генетически запрограммирована и имеет пульсирующий характер, в среднем 1 раз в 60-90 мин. Этот ритм называется цир-кадианным [37]. В течение менструального цикла частота выбросов изменяется от 1 импульса в 60 мин в периовулятор-ном периоде, до 1 импульса в 120 мин во второй фазе цикла, с небольшими индивидуальными вариациями. В экспериментах на приматах установлено, что принципиально важен именно прерывистый выброс ГнРГ У животных с разрушенным медио-базальным гипоталамусом введение достаточного количества гонадолиберина в постоянном режиме вызывало лишь очень кратковременное усиление синтеза гонадотропных гормонов, в то время как длительное воспроизведение пульсирующего выброса позволяло восстановить правильное функционирование репродуктивной системы [49].
Нарушения импульсной секреции ГнРГ могут вызвать изменения как частоты, так и амплитуды выброса гонадотропных гор-
монов [55, 62]. В большей степени страдает секреция ЛГ, реципрокно повторяющая импульсы ГнРГ. В исследовании R.B. Perkins (2001) было показано, что у 46% больных с НГА имелось снижение частоты выброса, у 18% - снижение и частоты и амплитуды, еще у 18% - отсутствие импульсов при низкой секреции, у 7% - снижение только амплитуды выбросов, и 11% не могли быть отнесены ни в одну из перечисленных групп [55]. Снижение суммарной суточной секреции ЛГ и ФСГ, даже несмотря на нормативное содержание гонадотропинов в крови, недостаточно для стимуляции роста и развития фолликулов с последующей овуляцией. Результатом всего этого является возникновение проявлений длительного дефицита эстрогенов.
Согласно современным представлениям, основными медиаторами, включенными в механизм секреции гонадолиберина, являются катехоламины. Достаточно полно изучена стимулирующая роль норадрена-лина (НА) и дофамина (ДА) в этом процессе [39, 54]. Кроме НА и ДА в регуляции секреции гонадолиберина участвуют еще несколько нейромедиаторов. Так, серото-нин [25, 34] и гормон эпифиза мелатонин, аналогично ДА, способны ингибировать выброс гонадотропинов, в то время как Y-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетил-холин и НА оказывают противоположный эффект. При стрессе, повышенной тревожности наблюдается снижение уровня ГАМК, которая является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС) человека, гиперкортизо-лемия, а также снижение уровня дофамина, которое, в свою очередь, приводит к гиперпролактинемии. Нарушение режима «день-ночь» у подростков, повышенная утомляемость, депрессивные состояния сопровождаются снижением уровня таких нейромедиаторов, как серотонин и мела-тонин, что приводит к повышению уровня дофамина, что также ингибирует выброс гонадотропинов [27]. Ирритация коры головного мозга при умственных и физических
сверхнагрузках сопряжена со снижением уровня ГАМК, повышением уровня корти-зола, снижением уровня норадреналина, а также нарушением функции ретикулярной активирующей системы (РАС).
Нейротрансмиттер серотонин участвует в регуляции эмоциональных проявлений личности, снижение его количества отмечено при депрессии, увеличение - при тревожных расстройствах. Серотонинер-гические нейроны связаны с нейронной сетью, контролирующей секрецию гонадолиберина. Экспериментально изучалась ингибирующая роль серотонина в процессе его высвобождения [14].
С.П. Погорелая в своей работе (2005) определила, что концентрация тромбоци-тарного серотонина в плазме крови у женщин с вторичной НГА и олигоменореей в 1,5 раза ниже (р=0,0002) в сравнении с концентрацией, определяемой у женщин с регулярным менструальным циклом в фолликулиновую фазу цикла [14].
К подавлению выработки ЛГ и ФСГ, по мнению некоторых исследователей, могут привести и изменения содержания опиоидных пептидов путем угнетения высвобождения или выработки гонадо-либерина [58] (см. рисунок). Опиоидные пептиды - это большая группа физиологически активных веществ с выраженным сродством к опиоидным рецепторам. К эндогенным опиоидным пептидам относят эндорфины, энкефалины, динор-фины и др. Система опиоидных пептидов головного мозга играет важную роль в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приема пищи. Кроме того, они модулируют действие веществ, влияющих на выработку и выброс гонадолиберина, и являются посредниками в реализации обратной связи половых стероидов и центральной нервной системы (ЦНС).
Повышение суточной секреции кортизо-ла (К), свидетельствующее об активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-
вой системы (ГГНС), оказывает различное, главным образом ингибирующее действие на репродуктивную систему [23, 61]. Известно, что кортикотропин-рилизинг-гормон снижает секрецию ГнРГ гипоталамусом, а глюкокортикоиды ингибируют секрецию ЛГ гипофизом, эстрадиола и прогестерона яичниками, и снижают чувствительность к половым стероидам тканей-мишеней. Видимо, эти механизмы имеют место и при НГА [12, 23, 62].
Говоря о психогенной аменорее, следует уточнить, что речь идет не о единичном симптоме (отсутствие менструаций), а о регулярном проявлении у таких пациенток целого ряда дополнительных физических и/или психических симптомов, как например, нарушение функций желудка, запоры, нарушения сердечной функции и кровообращения, колебания массы тела, анорексическая реакция, миалгия,
головные боли, выраженные сексуальные нарушения, депрессивное состояние, ощущение неполноценности, нарушение концентрации и рабочего ритма. При комплексном рассмотрении эндокринологических и психосоматических диагнозов выясняется, что определенные гормональные профили могут коррелировать с определенными психологическими признаками. Можно четко выделить 2 группы пациенток. Одни пациентки имеют менструальную реакцию на пробу с гестагеном. В тесте ГнРГ проявляется стимуляция гипофиза с увеличением концентрации ЛГ от 10 до 40 нг/мл. Эти пациентки испытывают психические затруднения на фоне аменореи и соглашаются обсудить их при опросе, относительно открыто говорят (если их спрашивать) о них. Ввиду того что такие пациентки зачастую предполагают взаимосвязь между душевными пережива-
Стресс I
ФИа3гИрЧуезСкКиИе Р-энД0Рфины
Норэпинефрин
Адипоциты
Эстрадиол
Схема действия нейротрансмиттеров и нейромедиаторов, участвующих в регуляции секреции гонадолиберина
ниями и отсутствием менструации, их не смущает, что доктор задает им наводящие вопросы. Вследствие недуга и, как минимум, начального понимания психогении такие пациентки с готовностью принимают психотерапевтическую помощь. Пациенток же с отрицательной пробой на прием гестагенов и однократное введение дозы короткоживущего агониста ГнРГ характеризует практически полное отсутствие жалоб и нежелание идти на контакт ни с лечащим врачом, ни с психологом. Такие пациентки практически не указывают на сопровождающие аменорею иные симптомы, даже при прицельном опросе. Они сильно блокируют чувства, душевный аффект загнан глубоко внутрь, конфликты не воспринимаются критически. «Отсутствие месячных» им не мешает, с точки зрения рационального подхода оно даже одобряется. Вследствие недостаточности понимания собственной конфликтной ситуации чувство страдания практически отсутствует. Ожидание помощи от врача заключается в стремлении получить гормональное лечение. Прямое указание на причинно-следственную взаимосвязь с аменореей и предложение психотерапевтической помощи воспринимается такими пациентками с непониманием. Возможно, подобное непонимание формируется в связи с активным внедрением в средства массовой информации «худого» идеала женской красоты.
Современные исследователи все чаще и чаще начинают затрагивать вопрос об особенностях телесного самоощущения среди подростков. Подростковый возраст характеризуется биологическими, физическими, психологическими и социальными изменениями, поэтому нарушение самоощущения и оценки своего тела, особенно в связи с неудовлетворенностью его параметрами, часто наблюдается именно в этот период жизни. Восприятие своего тела характеризуется психической оценкой человеком своих размеров, контуров и форм тела, а также его частей, также
немаловажными представляются чувства индивида, ассоциированные с этими параметрами. Второй неотъемлемой составляющей самоощущения является субъективная компонента, указывающая на удовлетворенность своими размерами и отдельными частями тела.
