CC BY
193
М.Ю. Борисенко, Е.В. Уварова, З.К. Батырова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Борисенко Мария Юрьевна -аспирант 1-го года обучения, сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: [email protected]
Клинико-патогенетические Ф особенности вторичной Ф
аменореи у девочек-подростков при нормогонадотропинемии (аналитический обзор)
В статье представлены современные представления об этиологии и патогенезе развития вторичной аменореи. Углубленное изучение патогенеза данного состояния, а именно роли центральных нейротрансмиттерных изменений и аутоиммунных процессов, будет способствовать разработке новых диагностических маркеров, прогностических факторов и патогенетически обоснованных методов лечения данной категории больных. Ключевые слова: вторичная аменорея, подростки, дефицит массы тела, нормогонадо-тропная овариальная недостаточность
M.Yu. Borisenko, E.V. Uvarova, Z.K. Batyrova
The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow
Clinical and pathogenetic features of secondary amenorrhea in adolescent girls with normogonadotropinemia (analytical review)
The article presents the current views of etiology and pathogenesis of secondary amenorrhea. In-depth study of the pathogenesis of this condition, the role of the central neurotransmitter changes and autoimmune processes will contribute to the development of new diagnostic markers, prognostic factors and pathogenetically reasoned methods of these patients' treatment. Key words: secondary amenorrhea, adolescents, underweight, normogonadotropic ovarian deficiency
#
В последнее десятилетие активное внедрение средств массовой информации и пропаганда «худого» идеала женской красоты и привлекательности приводит к формированию определенного мнения общественности. Подобное мироощущение навязывается всем возрастным группам, однако девочки-подростки -наиболее уязвимый контингент, легко поддающийся негативному влиянию. В связи с неблагоприятной тенденцией, сформировавшейся в обществе, исследователями все чаще и чаще начинает затрагиваться вопрос об особенностях телесного самоощущения среди подростков. Восприятие своего тела характеризуется психической оценкой человеком своих размеров, контуров и форм тела, а также его частей, также немаловажными представляются чувства индивида, ассоциированные с этими параметрами. Второй неотъемлемой составляющей самоощущения является субъективная компонента, указывающая на удовлетворенность своими размерами и отдельными частями тела. Подростковый возраст характеризуется биологическими, физическими, психологическими и социальными изменениями, поэтому нарушение самоощущения и оценки своего тела, особенно в связи с неудовлетворенностью его параметрами, часто наблюдается именно в этот период жизни.
По результатам Сеохо Ким [44], только 50,7% корейских подростков объективно оценили свои весовые параметры.
Неправильный стереотип жизни в последующем может иметь негативные последствия при взрослении, приводя к различным (в том числе репродуктивным) нарушениям, что потребует дальнейшего медицинского обеспечения и денежных затрат государством.
Одним из основных состояний, развивающихся на фоне преобладающей доминанты у девочек-подростков к похудению, ограничения в питании, а также при хроническом стрессовом состоянии, имеющемся из-за постоянной неудовлетворенности
собственным образом, является нарушение менструального цикла вплоть до полного прекращения менструаций (аменорея).
Аменорея является одной из актуальных проблем современной гинекологии. Частота этой патологии колеблется от 3,3 до 11% в структуре всех расстройств менструаций у девочек-подростков [13].
Аменорея - это отсутствие менструаций в течение 6 мес и более [4]. Первичная аменорея - это отсутствие менархе в возрасте 15 лет и старше. Диагноз вторичной аменореи устанавливается при отсутствии менструации в течение 3 или 6 мес, по данным разных авторов, у девушек с регулярным менструальным циклом в анамнезе.
Вторичная аменорея составляет до 80% в структуре всех аменорей [17].
В настоящее время отсутствует единая общепринятая классификация аменореи. В зависимости от уровня поражения условно выделяют гипоталамическую (дефицит массы тела, психогенная аменорея, чрезмерные физические нагрузки, нервная анорексия, повреждение ткани гипоталамуса при опухолевом или воспалительном процессе и т.д.), гипофизарную (микроаденома гипофиза, изолированное поражение гонадотропной функции гипофиза вследствие нейроинфекции, внутричерепной гипертензии, травмы, аутоиммунный гипофизит (синдром Симмондса), послеродовый пангипопитуитаризм (синдром Шихана) и др.), яичниковую (синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром резистентных яичников, синдром преждевременного истощения яичников, стертые формы типичной дисгенезии гонад при преобладании нормального клеточного клона, ятрогенная аменорея и др.) и маточную формы (синдром Ашермана (внутриматоч-ные синехии); состояние после абляции или криодеструкции эндометрия). Кроме этого выделяют аменорею при суб-, декомпенси-рованных и осложненных соматических заболеваниях, а также фармакологическую аменорею [15].