По результатам Сеохо Ким [44], только 50,7% корейских подростков объективно оценили свои весовые параметры.
Одним из основных состояний, развивающихся на фоне преобладающей доминанты у девочек-подростков к похудению, ограничения в питании, а также хроническом стрессовом состоянии, имеющемся из-за постоянной неудовлетворенности собственным образом, является нарушение менструального цикла вплоть до полного прекращения менструаций (аменорея).
Исследованиями последних лет было доказано, что при длительном эмоциональном стрессе возможно развитие дезадаптации и субклинической депрессии с сопутствующими нарушениями в нейроэн-докринной системе [5, 7]. Кроме этого, для пациенток с НГА характерны умеренные или высокие показатели личностной тревожности [14]. S.L. Berga (1997) отмечает, что больные с НГА имеют более высокие показатели уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению со здоровыми и даже с теми, у кого также имелась ановуляция, но другой этиологии. Прогноз в плане выздоровления был более благоприятен у больных с показателями кортизола, приближенными к таковым у здоровых. Эти данные подтверждают связь между повышенной активностью ГГНС и изменениями в пульсации ГнРГ и поддерживают представление о том, что НГА развивается в ответ на вызванные стрессом изменения в работе ЦНС, что сказывается на гипота-ламической функции [23].
Следует отметить, что значение в развитии заболевания имеет не только стресс сам по себе, но и способность организма справляться с ним. В противном случае у каждой девочки-подростка, перенесшей
стрессовую ситуацию, развивалась бы клиника аменореи. Ранее проводились исследования содержания нейрорецепторов и нейромедиаторов в лимбико-ретикуляр-ных структурах мозга и было показано, что у крыс, устойчивых к эмоциональному стрессу по показателям выживаемости, отмечено исходное достоверно высокое содержание норадреналина (НА) в гипоталамусе и низкий уровень дофамина (ДА) в области перешейки и среднего мозга. Поэтому приходят к выводу, что устойчивость к стрессу определяется сложными, генетически обусловленными особенностями нейрохимических процессов в различных структурах мозга. В работе A. Gallinelli (2000) было показано, что пациентки с НГА не справляются со стрессом так же хорошо, как здоровые женщины. У них имелось более значимое увеличение показателей кортизола плазмы крови во время тестирования и более низкие показатели ЧСС, систолического и диастолического артериального давления по сравнению со здоровыми женщинами и даже с больными СПКЯ. Все это позволило сделать заключение о худшей автономной реакции на стресс у больных с НГА [33].
Таким образом, нарушение взаимоотношений «кора-гипоталамус-гипофиз» на фоне перенесенного стресса может быть первым механизмом формирования функциональной НГА. Однако в литературе отсутствуют данные об углубленном психологическом обследовании девочек-подростков с вторичной НГА, что делает это направление особенно актуальным для более полного понимания данной проблемы.
Второй не менее важной причиной развития вторичной аменореи является снижение массы тела. Имеются многочисленные исследования по изучению патогенетических и клинико-лабораторных особенностей пациенток с вторичной аменореей на фоне выраженного снижения массы тела. Известно, что выраженная потеря массы тела сопровождается раз-
витием гипогонадотропной аменореи [48]. Но отмечено, что у ряда пациенток после восстановления массы тела уровень гона-дотропных гормонов крови нормализуется, но сохраненная доминанта боязни поправиться, при присущем этим пациенткам перфекционизме, приводит к тому, что сохраняются аменорея и гиперкортизо-лемия. Данная категория пациенток по-прежнему является наиболее неизученной и требующей повышенного внимания со стороны врачей.
Установлено, что в формировании вторичной НГА играет роль не только количество принимаемой пищи, но и ее состав. Так, G.A. Laughlin и S.S.C. Yen (1998) отмечают, что хотя общая калорийность пищи у пациенток с НГА и здоровых женщин совпадала, девушки с аменореей получали на 50% меньше жиров, составляющих всего 16% калорий, и больше углеводов и клетчатки по сравнению со здоровыми. Это свидетельствует о возможных скрытых пищевых нарушениях, связанных с несбалансированным питанием у больных НГА.
Рядом исследователей было отмечено, что ограничение в пищевом поведении приводит к снижению уровня лептина в плазме крови таких пациенток [42, 69]. Открытие такого гормона, как лептин, представило возможный механизм, с помощью которого метаболические сигналы о пищевом статусе и проценте жирового компонента могут передаваться репродуктивной оси [24]. Считается, что лептин является «медиатором пубертата». Имеются исследования, проводившиеся на животных, которые показали, что недостаток лептина, наблюдаемый при голодании, может угнетать функции репродуктивной системы и работу щитовидной железы, в то же время активируя ГГНС. Наличие рецепторов лептина на клетках гипота-ламо-гипофизарных структур и в яичнике укрепляет гипотезу относительно его роли в репродукции [28, 43]. Рецепторы были найдены как в области, связанной с пищевым поведением и энергетическим балан-
сом, так и в области, имеющей отношение к регуляции репродукции (аркуатное, вентро-медиальное и паравентрикуляр-ное ядра) [28]. В гипоталамусе мишенью лептина являются нейропептид У (НП-У) и проопиомеланокортин (ПОМК). Лептин ингибирует активность НП-У и, таким образом, гиполептинемия, увеличивая уровни НП-У, может стимулировать центральный выброс АКТГ и эндогенных опиоидов, что приводит к усилению секреции корти-зола [61] и к торможению секреции ЛГ и ФСГ. Активируя ПОМК-нейроны, леп-тин увеличивает секрецию а-МСГ (а-ме-ланоцитстимулирующий гормон), который усиливает секрецию ГнРГ. Также лептин ингибирует активность агути-родственного пептида (AgRP). Агути-родственный пептид является эндогенным блокатором рецепторов МС3 и МС4, посредством которых реализуется действие а-МСГ. Поэтому снижение уровня лептина может приводить к повышению активности AgRP и, как следствие, к подавлению секреции ГнРГ.
Существуют исследования, по данным которых цитокины (11_-1, фактор некроза опухоли-а и 11_-6) регулируют уровень циркулирующего в крови лептина [40]. При исследовании пациенток с функциональной гипоталамической аменореей было отмечено увеличение уровня провоспалитель-ных цитокинов (11_-1, 11_-6 и фактора некроза опухоли альфа (TNFа) [49]. Эти цитокины являются мощными модуляторами высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), который, в свою очередь, приводит к повышению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) активности, что характеризуется увеличением АКТГ и корти-зола. Данные изменения наблюдаются при депрессивных расстройствах. По данным ряда авторов, антидепрессанты обладают иммуномодулирующим действием и увеличивают продукцию 11_-10, который является противовоспалительным цитокином [53].
Кроме этого, важным маркером дефицита энергетических субстанций является грелин. Это гормонально активный
пептид, который был обнаружен в эндокринных клетках желудка и впервые описан в 1999 г. [45].
Между индексом массы тела и уровнем грелина в крови имеется строгая обратная коррелятивная связь [29, 35]. Снижение массы тела при похудании сопровождается ростом секреции грелина, последующее повышение массы тела - снижением уровня гормона в крови [51]. Грелин регулирует энергетический баланс в основном через гипоталамус при участии нейропеп-тида Y (НП-У) и эндоканнабиноид-системы (ЭКС). Периферическое введение грелина избирательно активирует НП-У, который в свою очередь препятствует секреции ГнРГ Внутривенное введение грелина вызывает у людей повышение содержания в крови глюкозы и инсулина и в то же время уменьшает индуцированную глюкозой секрецию инсулина. Содержание грелина в крови обратно коррелирует с уровнем инсулинемии [30].
Кроме того, имеются данные об обратной корреляции уровня активного грелина с тестостероном и индексом свободных андрогенов (FAI), тогда как уровень лептина имеет прямую корреляцию с уровнем половых стероидов [31].
Обнаружение рецепторов грелина на нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах указывает на участие этого гормона в регуляции иммунных процессов. Подтверждается это тем, что под воздействием грелина усиливается секреция макрофагами провоспалительных (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1) и противовоспалительных (интерлейкина-10) цитокинов. На основании этих данных высказано предположение о возможности использования грелина для лечения воспалительных процессов, в частности, язвенного колита [29].
Еще одним гормоном, оказывающим подавляющее действие на пульсацию ГнРГ, является адипонектин. Адипонектин может проникать через гематоэнцефали-ческий барьер [57]. Кроме того, рецеп-
тор адипонектина (также известный как AdipoR1) экспрессируется в латеральном гипоталамусе человека [56]. Уровень ади-понектина обратно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Особенно высокий уровень адипонектина наблюдается у кахектичных больных с анорексией и в условиях нарушения пульсации ГнРГ, в частности, при гипогонадотропном гипо-гонадизме [47]. Однако при липодистро-фии или заболеваниях, сопровождающихся атрофией жировой ткани, секреция адипонектина не повышена, а наоборот снижена, так как резко уменьшено количество жировых клеток - источника этого адипокина.
Последние исследования говорят о том, что адипонектин может также подавлять действие ГнРГ-нейронов через торможение транскрипции генов К1ББ1. [71] Прямое действие адипонектина на гипофиз выражается в ингибировании как базальной, так и ГнРГ-стимулированной секреции ЛГ у грызунов в эксперименте [50, 58]. Кроме этого, адипонектин повышает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот (таким образом, снижение глюкозы и липидной концентрации) [36].
Низкая секреция адипонектина обратно коррелирует с повышенным содержанием С-реактивного белка в крови. Адипо-нектин снижает секрецию ФНОа, ИЛ-6, а также хемокинов [58]. Хемокины, как известно, обеспечивают накопление им-мунокомпетентных клеток в очагах воспаления. Совокупность этих сдвигов объясняет противовоспалительное действие адипонектина.
Таким образом, специалистами широко освещаются механизмы формирования вторичной аменореи на фоне потери массы тела, проявляющейся выраженным снижением гонадотропной функции гипофиза (гипогонадотропной аменореей). Однако патогенный механизм, приводящий к развитию вторичной НГА у девушек-подростков, по-прежнему остается неизвестным.
Аменорея на фоне чрезмерных физических нагрузок, что является нередким явлением у девушек-спортсменок, по сути представляет собой сочетание двух вышеперечисленных форм аменорей. У пациенток, профессионально занимающихся спортом, имеют место психологический стресс и снижение запаса жира в организме. В развитии заболевания, по-видимому, значительную роль играет отрицательный энергетический баланс - превышение количества расходуемой над потребляемой энергией [33]. Как и при голодании, отрицательный энергетический баланс при повышенных физических нагрузках может приводить к снижению уровня лептина, что ведет к уменьшению активности аркуатно-го осциллятора и нарушениям в системе гипоталамус-гипофиз-яичники [53]. Клинически эти изменения проявляются задержкой или отсутствием менструаций.
Новые взгляды на формирование
вторичной нормогонадотропной аменореи
Предполагается, что в развитии нормо-гонадотропной вторичной аменореи могут иметь место и аутоиммунные механизмы. Речь идет о так называемой нормогона-дотропной первично-яичниковой недостаточности.
В 35% случаев нормогонадотропная недостаточность яичников не связана с ожирением или дефицитом массы тела, гиперпролактинемией, гиперандрогени-ей, гипотиреозом или сахарным диабетом. Импульсная секреция гонадотропинов и механизм положительной обратной связи между яичниками и гипофизом в этих случаях не повреждены. Это указывает на первично-овариальную природу патологии. Если при гипергонадотропной аменорее примордиальные и полостные фолликулы, как правило, полностью отсутствуют, или их число резко снижено, то у девушек с нормогонадотропной недостаточностью яичников фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать
продукцию эстрогенов на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи [1].
По современным представлениям, одним из основных факторов, способствующих развитию первично-яичниковой недостаточности, считается аутоиммунный оофорит (АО), составляющий 19,2-31,5% в структуре нормогонадотропной яичниковой недостаточности [46]. И.А. Герасимова в своей работе (2013) показала, что нормогонадотропный гипогонадизм, проявляющийся олиго- и аменореей, вызван аутоиммунными нарушениями функции яичников. В структуре олигоменореи аутоиммунная патология в виде АО была выявлена у 44,3% пациентов [9]. Известно, что баланс активности Т-клеток определяет состояние толерантности к аутоантигенам. Причиной развития аутоиммунного процесса считают снижение толерантности к своим тканевым антигенам за счет истощения регуляторных Т-клеток и активацию аутореактивных Т-клеток в результате молекулярной мимикрии [38]. Это явление связано с некоторым структурным сходством отдельных белков или аминокислот микроорганизмов или вирусов с протеинами на поверхности тканей человека. Тогда при наличии прочих предпосылок, наряду с выработкой антител к данным микроорганизмам или вирусам, может наблюдаться выработка антител к собственным органам или тканям организма. Индукция персистирующего Т-клеточного ответа против собственных антигенов приводит к деструкции тканей и многократной стимуляции В-клеточного ответа [38].
На основании анализа локализации лимфоидной инфильтрации, аутоантител и комплемента на структурах яичников было выявлено, что аутоиммунный процесс в яичниках при нормогонадотропной овариальной недостаточности преимущественно затрагивает растущие фолликулы. Интактность примордиальных и первичных фолликулов объясняет воз-
можность длительного существования у части больных АО без развития гипер-гонадотропной недостаточности яичников. Клинические наблюдения и результаты изучения антигенов системы HLA у больных с АО с нормальным и повышенным уровнем гонадотропинов в крови указывают на существование особой нормогонадотропной формы заболевания, не сопровождающейся поражением примордиальных фолликулов [1]. С преимущественным поражением растущих фолликулов связана и относительно низкая эффективность кломифен цитрата при АО.
Имеются сведения о том, что при гипофункции яичников аутоиммунного генеза происходит увеличение продукции ингиби-на В, в отличие от овариальной недостаточности другой этиологии, что обусловлено избирательным поражением клеток theca interna, тогда как гранулезные клетки, синтезирующие ингибин В, остаются ин-тактными [67].
Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность предполагает снижение уровня эстрогенов, однако чаще эстрогенная насыщенность оказывается достаточной, в том числе для обеспечения ЗМПР и адекватной отрицательной обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой, что дает основания предполагать наличие аутоантител к рецепторам эстрогенов. Кроме того, антитела к рецепторам эстрогенов были обнаружены и при других аутоиммунных заболеваниях, в частности, при системной склеродермии и системной красной волчанке. Отмечено частое сочетание (до 50%) аутоиммунного процесса в яичниках с аутоиммунным тиреоидитом, недостаточностью коры надпочечников и др. [26]. Учитывая доказанную в многочисленных исследованиях корреляцию между развитием АО и другими аутоиммунными заболеваниями, исследование антител к рецепторам при нормогонадотропной яичниковой недостаточности представляется актуальным. Помимо антител к рецеп-
торам эстрогенов, не менее важным является исследование антител к рецепторам гонадотропных гормонов, прогестерона и тестостерона. Антитела к рецептору ФСГ (FSHR) были обнаружены у более 80% пациентов с аутоиммунным поражением яичников. Они способны подавлять FSH-индуцированный синтез ДНК [64].
Существуют доказательства, что циркулирующие IgG являются специфическими ингибиторами FSHR. Было показано, что IgG, циркулирующие в сыворотке крови, ингибируют связывание ФСГ с его рецепторами [20].
Также яичниковая недостаточность и последующая аменорея могут развиваться вследствие наличия хронических воспалительных и инфекционных заболеваний. Выявлена корреляция между длительностью ХВЗОТ, преобладанием в микробном пейзаже микст-форм инфицирования (Chlamidia trachomatis, Neisseria gonorrhoea, условных патогенов Corynebactericeae, Enterobactericeae) и формированием аутоиммунного оофо-рита, что подтверждается обнаружением антиовариальных антител (АОА) в сыворотке крови [18]. (Царегородцева М.В., 2011). Длительное антигенное воздействие данных инфектов реализует активацию провоспалительного цитокинового каскада. Роль цитокинов в развитии аутоиммунных заболеваний подтверждается рядом экспериментов. Так, по данным C. Hughes (1994), введение ИФНу, ФНОа, ИЛ-Iß, ИЛ-2 ускоряет развитие аутоиммунных заболеваний у экспериментальных животных, тогда как специфическая блокада лимфокинов обладает протек-тивным действием [38].