Ряд авторов предлагает в основу классификации положить уровень гонадотроп-ных гормонов в сыворотке крови больных. В соответствии с этим аменорею подразделяют на гипергонадотропную, нормого-надотропную, гипогонадотропную [1].
Специалистами широко освещены заболевания репродуктивной системы, проявляющиеся вторичной аменореей, вследствие ослабления секреции гонадотропных гормонов и гипогонадизма. Также достаточно подробно описаны клинические особенности гипергонадотропного гипо-гонадизма; что же касается гипогонадиз-ма при стойкой эугонадотропной активности гипофиза, как причины вторичной аменореи, то в литературе представлены разноречивые данные. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение этиологии, патогенеза, диагностики и лечения данного заболевания, остается немало спорных и нерешенных вопросов, поэтому при исследовании вторичной аменореи особый интерес представляет изучение факторов риска и клинико-лабораторных особенностей больных с вторичной аменореей, имеющих нормативное содержание гонадотропных гормонов.
В отечественной и зарубежной литературе отсутствует единая терминология в отношении этого заболевания. Так как большинство авторов отмечает, что у значительной части больных основной причиной данной патологии являются функциональные нарушения на гипотала-мо-гипофизарном уровне, то за последнее десятилетие широко вошел в практику термин «функциональная гипоталамическая аменорея». Также можно встретить такие формулировки, как нормогонадотропная аменорея (НГА), аменорея центрального генеза, гипоталамо-гипофизарная дисфункция и другие.
По данным зарубежной литературы, НГА составляет от 15 до 48% в структуре вторичной аменореи, и с каждым годом эти цифры увеличиваются [1, 54].
Среди всех пациенток с НГА у 65% подростков отмечаются нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, у 35% больных механизм обратной связи не нарушен. У пациенток с НГА определяется нормативный базальный уровень гонадотропных гормонов гипофиза при соответствующем возрасту или низком уровнеэстрадиола. Возникновение менструально-подобного кровотечения на отмену гестаген-содержащего препарата свидетельствует о достаточной эстроген-ной реакции и рецептивности к половым стероидам эндометрия.
Принципы работы центральных гипота-ламо-гипофизарных структур репродуктивной системы были изучены еще давно. Передняя доля гипофиза, аденогипофиз, содержит различные типы клеток, среди них гонадотрофы, лактотрофы, сома-тотрофы, кортикотрофы и тиреотрофы. Согласно современным представлениям, только гонадотрофы следует относить к числу структурных элементов репродуктивной системы. В этих клетках вырабатываются лютеинизирующий (ЛГ) и фолли-кулостимулирующий (ФСГ) гормоны [32]. В 1977 г. БоИаПу и Guillemin впервые выделили нейрогормон, стимулирующий синтез и секрецию ФСГ и ЛГ, - гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).
В настоящее время известно, что ГнРГ вырабатывается преимущественно в ме-диабазальном гипоталамусе (аркуат-ном, перивентрикулярном ядрах). Его высвобождение в портальный кровоток гипофиза осуществляется по аксо-нальным путям - тубероинфундибуляр-ный дофаминовый тракт, и имеет пульсирующий характер, приблизительно 1 раз в 60-90 мин. Этот ритм называется циркадным [37].
Согласно современным представлениям, имеется множество нейротрансмит-теров и нейромодуляторов, многие из которых играют роль в регуляции функции репродуктивной системы. Основными медиаторами, включенными в меха-
#
низм секреции гонадолиберина, являются катехоламины. Изучена стимулирующая роль норадреналина (НА) в этом процессе [39]. Также значительная роль в механизме функционирования гипоталамическо-го генератора отводится дофамину (ДА), оказывающему блокирующее действие на секрецию гонадотропинов. [54]. Кроме НА и ДА в регуляции секреции гонадоли-берина участвуют еще несколько нейроме-диаторов. Так, серотонин [25, 34] и гормон эпифиза мелатонин способны ингибиро-вать выброс гонадотропинов, в то время как у-аминомасляная кислота (ГАМК) и ацетилхолин оказывают противоположный эффект. Также подавлять выработку ЛГ и ФСГ, по мнению некоторых исследователей, могут эндогенные опиоиды путем угнетения высвобождения или выработки гонадолиберина [58] (см. рисунок).