Таким образом, имеется достаточно данных о пациентках репродуктивного возраста, страдающих преимущественно гипергонадотропной формой АО, тогда как существуют лишь единичные публикации о возможном аутоиммунном механизме формирования вторичной аменореи у девушек-подростков.
Клинико-лабораторные особенности пациенток с вторичной аменореей
Следует отметить, что за несколько последних лет в литературе появились сведения о различных изменениях в гормональном статусе пациенток с функциональной гипоталамической аменореей. Это снижение уровня пролактина (ПРЛ), нарушения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, которые включают сниженный уровень свободного тироксина, повышенный уровень обратного трийод-тиронина и низкий уровень трийодти-ронина, нарушение секреции кортизо-ла (К), повышение уровня холестерина, неадекватное повышение уровня мела-тонина в ночные часы, низкий уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), увеличение чувствительности к инсулину и множество других изменений [34, 38, 46]. Особенности этих нарушений зависят от этиологии заболевания и могут проявляться не у всех больных.
Ведущее место в диагностическом поиске у пациенток с первичным гипого-надотропным гипогонадизмом занимает проба с агонистом ГнРГ гипоталамуса. Однако у девочек с вторичной аменореей и, в частности, с нормогонадотропине-мией, данный метод диагностики специалистами практически не используется. Данная проба имеет важное значение для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы и определения уровня поражения. В случае нормативного ответа ЛГ и ФСГ на пробу (повышение уровней гонадотропных гормонов (преимущественно ЛГ) относительно исходных значений в 10 и более раз), речь идет о гипоталами-ческой форме аменореи. Отсутствие же повышения уровней гонадотропных гормонов свидетельствует о поражении гипофиза (инфекционном, травматическом и др.) и диктует соответствующий подход к выбору лечебной тактики.
Лечение пациенток с вторичной нормогонадотропной аменореей
Лечение больных НГА представляет собой очень сложную задачу. Выбор тактики ведения должен осуществляться индивидуально, с учетом данных обследования и этиологии заболевания. Однако даже устранение этиологических факторов далеко не во всех случаях приводит к восстановлению менструального цикла и фертильности.
Для индукции менструаций у подростков широко используется терапия гормональными средствами, прием которых не всегда психологически и физически воспринимается как благоприятный. В этой связи становятся актуальными поиск и разработка альтернативных и эффективных методов лечения данной патологии, изучение возможностей их использования в качестве этапов лечебно-восстановительных мероприятий.
Критериями эффективности, по данным разных авторов, являются появление менструаций (Вихляева Е.М.), изменение ультразвуковых параметров тела матки и эндометрия (Абабкова Г.Н., Вовк И.Б.).
В литературе имеются различные данные, касающиеся тактики ведения пациенток с НГА.
Несомненно, первым и самым важным этапом лечения данных пациенток является восстановление массы тела (увеличение калорийности, разнообразие рациона питания), уменьшение физической и умственной нагрузки.
При психогенной аменорее, по данным S.L. Berga (2003) и других авторов, хороший эффект наблюдается от психотерапевтического воздействия. После когнитивно-поведенческой терапии у 7 (87,5%) из 8 женщин группы исследования была отмечена овуляция, в то время как в группе контроля только у 2 (25%) из 8 пациенток наблюдалось восстановление овариальной функции [22]. В другом исследовании описан положительный эффект сеансов гипнотерапии, проведенных
в течение 45-70 мин среди 12 пациенток. В последующие 2 мес наблюдения у 9 (75%) из них было отмечено появление менструаций [65].
Широкое распространение в нашей стране получил метод циклической витаминотерапии (ЦВТ). ЦВТ рекомендуется назначать в двухфазном режиме, при этом существует множество различных схем, включающих аскорбиновую, фоли-евую кислоты, витамины А, Е, группы В и ряд других веществ. Однако стоит отметить, что эффективность такого лечения в качестве монотерапии не очень высока и составляет лишь 8,8% [11], поэтому рядом авторов она рассматривается только в качестве вспомогательной.
В.И. Бодяжина и К.Н. Жмакин в 1980 г. отметили высокую эффективность физиотерапии в коррекции нарушений менструального цикла. Они рекомендовали начинать лечение с общеукрепляющей терапии, затем назначать витамин Е и физиотерапевтические средства (шейно-лицевой гальванофорез бромом, эндона-зальный гальванофорез 2% раствором витамина В и новокаином). Подобная терапия может способствовать восстановлению менструальной функции более чем у половины больных с аменореей центрального генеза. Эти авторы также описали восстановление менструаций у больных с гипоталамо-гипофизарной аменореей при лечении импульсным током низкой частоты с битемпоральным расположением электродов. По-видимому, механизм действия этого вида физиотерапии состоит в раздражении ядер тройничного нерва, гипофиза и подкорковых центров.
За последние несколько лет все больше стало появляться работ отечественных авторов о негормональном лечении пациенток с НГА. В своей работе С.П. Погорелая (2005) оценивает эффективность применения препарата пантогематоген F (субстанция крови самки марала) в дозе 25 мг 1 раз в день в течение 20 дней и плацебо, принимаемого по такой же схеме.
У пациенток, принимавших пантогемато-ген F, менструальная функция восстановилась в 57,1% случаев, в то время как эффективность плацебо-препарата составила 26,9% [14].
С.А. Бронфман в своем исследовании (2012) проводила сравнительный анализ эффективности применения антигомо-токсических препаратов (АГП) с общепринятым методом лечения пациенток с этой патологией - ЦВТ. Терапия комплексными АГП заключается в восстановлении нарушенных регуляционных процессов в организме, активации функции дезинтоксикации, стимуляции собственных иммунных сил с помощью индукции антитоксических ферментов. По результатам исследования, эффективность антигомо-токсической терапии превосходила ЦВТ в 1,8 раза [6].
По данным Э.Б. Яковлевой (2013), хорошие результаты были получены при применении фитоэстрогенов у пациенток с вторичной НГА. В качестве фитопрепарата был выбран эстровэл, активными компонентами которого являются: витамин Е (мощный антиоксидант, метаболит стероидных гормонов), фолиевая кислота (антианемическое действие, укрепление иммунной системы), витамин В6 (синтез эндогенных эндорфинов, повышение устойчивости к стрессам), 5-гидрокситрип-тофан (мягкий антидепрессант, уменьшение климактерических симптомов). После лечения нормализация менструального цикла произошла у 93% пациенток из основной группы. Кроме этого, у 15% пациенток из группы сравнения (не получающих лечения) была диагностирована остеопения. У пациенток основной группы снижение минеральной плотности костной ткани после лечения наблюдалось лишь в 3% случаев [19].
Принимая во внимание гиполептине-мию как один из механизмов развития НГА, были предприняты попытки лечения путем введения рекомбинантного лептина. В исследовании C.K. Welt (2004) показано,
что введение лептина на протяжении 2 нед женщинам, страдающим НГА, достоверно увеличивало содержание ЛГ, эстрадиола в плазме и частоту импульсов ЛГ. Дальнейшее введение лептина в течение 3 мес приводило к увеличению размеров яичников, росту фолликулов, появлению доминантного фолликула и в конечном итоге -к овуляции. Кроме того, по результатам некоторых исследований отмечено, что терапия лептином активирует внутриклеточные сигнальные пути и восстанавливает сниженный уровень CD4(+) Т-клеток [70].
Несомненно, большую роль в коррекции нарушений менструального цикла играют гормональные препараты.
Е.В. Дорощенко (2006) показала, что наиболее эффективным методом лечения НГА является комбинированная терапия, включающая гормональные препараты и средства, нормализующие состояние ЦНС. Так, в группе пациенток, получавших изолированную гормональную терапию, после отмены лечения самостоятельные менструации наблюдались у 68,7%, в то время как в группе, получавшей комбинированную терапию, этот показатель составил 73,3% [11].