В качестве одного из патогенетических механизмов возникновения нормогонадо-тропной аменореи рассматриваются центральные нейротрансмиттерные изменения, приводящие к диссонансу деятельности импульсного генератора секреции ГнРГ
гипоталамуса и, как следствие, нарушениям циклической секреции тропных гормонов (ЛГ и ФСГ), причем имеются нарушения как частоты, так и амплитуды выброса [55, 62]. В большей степени страдает импульсная секреция ЛГ, так как она повторяет характер импульсов ГнРГ, появляясь сначала в ночное, а затем и в дневное время. В исследовании R.B. Perkins (2001) было показано, что у 46% больных с НГА имелось снижение частоты выброса, у 18% - снижение и частоты, и амплитуды, еще у 18% - секреция ЛГ имела монотонный характер, у 7% имело место снижение амплитуды выброса и 11% не попадали ни в одну из перечисленных групп [55]. Под действием лютеинизирующего гормона происходит увеличение продукции эстра-диола фолликулами. Снижение секреции ЛГ и ФСГ приводит к тому, что их становится недостаточно для стимуляции роста и развития полноценного фолликула и последующей овуляции. Результатом всего этого является низкий уровень эстрогенов в плазме крови таких больных.
Кортико-б'АМК ^ ___фНорэпинефрин
либерин I гнрг Стресс ^ <5х -I 'Г.-" р-Эндорфи!Л>еиронь Упражнения"
До_фамин <
Дефицит энергии, связанный с неправильным питанием
Эстрадиол
Адипоцит
Яичник
Схема действия нейротрансмиттеров и нейромедиаторов, участвующих в регуляции секреции гонадолиберина
Рядом исследователей отмечено повышение суточной секреции кортизола (К), что свидетельствует об активации гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), которая оказывает различное, главным образом ингибирующее, действие на репродуктивную систему [23, 61]. Известно, что кортикотропин-рили-зинг-гормон снижает секрецию ГнРГ гипоталамусом, а глюкокортикоиды ингибиру-ют секрецию ЛГ гипофизом, эстрадиола и прогестерона яичниками, и снижают чувствительность к половым стероидам тканей - мишеней. По видимому, эти механизмы имеют место и при НГА [12, 23, 62].
Клиническая практика показывает, что категория больных с нормогонадотроп-ной аменореей не одинакова по своему составу и подразделяется на несколько групп в зависимости от этиологии заболевания. Среди причин, вызывающих НГА, наиболее часто фигурируют 3 основные - потеря массы тела, психологический стресс и комбинация 2 предыдущих факторов с повышенными физическими нагрузками [55].
В последние годы отмечена тенденция к увеличению процента психогенных аменорей, особенно среди молодых женщин и девушек. Примерно у 44,3% подростков с вторичной аменореей установлена связь между развитием гипоталамической формы аменореи и психо-эмоциональным стрессом. Показано, что стресс может нарушить циклическую секрецию ЛГ, переводя ее в тоническую на короткий или длительный срок [21].
При стрессе, нервно-психических расстройствах, умственных и физических сверх-нагрузках наблюдаются нарушения в деятельности нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, которые играют значительную роль в регуляции функции репродуктивной системы. При стрессе, повышенной тревожности наблюдается снижение уровня ГАМК, которая является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы человека,
гиперкортизолемия, а также снижение уровня дофамина, которое, в свою очередь, приводит к гиперпролактинемии. Нарушение режима «день-ночь» у подростков, повышенная утомляемость, депрессивные состояния сопровождаются снижением уровня таких нейромедиаторов, как серотонин и мелатонин, что приводит к повышению уровня дофамина, что также ингибирует выброс гонадотропинов [27].
Нейротрансмиттер серотонин участвует в регуляции эмоциональных проявлений личности, снижение его количества отмечено при депрессии, увеличение - при тревожных расстройствах. С.П. Погорелая в своей работе (2005)определила, что концентрация тромбоцитарного серотонина в плазме крови у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей и оли-гоменореей в 1,5 раза ниже (р=0,0002) в сравнении с концентрацией, определяемой у женщин с регулярным менструальным циклом в фолликулиновую фазу цикла [14].