С целью восстановления самостоятельных менструаций используются как комбинированные оральные контрацептивы (КОК), так и препараты для ЗГТ. Предполагается, что введение экзогенных гормонов нормализует обратную взаимосвязь между гипоталамусом и гипофизом посредством имитирования физиологического уровня гормонов на протяжении нормального менструального цикла [65]. Такая терапия направлена на формирование двух фаз менструального цикла: в первую фазу необходимо постепенно насытить организм эстрогенами, во вторую - добавить гес-тагены для появления менструальнопо-добной реакции. Исходя из этого, некоторые авторы предлагают для лечения НГА использовать пероральные КОК [2, 52]. В работе Е.Н. Андреевой (2004) показана высокая эффективность применения регу-
лона (низкодозированного эстроген-геста-генного препарата) у девушек-подростков с НГА. При обследовании 20 пациенток всем на 3 мес был назначен КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела. По окончании приема препарата восстановление регулярных менструальных циклов отмечалось у 18 (90%) пациенток, что позволило автору рекомендовать такое лечение всем пациенткам с НГА [2]. Кроме того, согласно данным многочисленных исследований, на фоне применения эстроген-гестагенных препаратов увеличивается минеральная плотность костной ткани [52].
Кроме этого, в литературе имеются данные об эффективном применении эс-троген-гестагенных препаратов при нор-могонадотропной первично-яичниковой недостаточности аутоиммунного генеза, что может быть связано с иммуносуп-рессивным влиянием гестагенных препаратов, усиливающих активность Т-суп-рессоров (МоМиггау R.W, 2001), а также с угнетающим действием эстрогенов на продукцию интерлейкинов, гамма-интерферона, альфа-цитокинов, в том числе трансформирующего фактора роста, участвующих в процессе атрезии фолликулов. Кроме того, блокирование выброса гонадотропных гормонов и, как следствие, торможение роста доминантного фолликула уменьшает аутоантигенную стимуляцию.
По результатам ряда работ доказано влияние экзогенных эстрогенов на дила-тацию сосудов, что играет немаловажную роль при формировании сердечно-сосудистых заболеваний на фоне длительной гипоэстрогенемии. Применение низкодо-зированных контрацептивов (30 мкг этини-лэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) в течение 9 мес приводило к существенному увеличению дилатации плечевой артерии (которая является точным предиктором коронарной эндотелиальной дисфункции): с 1,42±0,98% до лечения до 4,88±2,20% во время лечения.
В 1994 г. УУ Gossain предложил использовать глюкокортикоидные препараты, которые, по мнению автора, эффективны при поражении яичников аутоиммунного происхождения. А.М. Гзгзян (1995) подчеркивал, что наличие и выраженность клинического эффекта данной терапии зависят от уровня эстрадиола в крови до начала лечения. Так, среди женщин с гипергонадотропной аменореей положительный эффект был достигнут у 41% больных, однако восстановление менструального цикла после завершения курса терапии имело место лишь у 4,2%. Автор обнаружил, что у женщин с АО, проявляющимся нормогонадотропной ациклической ановуляцией, применение глю-кокортикоидных препаратов было более эффективным. После лечения регулярный менструальный цикл восстанавливался у 63,2% пациенток [10].
СИаппа N. Jayasena и соавт. (2014) исследовали влияние кисспептина-54 на пульсационный выброс ЛГ. Препарат увеличил ЛГ-пульсацию у всех исследуемых пациенток с функциональной гипоталами-ческой аменореей, что дало основания для дальнейшего изучения влияния данной терапии на пациенток с НГА [41].
Таким образом, литературный поиск дал возможность оценить современную позицию специалистов относительно НГА. Однако, несмотря на многочисленные печатные работы, до сих пор остается неясным патогенез НГА, в связи с чем нет четко разработанных методов лечения. Возникают вопросы относительно того, является ли НГА лишь промежуточным или временным состоянием перед истощением резервных возможностей гипофиза (с формированием гипогонадотропной аменореи) или яичников (гипергонадотропный гипогонадизм). По этой причине представляются актуальными поиск и разработка альтернативных и эффективных методов лечения данной патологии, изучение возможностей их использования в качестве этапов лечебно-восстановительных мероприятий.
Сведения об авторах
Борисенко Мария Юрьевна - аспирант 3-го года обучения отделения гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перина-тологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: mary-sm@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва)
E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: 2-е изд., доп.: Рук-во для врачей. 2-е изд. М. : МЕДпресс-информ, 2006. С. 160-163.
2. Андреева Е.Н., Яровая И.С., Ужегова Ж.А. Опыт применения регулона - низкодозированного эстроген-гестагенного препарата при нормогонадотропной аменорее у девушек-подростков // Рос. вестн. акуш.-гин. 2004. № 3. С. 48-50.
3. Бардин В., Берман Г., Бернишк К. Репродуктивная эндокринология. М. : Медицина, 1998. Т. 1. - 704 с; Т. 2 - 432 с.
4. Богданова Е.А., Кулаков В.И. Руководство по гинекологии детей и подростков. М. : Триада X, 2005. С. 280-287.
5. Бронфман С.А. Разработка индивидуально-ориентированной схемы восстановительного лечения женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2011. С. 23.
6. Бронфман С.А., Кудаева Л.М. Эффективность применения антигомотоксической терапии в комплексном восстановительном лечении женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей // Восстанов. мед. и реабил. Тезисы. Т. 3. 2012.
7. Бронфман С.А., Кудаева Л.М. Ларвированная депрессия у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей // Вестн. РУДН. 2010. № 4. С. 175-178.
8. Вихляева Е.М. (ред.) Руководство по эндокринной гинекологии: 3-е изд., стер. М. : МИА, 2002. С. 768.
9. Герасимова И.А. Роль аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи у девочек-подростков : автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2013.
10. Гзгзян A.M. Роль аутоиммунного оофорита в развитии гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников : автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1995. С. 21.
11. Дорощенко Е.В. Оптимальный выбор тактики лечения больных с нормо- и гипогонадотропной эупролактинемической
эутиреоидной вторичной аменореей : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006. С. 112.
12. Зеленина Н.В., Долгов Г.В., Ильин А.Б. и др. Функциональная гипоталамическая аменорея // Рос. вестн. акуш.-гин. 2003. № 1. С. 20-24.
13. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков : рук-во для врачей. 2-е изд. М. : МИА, 2001. С. 287.
14. Погорелая С.П. Психоэмоциональное состояние у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей и олигоме-нореей : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2005. С. 16.
15. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. М. : Гэотар-мед, 2003. С. 448.
16. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология : рук-во для врачей. 3-е изд. М. : МЕДпресс- информ, 2008. С. 159-165.
17. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология : рук-во для врачей. М., 2006.
18. Царегородцева М.В. // Вестн. последиплом. мед. образ. 2011. № 4. С. 1-7.
19. Яковлева Э.Б., Бабенко О.М., Сергиенко М.Ю. Фитоэстроге-ны в лечении вторичной аменореи у девочек-подростков // Мед.-социал. проблемы семьи. 2012. Т. 17. С. 5-6.
20. Abdennebi L., Couture L., Grebert D. et al. Generating FSH antagonists and agonists through immunization against FSH receptor N-terminal decapeptides // J. Mol. Endocrinol. 1999. Vol. 22. Р. 151-159.
21. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L. et al. Recovery of ovarian activity in women with funcnional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy // Fertil. Steril. 2003. Vol. 80. Р. 976-1057.
22. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L. et al. Recovery of ovarian activity in women with functional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy // Fertil. Steril. 2003. Vol. 80. P. 976-981.
23. Brundu B., Loucks T.L., Adler L.J. et al. Increased cortisol in the cerebrospinal fluid of women with functional hypothalamic amenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 1561-1565.
24. Bruni V., Dei M., Balzi D., Nuvolone D. Body composition variables and leptin levels in functional hypothalamic amenorrhea and amenorrhea related to eating disorders // J. Pediatr. Ado-lesc. Gynecology. 2011. Vol. 24, Iss. 6. P. 347-352.
25. Centeno M.L., Sanchez R.L., Cameron J.L. et al. Hypothalamic Gonadotrophin-Releasing Hormone Expression in Female Monkeys with Different Sensitivity to Stress // J. Neuroendocrinol. 2007. Vol. 19, Iss. 8. P. 594-604.
26. Colasanti T., Maselli A., Conti F. et al. Autoantibodies to estrogen receptor a interfere with T lymphocyte homeostasis and are associated with disease activity in systemic lupus erythemato-sus // Arthritis Rheumatol. 2012. Vol. 64, Iss. 3. P. 778-787.
27. Comai S., Bertazzo A., Carretti N. et al. Serum levels of trypto-phan, 5-Hydroxytryptophan and serotonin in patients affected with different forms of amenorrhea // Int. J. Tryptophan Res. 2010. Vol. 3. P. 69-75.
28. Couse M.E., Burguera B., Parisi J.E. et al. Localization of leptin receptor in the human brain // Neuroendocrinol. 1997. Vol. 66. P. 145-150.
29. Cummings D.E., Weigle D.S., Frayo R.S. et al. Plasma ghrelin levels after dietinduced weight loss or gastric bypass surgery // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 1623-1630.
30. Dezaki K., Sone H., Yada T. Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis // J. Pharmacol Therapy. 2008. Vol. 118, Iss. 2. P. 239-249.
31. El-Eshmawy, Abdel Aal IA, El Hawary AK. Association of ghrelin and leptin with reproductive hormones in constitutional delay of growth and puberty // J. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010. Vol. 8. P. 153.
32. Filicori M., Santoro N., Merriam G.R. et al. Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. Vol. 62. P. 1136-1143.
33. Gallinelli A., Matteo M.L., Volpe A., Facchinetti F. Autonomic and neuroendocrine responses to stress in patients with functional hypothalamic secondary amenorrhea // Fertil. Steril. 2000. Vol. 73 (4). P. 812.
34. Genazzani A.D., Strucchi C., Malavasi B. et al. Effects of cyproheptadine clorhydrate, a serotonin receptor antagonist,
on endocrine parameters in weight-loss related amenorrhea // J. Gynecol. Endocrinol. 2001. Vol. 15 (4). P. 279-285.
35. Gibson W., Liu J., Gaylinn B. Effects of glucose and insulin on acyl ghrelin and desacyl ghrelin, leptin, and adiponectin in pregnant women with diabetes // Metabolism. 2010. Vol. 59. P. 841-847.
36. Gil-Campos M., Canete R.R., Gil A. Adiponectin, the missing link in insulin resistance and obesity // Clin. Nutr. 2004. Vol. 23. P. 963-974.
37. Han Kyoung Choea, Hee-Dae Kima, Sung Ho Park et al. Synchronous activation of gonadotropin-releasing hormone gene transcription and secretion by pulsatile kisspeptin stimulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110. P. 5677-5682.
38. Hughes C., Wolos J.A., Giannini E.H., Hirsch R. Induction of T-helper cell hyporesponsiveness In an experimental model of autoimmunity by using nonmitogenic anti-CD3 monoclonal antibody // J. Immunol. 1994. Vol. 153, N 7. P. 3319-3325.
39. Inoue W., Baimoukhametova D.V., Fuzesi T. Noradrenaline is a stress-associated metaplastic signal at GABA synapses // J. Nature Science. 2013. Vol. 16. P. 605-612.
40. Janik J.E, Curti B.D., Considine R.V. et al. Interleukin 1 alpha increases serum leptin concentrations in humans // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997. Vol. 82 (9). P. 3084-3086.
41. Channa J., Abbara A., Veldhuis J.D. et al. Increasing LH pulsatil-ity in women with hypothalamic amenorrhoea using intravenous infusion of kisspeptin-54 // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2014. Vol. 99, Iss. 6. P. 953-961.
42. Christo K., Cord J., Mendes N., et al. Acylated ghrelin and leptin in adolescent athletes with amenorrhea, eumenorrheic athletes and controls: a cross-sectional study // Clin. Endocrinol. 2008. Vol. 69. P. 628-633.
43. Karlsson C., Lindell K., Svenssonh E. et al. Expression of functional leptin receptors in the human ovary // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. P. 4144-4148.
44. Kim S., So W.Y. Prevalence and sociodemographic trends of weight misperception in Korean adolescents // J. BMC Public Health. 2014. Vol. 14 (1). P. 452-469.
45. Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. 1999. Vol. 402. P. 656-660.
46. La Marca A., Brozzetti A., Sighinolfi G. et al. Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 22 (4). P. 277-282.
47. Lanfranco F., Zitzmann M., Simoni M., Nieschlag E. Serum adi-ponectin levels in hypogonadal males: influence of testosterone replacement therapy // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2004. Vol. 60. P. 500-507.
48. Lenzi A., Balercia G., Bellastella A. et al. Epidemiology, diagnosis, and treatment of male hypogonadotropic hypogonadism // J. Endocrinol. Invest. 2009. Vol. 32 (11). P. 934-938.
49. Lindahl Magnus S., Matts Olovsson. Increased Cortisol respon-sivity to adrenocorticotropic hormone and low plasma levels of interleukin-1 receptor antagonist in women with functional hypothalamic amenorrhea // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87, Iss. 1. P. 136-142.
50. Lu M., Tang Q., Olefsky J.M. et al. Adiponectin activates adenos-ine monophosphate-activated protein kinase and decreases luteinizing hormone secretion in LbetaT2 gonadotropes // Mol. Endocrinol. 2008. Vol. 22. P. 760-771.
51. Luis Daniel Antonio de, Manuel Gonzalez Sagrado, Rosa Conde et al. Changes of ghrelin and leptin in response to hypocaloric diet in obese patients // J. Nutrition. 2008. Vol. 24, Iss. 2. P. 162-166.
52. Master-hunter T., Heiman D. Amenorrhea: evaluation and treatment // Am. Fam. Physician. 2006. Vol. 73, N 8. P. 1374-1382.
53. O'Brien Sinead M., Scott Lucinda V. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment // Hum. Psychopharmacol. 2004. Vol. 19. P. 397-403.
54. Perkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Neuroendocrine abnormalities in hypothalamic amenorrhea: spectrum, stability and response to neurotrasmitter modulation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 1905-1911.
55. Perkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Aetiology, previous menstrual function and patterns of neuro-endocrine disturbance as prognostic indicators in hypothalamic amenorrhoea // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16. P. 2198-2205.
56. Psilopanagioti A., Papadaki H., Kranioti E.F. et al. Expression of adiponectin and adiponectin receptors in human pituitary gland and brain // Neuroendocrinology. 2009. Vol. 89. P. 38-47.
57. Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M., Patel H.R. et al. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. 524-529.
58. Rasmussen D.D.J., Liu J.H., Yen S.S.C. Endogenous opioid regulation of GnRH release from the human mediobasal hypothalamus in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. Vol. 57. P. 881-884.
59. Roa Juan. Role of GnRH neurons and their neuronal afferents as key integrators between food intake regulatory signals and the control of reproduction // Int. J. Endocrinol. 2013. Vol. 2013. P. 1-10.
References
1. Ailamazyan E.K. Gynecology from puberty to menopause: the second edition, supplemented by: Hand-in for doctors. 2nd ed. Moscow: MEDpress-inform, 2006: 160-3. (in Russian)
60. Rodriguez-Pacheco F., Martinez-Fuentes A.J. et al. Regulation of pituitary cell function by adiponectin // Endocrinology. 2007. Vol. 148. P. 401-410.
61. Russell M., Stark J., Nayak S. et al. Peptide YY in adolescent athletes with amenorrhea, eumenorrheic athletes and non-athletic controls // Bone. 2009. Vol. 45, Iss. 1. P. 104-109.
62. Sakets M., Sharma N., Santaro N.F. Suppression of the hypo-thalamic-pituitary-ovarian axis in normal women by glucocorticoids // Biol. Reprod. 1993. Vol. 49. P. 1270-1276.