Ирритация коры головного мозга при умственных и физических сверхнагрузках сопряжена со снижением уровня ГАМК, повышением уровня кортизола, снижением уровня норадреналина, а также нарушением функции ретикулярной активирующей системы (РАС).
Исследованиями последних лет было доказано, что при длительном эмоциональном стрессе возможно развитие дезадаптации и субклинической депрессии с сопутствующими нарушениями в нейро-эндокринной системе [5, 7]. Кроме этого для пациенток с НГА характерны умеренные или высокие показатели личностной тревожности [14]. S.L. Berga (1997) отмечает, что больные НГА имеют более высокие показатели уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению со здоровыми и даже с теми, у кого также имелась ановуляция, но другой этиологии. Прогноз в плане выздоровления был более благоприятен у больных с показателями корти-зола, приближенными к таким у здоровых.
#
Эти данные подтверждают связь между повышенной активностью ГГНС и изменениями в пульсации Гн-РГ и поддерживают представление о том, что НГА развивается в ответ на вызванные стрессом изменения в работе ЦНС, что сказывается на гипота-ламической функции [23].
Следует отметить, что значение в развитии заболевания имеет не только стресс сам по себе, но и способность организма справляться с ним, в противном случае у каждой девушки, перенесшей стрессовую ситуацию, развивалась бы клиника аменореи. В работе А. Gallinelli (2000) было показано, что пациентки с НГА не справляются со стрессом так же хорошо, как здоровые женщины. У них имелись более значимое увеличение показателей корти-зола плазмы крови во время тестирования и более низкие показатели ЧСС, систолического и диастолического артериального давления по сравнению со здоровыми женщинами и даже с больными с СПКЯ. Это позволило сделать заключение о худшей автономной реакции на стресс у больных с НГА [33].
Второй не менее важной причиной развития вторичной аменореи является снижение массы тела, которое для данных индивидуумов является критическим. Выраженная потеря массы тела сопровождается развитием гипогонадотропной аменореи [48]. Но отмечено, что у ряда пациенток после восстановления массы тела уровень гонадотропных гормонов крови нормализуется, но сохраненная доминанта боязни поправиться, при присущем этим пациенткам перфекционизме, приводит к тому, что сохраняются аменорея и гиперкортизолемия. Рядом исследователей было отмечено, что ограничение в пищевом поведении приводит к снижению уровня лептина в плазме крови таких пациенток [42, 69]. Открытие такого гормона, как лептин, представило возможный механизм, с помощью которого метаболические сигналы о пищевом статусе и проценте жирового компонента могут переда-
ваться репродуктивной оси [24]. Наличие рецепторов лептина на клетках гипота-ламо-гипофизарных структур и в яичнике укрепляет гипотезу относительно его роли в репродукции [28, 43]. Рецепторы были найдены как в области, связанной с пищевым поведением и энергетическим балансом, так и в области, имеющей отношение к регуляции репродукции (аркуатное, вентромедиальное и паравентрикуляр-ное ядра) [28]. В гипоталамусе мишенью лептина являются нейропептид У (НП-У) и проопиомеланокортин (ПОМК). Гиполеп-тинемия, увеличивая уровни НП-У, может стимулировать центральный выброс АКТГ и эндогенных опиоидов, что приводит к усилению секреции кортизола [61] и к торможению секреции ЛГ и ФСГ
Существуют исследования, по данным которых цитокины [11_-1, фактор некроза опухоли-а (Т^-а) и 11_-6] регулируют уровень циркулирующего в крови леп-тина [40]. При исследовании пациенток с функциональной гипоталамической аменореей было отмечено увеличение уровня провоспалительных цитокинов (11_-1, 11_-6 и Т^-а) [49]. Эти цитокины являются мощными модуляторами высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), который, в свою очередь, приводит к повышению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) активности, что характеризуется увеличением уровня АКТГ и кортизола. Данные изменения наблюдаются при депрессивных расстройствах. По данным ряда авторов, антидепрессанты обладают иммуномодулирующим действием и увеличивают продукцию 11_-10, который является противовоспалительным цитокином [53].