63. Shah P.K., Lakhotia M., Gupta G.L. et al. Functional hypothalamic amenorrhea- isolated gonatropin deficiency // J. Assoc. Physicians. India. 1992. Vol. 40. P. 265-266.
64. Tonacchera M., Ferrarini E., Dimida A., et al. Gonadotrophin receptor blocking antibodies measured by the use of cell lines stably expressing human gonadotrophin receptors are not detectable in women with 46,XX premature ovarian failure // Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 61. P. 376-381.
65. Trimarchi C.P., Russo P. Cyclic estrogen-progestin hormone therapy as a new therapeutic approach in the treatment of functional alterations of the hypothalamus-pituitary-ovary axis: case reports // Endocr. Res. 2002. Vol. 28. P. 155-160.
66. Tschugguel W., Berga S.L. Treatment of functional hypothalamic amenorrhea with hypnotherapy // Fertil. Steril. 2003. Vol. 80. P. 982-985.
67. Tsigkou A., Marzotti S., Borges L. et al. High serum inhibin concentration discriminates autoimmune oophoritis from other forms of primary ovarian insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, Iss. 4. P. 1263-1269.
68. Waseem T., Duxbury M., Ito H., et al. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory cytokones in LPS-stimulated macrophages through distinct signalling pathways. Surgery. 2008. Vol. 143. P. 334-342.
69. Wauters M., Considine R.B., Van Gaal L.F. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator // Eur. J. Endocrinol. 2000. Vol. 143. P. 293-311.
70. Welt C.K., Chan J.L., Bullen J. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 987-997.
71. Wen J.P., Liu C., Bi W.K. et al. Adiponectin inhibits KISS1 gene transcription through AMPK and specificity protein-1 in the hypothalamic GT1-7 neurons // J. Endocrinol. 2012. Vol. 214. P. 177-189.
2. Andreeva E.N., Yarovaya I.S., Uzhegova J.A. Experience with regulon - low-dose estrogen-progestin drug in normogonado-tropic amenorrhea in female adolescents. Rossiyskiy vestnik
akushera-ginekologa [Russian Messenger Obstetrician-Gynecologist]. 2004; Vol. 3: 48-50. (in Russian)
3. Bardin V., Berman G., Bernishk K. Reproductive Endocrinology. Moscow: Meditsyna, 1998. Vol. 1. - 704; Vol. 2.- 432 p. (in Russian)
4. Bogdanova E.A., Kulakov V. I. Guide gynecology children and adolescents. Moscow: Triad X, 2005: 280-7. (in Russian)
5. Bronfman S.A. The development of individually-oriented scheme of regenerative treatment of women with secondary amenor-rhea normogonadotropic: Autoabstract of Diss. Moscow, 2011: 23. (in Russian)
6. Bronfman S.A., Kudaeva L.M. The efficacy of antihomotoxic therapy in complex regenerative treatment of women with secondary amenorrhea normogonadotropic. Vosstanovitelnaya medicina i reabilitaciya [Regenerative Medicine and Rehabilitation]. Abstracts. 2012; Vol. 3. (in Russian)
7. Bronfman S.A., Kudaeva L.M. Larvirovannaya depression in women with secondary amenorrhea normogonadotropic. Vest-nik RUDN [Bulletin of Russian Peoples' Friendship University]
8. 2010; Vol. 4: 175-8. (in Russian)
9. Vikhlyaeva E.M. (Eds.) Manual endocrine gynecology: 3rd ed. Moscow: MIA, 2002: 768. (in Russian)
10. Gerasimova I.A. The role of autoimmune mechanisms in the genesis of oligomenorrhea in adolescent girls: Autoabstract of Diss. St. Petersburg, 2013. (in Russian)
11. Gzgzyan A.M. The role in the development of autoimmune oophoritis and hypergonadotrophic normogonadotropic ovarian failure: Autoabstract of Diss. St. Petersburg, 1995: 21. (in Russian)
12. Doroshchenko E.V. The optimal choice of tactics of treatment of patients with standard-setting and hypogonadotropic eup-rolactinemic euthyroid secondary amenorrhea: Autoabstract of Diss. Moscow, 2006: 112. (in Russian)
13. Zelenina N.V. Dolgov G.V. Ilyin A.B., et al. Functional hypotha-lamic amenorrhea. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Messenger Obstetrician-Gynecologist]. 2003; Vol. 1: 20-4. (in Russian)
14. Kokolina V.F. Gynecologic Endocrinology children and adolescents. Moscow: MIA, 2001: 287. (in Russian)
15. Pogorelaya S.P. Psycho-emotional state of women with secondary amenorrhea and oligomenorrhea normogonadotropic: Autoabstract of Diss. Tomsk, 2005: 16. (in Russian)
16. Podzolkova N.M., Glazkova O.L. Symptom. Syndrome. Diagnosis. Differential diagnosis in gynecology. Moscow: Geotar-med, 2003: 448. (in Russian)
17. Serov V.N., Prilepskaya V.N., Ovsyannikova T.V. Gynecologic endocrinology. Moscow: MEDpress-inform, 2008: 159-65. (in Russian)
17. Smetnik V.P., Tumilovich L.G. Non-immediate gynecology. Moscow, 2006. (in Russian)
18. Tsaregorodtseva M.V. Vestn. poslediplom. medicinskogo obra-zovaniya [Postgraduate Medical Education Bulletin]. 2011; Vol. 4: 1-7. (in Russian)
19. Yakovlev E.B., Babenko O.M., Sergienko M.Yu. Phytoestrogens in the treatment of secondary amenorrhea among adolescent girls. Mediko-sotsial'nye problemy sem'i [Medical and Social Problems of the Family]. 2012; Vol. 17: 5 -6. (in Russian)
20. Abdennebi L., Couture L., Grebert D., et al. Generating FSH antagonists and agonists through immunization against FSH receptor N-terminal decapeptides. J Mol Endocrinol. 1999; Vol. 22: 151-9.
21. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L., et al. Recovery of ovarian activity in women with funcnional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy. Fertil. Steril 2003; Vol. 80: 976-1057.
22. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L., et al. Recovery of ovarian activity in women with functional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy. Fertil Steril. 2003; Vol. 80: 976-81.
23. Brundu B., Loucks T.L., Adler L.J. et al. Increased cortisol in the cerebrospinal fluid of women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 2006; Vol. 91: 1561-5.
24. Bruni V., Dei M., Balzi D., Nuvolone D. Body composition variables and leptin levels in functional hypothalamic amenorrhea and amenorrhea related to eating disorders. J Pediatr Adolesc Gynecology; 2011. Vol. 24, Iss. 6: 347-52.
25. Centeno M.L., Sanchez R.L., Cameron J.L., et al. Hypothalamic Gonadotrophin-Releasing Hormone Expression in Female Monkeys with Different Sensitivity to Stress. J Neuroendocrinol. 2007; Vol. 19, Iss. 8: 594-604.
26. Colasanti T., Maselli A., Conti F., et al. Autoantibodies to estrogen receptor a interfere with T lymphocyte homeostasis and are associated with disease activity in systemic lupus erythemato-sus. Arthritis Rheumatol. 2012; Vol. 64, Iss. 3: 778-87.
27. Comai S., Bertazzo A., Carretti N., et al. Serum levels of trypto-phan, 5-Hydroxytryptophan and serotonin in patients affected with different forms of amenorrhea. Int J Tryptophan Res. 2010; Vol. 3: 69-75.
28. Couse M.E., Burguera B., Parisi J.E., et al. Localization of leptin receptor in the human brain. Neuroendocrinol. 1997; Vol. 66: 145-50.
29. Cummings D.E., Weigle D.S., Frayo R.S., et al. Plasma ghrelin levels after dietinduced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2002; Vol. 346: 1623-30.
30. Dezaki K., Sone H., Yada T. Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic
31. El-Eshmawy M.M., Abdel Aal I.A., El Hawary A.K. Association of ghrelin and leptin with reproductive hormones in constitutional delay of growth and puberty. J Reprod Biol Endocrinol. 2010; Vol. 8: 153.