Помимо лептина важным маркером дефицита энергетических субстанций является грелин. Это гормонально активный пептид, который был обнаружен в эндокринных клетках желудка и впервые описан в 1999 г. [45]. Между индексом массы тела и уровнем грелина в крови имеется строгая обратная коррелятивная связь
[29, 35]. Снижение массы тела при похудании сопровождается ростом секреции грелина, последующее повышение массы тела - снижением уровня гормона в крови [51]. Грелин регулирует энергетический баланс в основном через гипоталамус при участии нейропептида Y (НП-У) и эндо-каннабиноид-системы (ЭКС). Периферическое введение грелина избирательно активирует НП-У, который в свою очередь препятствует секреции ГнРГ Внутривенное введение грелина вызывает у людей повышение содержания в крови глюкозы и инсулина и в то же время уменьшает индуцированную глюкозой секрецию инсулина. Содержание грелина в крови обратно коррелирует с уровнем инсулинемии [30].
Кроме того, имеются данные об обратной корреляции уровня активного гре-лина с тестостероном и индексом свободных андрогенов (FAI), тогда как уровень лептина имеет прямую корреляцию с уровнем половых стероидов [31].
Обнаружение рецепторов грелина на нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах указывает на участие этого гормона в регуляции иммунных процессов. Подтверждается это тем, что под воздействием грелина усиливается секреция макрофагами про-воспалительных (TNF-a, IL-1) и противоспа-лительных (IL-10) цитокинов. На основании этих данных высказано предположение о возможности использования грелина для лечения воспалительных процессов, в частности, язвенного колита [29].
Еще одним гормоном, оказывающим подавляющее действие на пульсацию ГнРГ, является адипонектин. Адипонектин может проникать через гематоэнцефали-ческий барьер [57]. Кроме того, рецептор адипонектина (также известный как AdipoR1) экспрессируется в латеральном гипоталамусе человека [56]. Циркулирующие уровни адипонектина повышены в условиях нарушения пульсации ГнРГ, в частности, при гипогонадотропном гипо-гонадизме [47].
Кроме того, последние исследования говорят о том, что адипонек-тинможет также подавлять действие ГнРГ-нейронов через торможение транскрипции генов К1Б81 [71]. Прямое действие адипонектина на гипофиз выражается в ингибировании как базальной, так и ГнРГ-стимулированной секреции ЛГ у грызунов в эксперименте [50, 58]. Кроме этого, адипонектин повышает чувствительность к инсулину и усиливает окисление жирных кислот (таким образом, происходит снижение уровня глюкозы и липидной концентрации) [36].
Помимо нарушений в гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой оси, в последнее время особое внимание уделяется так называемой нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточности.
В 35% случаев нормогонадотроп-ная недостаточность яичников не связана с ожирением или дефицитом массы тела, гиперпролактинемией, гиперандрогенией, гипотиреозом или сахарным диабетом. Импульсная секреция гонадотропинов и механизм положительной обратной связи между яичниками и гипофизом в этих случаях не повреждены. Это указывает на первично-овариальную природу патологии. Если при гипергонадотроп-ной аменорее примордиальные и полостные фолликулы, как правило, полностью отсутствуют, или их число резко снижено, то у девушек с нормогонадотроп-ной недостаточностью яичников фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию эстрогенов на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи [1].
По современным представлениям, одним из основных факторов, способствующих развитию первично-яичниковой недостаточности, считается аутоиммунный оофорит (АО), составляющий 19,2-31,5% в структуре нормогонадотропной яичниковой недостаточности [46]. И.А. Герасимова в своей работе (2013) показала, что нор-
#
могонадотропный гипогонадизм, проявляющийся олиго- или аменореей, вызван аутоиммунными нарушениями функции яичников. В структуре олигоменореи аутоиммунная патология в виде АО была выявлена у 44,3% [9].
Аутоиммунный процесс в яичниках при нормогонадотропной овариальной недостаточности преимущественно затрагивает растущие фолликулы. Интактность примордиальных и первичных фолликулов объясняет возможность длительного существования у части больных аутоиммунного оофорита без развития гиперго-надотропной недостаточности яичников. Клинические наблюдения и результаты изучения антигенов системы H LA у больных аутоиммунным оофоритом с нормальным и повышенным уровнем гонадотропинов в крови указывают на существование особой нормогонадотропной формы заболевания, не сопровождающейся поражением примордиальных фолликулов [1]. Имеются сведения о том, что при гипофункции яичников аутоиммунного генеза происходит увеличение продукции ингибина В, в отличие от овариальной недостаточности другой этиологии, что обусловлено избирательным поражением клеток theca interna, тогда как гранулезные клетки, синтезирующие ингибин В, остаются интактными [67].
Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность предполагает снижение уровня эстрогенов, однако чаще эстрогенная насыщенность оказывается достаточной, в том числе для обеспечения ЗМПР и адекватной отрицательной обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой, что дает основания предполагать наличие аутоантител к рецепторам эстрогенов. Кроме того, антитела к рецепторам эстрогенов были обнаружены и при других аутоиммунных заболеваниях, в частности, при системной склеродермии и системной красной волчанке [26]. Учитывая доказанную в многочисленных исследованиях корреляцию между развитием аутоиммун-
ного оофорита и другими аутоиммунными заболеваниями, исследование антител к рецепторам при нормогонадотропной яичниковой недостаточности представляется актуальным. Помимо антител к рецепторам эстрогенов, не менее важным является исследование антител к рецепторам гонадотропных гормонов, прогестерона и тестостерона. Антитела к рецептору ФСГ (FSHR) были обнаружены у более 80% пациентов с аутоиммунным поражением яичников. Они способны подавлять FSH-индуцированный синтез ДНК [64].
Существуют доказательства, что циркулирующие IgG являются специфическими ингибиторами FSHR. Было показано, что IgG, циркулирующие в сыворотке крови, ингибируют связывание ФСГ с его рецепторами [20].
Также яичниковая недостаточность и последующая аменорея могут развиваться вследствие наличия хронических воспалительных и инфекционных заболеваний. Выявлена корреляция между длительностью ХВЗОТ, преобладанием в микробном пейзаже микст-форм инфицирования (Chlamidia trachomatis, Neisseria gonorrhoea, условных патогенов Corynebactericeae, Enterobactericeae) и формированием аутоиммунного оофо-рита, что подтверждается обнаружением антиовариальных антител (АОА) в сыворотке крови [18]. Длительное антигенное воздействие данных инфектов реализует активацию провоспалительного цитоки-нового каскада. Роль цитокинов в развитии аутоиммунных заболеваний подтверждается рядом экспериментов. Так, по данным C. Hughes (1994), введение ИФН-у, TNF-a, IL-1ß, IL-2 ускоряет развитие аутоиммунных заболеваний у экспериментальных животных, тогда как специфическая блокада лимфокинов обладает протективным действием [38].
Лечение больных НГА представляет собой очень сложную задачу. Выбор тактики ведения должен осуществляться индивидуально, с учетом данных обследо-
вания и этиологии заболевания. Однако, даже устранение этиологических факторов далеко не во всех случаях приводит к восстановлению менструального цикла и фертильности.
Для индукции менструаций у подростков широко используется терапия гормональными средствами, прием которых не всегда психологически и физически воспринимается благоприятным. В этой связи становится актуальным поиск и разработка альтернативных и эффективных методов лечения данной патологии, изучение возможностей их использования в качестве этапов лечебно-восстановительных мероприятий.
В литературе имеются различные данные, касающиеся тактики ведения пациенток с НГА.
При психогенной аменорее, по данным S.L. Berga (2003) и других авторов, хороший эффект наблюдается от психотерапевтического воздействия. После когнитивно-поведенческой терапии: у 7 (87,5%) из 8 женщин группы исследования была отмечена овуляция, в то время как в группе контроля только у 2 (25%) из 8 пациенток наблюдалось восстановление овариальной функции [22]. В другом исследовании описан положительный эффект сеансов гипнотерапии, проведенных среди 12 пациенток в течение 45-70 мин. В последующие 2 мес наблюдения у 9 из них (75%) было отмечено появление менструаций [65].
Широкое распространение в нашей стране получил метод циклической витаминотерапии (ЦВТ). ЦВТ рекомендуется назначать в двухфазном режиме, при этом существует множество различных схем, включающих аскорбиновую, фоли-евую кислоты, витамины А, Е, группы В и ряд других веществ. Однако стоит отметить, что эффективность такого лечения в качестве монотерапии не очень высока и составляет лишь 8,8% [11], поэтому рядом авторов она рассматривается только в качестве вспомогательной.
B.И. Бодяжина и К.Н. Жмакин в 1980 г. отметили высокую эффективность физиотерапии в коррекции нарушений менструального цикла. Они рекомендовали начинать лечение с общеукрепляющей терапии, затем назначать витамин Е и физиотерапевтические средства (шейно-лицевой гальванофорез бромом, эндона-зальный гальванофорез 2% раствором витамина В и новокаином). Подобная терапия может способствовать восстановлению менструальной функции более чем у половины больных аменореей центрального генеза. Эти авторы также описали восстановление менструаций у больных с гипоталамо-гипофизарной аменореей при лечении импульсным током низкой частоты с битемпоральным расположением электродов. По-видимому, механизм действия этого вида физиотерапии состоит в раздражении ядер тройничного нерва, гипофиза и подкорковых центров.
За последние несколько лет все больше стало появляться работ отечественных авторов о негормональном лечении пациенток с НГА. В своей работе С.П. Погорелая (2005) оценивает эффективность применения препарата пантогематоген F (субстанция крови самки марала) в дозе 25 мг 1 раз в день в течение 20 дней и плацебо, принимаемого по такой же схеме. У пациенток, принимавших пантогематоген F, менструальная функция восстановилась в 57,1% случаев, в то время как эффективность плацебо-препарата составила 26,9% [14].
C.А. Бронфман в своем исследовании (2012) проводила сравнительный анализ эффективности применения антигомо-токсических препаратов с общепринятым методом лечения пациенток с этой патологией - ЦВТ. Терапия комплексными антигомотоксическими препаратами заключается в восстановлении нарушенных регуляционных процессов в организме, активации функции дезинтоксикации, стимуляции собственных иммунных сил с помощью индукции антитоксических
#
ферментов. По результатам исследования эффективность антигомотоксической терапии превосходила ЦВТ в 1,8 раза [6].
По данным Э.Б. Яковлевой (2013), хорошие результаты были получены при применении фитоэстрогенов у пациенток с вторичной нормогонадотропной аменореей. В качестве фитопрепарата был выбран эстровэл, активными компонентами которого являются: витамин Е (мощный антиоксидант, метаболит стероидных гормонов), фолиевая кислота (антианемическое действие, укрепление иммунной системы), витамин В6 (синтез эндогенных эндорфинов, повышение устойчивости к стрессам), 5-гидрокситриптофан (мягкий антидепрессант, уменьшение климактерических симптомов). После лечения нормализация менструального цикла произошла у 93% пациенток из основной группы. Кроме этого, у 15% пациенток из группы сравнения (не получающих лечения) была диагностирована остеопе-ния. У пациенток основной группы снижение минеральной плотности костной ткани после лечения наблюдалось лишь в 3% случаев [19].
Принимая во внимание гиполептине-мию как один из механизмов развития НГА, были предприняты попытки лечения путем введения рекомбинантного лептина. В исследовании C.K. Welt (2004) показано, что введение лептина на протяжении
2 нед женщинам, страдающим НГА, достоверно увеличивало содержание ЛГ, эстра-диола в плазме и частоту импульсов ЛГ. Дальнейшее введение лептина в течение
3 мес приводило к увеличению размеров яичников, росту фолликулов, появлению доминантного фолликула и в конечном итоге - овуляции [70].
Е.В. Дорощенко (2006) показала, что наиболее эффективным методом лечения НГА является комбинированная терапия, включающая гормональные препараты и средства, нормализующие состояние ЦНС. Так, в группе пациенток, получавших изолированную гормональную тера-
пию, после отмены лечения самостоятельные менструации наблюдались у 68,7%, в то время как в группе, получавшей комбинированную терапию, этот показатель составил 73,3% [11].
Несомненно, большую роль в коррекции нарушений менструального цикла играют гормональные препараты. С целью восстановления самостоятельных менструаций используются как комбинированные оральные контрацептивы (КОК), так и препараты для ЗГТ. Предполагается, что введение экзогенных гормонов нормализует обратную взаимосвязь между гипоталамусом и гипофизом посредством имитирования физиологического уровня гормонов на протяжении нормального менструального цикла [65]. Такая терапия направлена на формирование двух фаз менструального цикла: в первую фазу необходимо постепенно насытить организм эстрогенами, во вторую - добавить гестагены для появления менструальноподобной реакции. Исходя из этого, некоторыми авторами предлагается для лечения НГА использовать пероральные КОК [2, 52]. В работе Е.Н. Андреевой (2004) показана высокая эффективность применения регулона (низкодозированного эстроген-гестагенного препарата) у девушек-подростков с НГА. При обследовании 20 пациенток всем на 3 мес был назначен КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела. По окончании приема препарата восстановление регулярных менструальных циклов отмечалось у 18 (90%) пациенток, что позволило автору рекомендовать такое лечение всем пациенткам с НГА [2].