32. Filicori M., Santoro N., Merriam G.R., et al. Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1986; Vol. 62: 1136-43.
33. Gallinelli A., Matteo M.L., Volpe A., Facchinetti F. Autonomic and neuroendocrine responses to stress in patients with functional hypothalamic secondary amenorrhea. Fertil Steril. 2000; Vol. 73 (4): 812.
34. Genazzani A.D., Strucchi C., Malavasi B., et al. Effects of cyproheptadine clorhydrate, a serotonin receptor antagonist, on endocrine parameters in weight-loss related amenorrhea. J Gynecol Endocrinol. 2001; Vol. 15 (4): 279-85.
35. Gibson W., Liu J., Gaylinn B. Effects of glucose and insulin on acyl ghrelin and desacyl ghrelin, leptin, and adiponectin in pregnant women with diabetes // Metabolism. 2010; Vol. 59: 841-7.
36. Gil-Campos M., Canete R.R., Gil A. Adiponectin, the missing link in insulin resistance and obesity. Clin Nutr. 2004; Vol. 23: 963-74.
37. Han Kyoung Choea, Hee-Dae Kima, Sung Ho Park, et al. Synchronous activation of gonadotropin-releasing hormone gene transcription and secretion by pulsatile kisspeptin stimulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; Vol. 110: 5677-82.
38. Hughes C, Wolos J.A., Giannini E.H., Hirsch R. Induction of T-helper cell hyporesponsiveness In an experimental model of autoimmunity by using nonmitogenic anti-CD3 monoclonal antibody. J Immunol. 1994; Vol. 153 (N 7): 3319-25.
39. Inoue W., Baimoukhametova D.V., Fuzesi T. Noradrenaline is a stress-associated metaplastic signal at GABA synapses. J Nature Science. 2013; Vol. 16: 605-12.
40. Janik J.E, Curti B.D., Considine R.V., et al. Interleukin 1 alpha increases serum leptin concentrations in humans. J Clin Endo-crinol Metabol. 1997; Vol. 82 (9): 3084-6.
41. Channa J., Abbara A., Veldhuis J.D., et al. Increasing LH pulsati l -ity in women with hypothalamic amenorrhoea using intravenous infusion of kisspeptin-54. J Clin Endocrinol Metabol. 2014; Vol. 99, Iss.6: 953-61.
42. Christo K., Cord J., Mendes N., et al. Acylated ghrelin and leptin in adolescent athletes with amenorrhea, eumenorrheic athletes and controls: a cross-sectional study. Clin Endocrinol. 2008; Vol. 69: 628-33.
43. Karlsson C., Lindell K., Svenssonh E., et al. Expression of functional leptin receptors in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1997; Vol. 82: 4144-8.
44. Kim S., So W.Y. Prevalence and sociodemographic trends of weight misperception in Korean adolescents. J BMC Public Health. 2014; Vol. 14 (1): 452-69.
45. Kojima M., Hosoda H., Date Y., et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999; Vol. 402: 656-60.
46. La Marca A., Brozzetti A., Sighinolfi G., et al. Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010; Vol. 22 (4): 277-82.
47. Lanfranco F., Zitzmann M., Simoni M., Nieschlag E. Serum adi-ponectin levels in hypogonadal males: influence of testosterone replacement therapy. Clin Endocrinol. (Oxf). 2004; Vol. 60: 500-7.
48. Lenzi A., Balercia G., Bellastella A., et al. Epidemiology, diagnosis, and treatment of male hypogonadotropic hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2009; Vol. 32 (11): 934-8.
49. Lindahl Magnus S., Matts Olovsson. Increased cortisol respon-sivity to adrenocorticotropic hormone and low plasma levels of interleukin-1 receptor antagonist in women with functional hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril. 2007; Vol. 87, Iss. 1. P. 136-42.
50. Lu M., Tang Q., Olefsky J.M., et al. Adiponectin activates ade-nosine monophosphate-activated protein kinase and decreases luteinizing hormone secretion in LbetaT2 gonadotropes. Mol Endocrinol. 2008; Vol. 22: 760-71.
51. Luis D.A., Sagrado M.G., Conde R., et al. Changes of ghrelin and leptin in response to hypocaloric diet in obese patients. J Nutrition. 2008; Vol. 24, Iss. 2: 162-6.
52. Master-hunter T., Heiman D. Amenorrhea: evaluation and treatment. Am Fam Physician. 2006; Vol. 73 (N 8): 1374-82.
53. O'Brien Sinead M., Scott Lucinda V. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol. 2004; Vol. 19: 397-403.
54. Perkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Neuroendocrine abnormalities in hypothalamic amenorrhea: spectrum, stability and response to neurotrasmitter modulation. J Clin Endocrinol Metab. 1999; Vol. 84: 1905-11.
55. Perkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Aetiology, previous menstrual function and patterns of neuro-endocrine disturbance as prognostic indicators in hypothalamic amenorrhoea. Hum Reprod. 2001; Vol. 16: 2198-205.
56. Psilopanagioti A., Papadaki H., Kranioti E.F., et al. Expression of adiponectin and adiponectin receptors in human pituitary gland and brain. Neuroendocrinology. 2009; Vol. 89: 38-47.
57. Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M., Patel H.R., et al. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med. 2004; Vol. 10: 524-9.
58. Rasmussen D.D.J., Liu J.H., Yen S.S.C. Endogenous opioid regulation of GnRH release from the human mediobasal hypothalamus in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1983; Vol. 57: 881-4.
59. Roa Juan. Role of GnRH Neurons and Their Neuronal Afferents as Key Integrators between Food Intake Regulatory Signals and the Control of Reproduction. Int J Endocrinol. 2013; Vol. 2013: 1-10.
60. Rodriguez-Pacheco F., Martinez-Fuentes A.J., et al. Regulation of pituitary cell function by adiponectin. Endocrinology. 2007; Vol. 148: 401-10.
61. Russell M., Stark J., Nayak S., et al. Peptide YY in adolescent athletes with amenorrhea, eumenorrheic athletes and non-athletic controls. Bone. 2009; Vol. 45, Iss. 1: 104-9.
62. Sakets M., Sharma N., Santaro N.F. Suppression of the hypo-thalamic-pituitary-ovarian axis in normal women by glucocorticoids. Biol Reprod. 1993; Vol. 49: 1270-76.
63. Shah P.K., Lakhotia M., Gupta G.L., et al. Functional hypothalamic amenorrhea- isolated gonatropin deficiency. J Assoc Physicians India. 1992; Vol. 40: 265-6.
64. Tonacchera M., Ferrarini E., Dimida A., et al. Gonadotrophin receptor blocking antibodies measured by the use of cell lines stably expressing human gonadotrophin receptors are not detectable in women with 46,XX premature ovarian failure. Clin Endocrinol. 2004; Vol. 61: 376-81.
65. Trimarchi C.P., Russo P. Cyclic estrogen-progestin hormone therapy as a new therapeutic approach in the treatment of functional alterations of the hypothalamus-pituitary-ovary axis: case reports. Endocr Res. 2002; Vol. 28: 155—60.
66. Tschugguel W., Berga S.L. Treatment of functional hypothalamic amenorrhea with hypnotherapy. Fertil Steril. 2003; Vol. 80: 982-5.
67. Tsigkou A., Marzotti S., Borges L., et al. High serum inhibin concentration discriminates autoimmune oophoritis from other forms of primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Vol. 93, Iss. 4: 1263-9.
68. Waseem T., Duxbury M., Ito H., et al. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory cytokones in LPS-stimulated macrophages through distinct signalling pathways. Surgery. 2008; Vol. 143: 334-42.
69. Wauters M., Considine R.B., Van Gaal L.F. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Eur J Endocrinol. 2000; Vol. 143: 293-311.
70. Welt C.K., Chan J.L., Bullen J., et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med. 2004; Vol. 351: 987-97.
71. Wen J.P., Liu C., Bi W.K., et al. Adiponectin inhibits KISS1 gene transcription through AMPK and specificity protein-1 in the hypothalamic GT1-7 neurons. J Endocrinol. 2012; Vol. 214: 177-89.