Кроме этого, в литературе имеются данные об эффективном применении эст-роген-гестагенных препаратов при нор-могонадотропной первично-яичниковой недостаточности аутоиммунного генеза, что может быть связано с иммуносупрес-сивным влиянием гестагенных препаратов, усиливающих активность Т-супрессоров (McMurray R.W., 2001), а также с угнета-
ющим действием эстрогенов на продукцию интерлейкинов, гамма-интерферона, альфа-цитокинов, в том числе трансформирующего фактора роста, участвующих в процессе атрезии фолликулов. Кроме того, блокирование выброса гонадотропных гормонов и, как следствие, торможение роста доминантного фолликула уменьшает аутоантигенную стимуляцию.
В 1994 г. V.V. Gossain предложил использовать глюкокортикоидные препараты, которые, по мнению автора, эффективны при поражении яичников аутоиммунного генеза. А.М. Гзгзян (1995) подчеркивал, что наличие и выраженность клинического эффекта данной терапии зависят от уровня эстрадиола в крови до начала лечения. Так, среди женщин с гипергонадотропной аменореей положительный эффект был достигнут у 41% больных, однако восстановление менструального цикла после завершения курса терапии имело место лишь у 4,2%. Автор обнаружил, что у женщин с АО, проявляющимся нормогонадотропной ациклической ановуляцией, применение глюкокортико-
идных препаратов было более эффективным. После лечения регулярный менструальный цикл восстанавливался у 63,2% пациенток [10].
СИаппа N. Jayasena и соавт. (2014) исследовали влияние кисспептина-54 на пульсационный выброс ЛГ. Препарат увеличил ЛГ-пульсацию у всех исследуемых пациенток с функциональной гипоталами-ческой аменореей, что дало основания для дальнейшего изучения влияния данной терапии на пациенток с НГА [41].
Таким образом, литературный поиск дал возможность оценить современную позицию специалистов относительно нормого-надотропной аменореи. Однако, несмотря на многочисленные печатные работы, до сих пор остается неясным патогенез НГА, в связи с чем нет четко разработанных методов лечения, в связи с чем представляется актуальным поиск и разработка альтернативных и эффективных методов лечения данной патологии, изучение возможностей их использования в качестве этапов лечебно-восстановительных мероприятий.
Сведения об авторах
Борисенко Мария Юрьевна - аспирант 1-го года обучения, сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Батырова Залина Кимовна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
1. Айламазян ЭК. Гинекология от пубертата до постмено- 2. Андреева Е.Н., Яровая И.С., Ужегова Ж.А. Опыт при-паузы: второе издание, дополненное: Рук-во для врачей. менения регулона - низкодозированного эстроген-2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 160-163. гестагенного препарата при нормогонадотропной
#
аменорее у девушек-подростков // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2004. - № 3. - С. 48-50.
3. Бардин В., Берман Г., Бернишк К. Репродуктивная эндокринология. - М.: Медицина, 1998. - Т. 1. -704 с; Т. 2. - 432 с.
4. Богданова Е.А., Кулаков В.И. Руководство по гинекологии детей и подростков. - М.: Триада X, 2005. -С. 280-287.
5. Бронфман С.А. Разработка индивидуально-ориентированной схемы восстановительного лечения женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2011. - С. 23.
6. Бронфман С.А., Кудаева Л.М. Эффективность применения антигомотоксической терапии в комплексном восстановительном лечении женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей // Восстанов. мед. и реабилит. / Тезисы. Т. 3. - 2012.
7. Бронфман С.А., Кудаева Л.М. Ларвированная депрессия у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей // Вестн. РУДН. - 2010. - № 4. - С. 175-178.
8. Вихляева Е.М. (ред.) Руководство по эндокринной гинекологии: 3-е изд., стер. - М.: МИА, 2002. -С. 768.
9. Герасимова И.А. Роль аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи у девочек-подростков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2013.
10. Гзгзян A.M. Роль аутоиммунного оофорита в развитии гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 1995. - С. 21.
11. Дорощенко Е.В. Оптимальный выбор тактики лечения больных с нормо- и гипогонадотропной эупролактинемической эутиреоидной вторичной аменореей // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2006. - С. 112.
12. Зеленина Н.В., Долгов Г.В., Ильин А.Б. и др. Функциональная гипоталамическая аменорея // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2003. - № 1 - С. 20-24.
13. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков: Рук-во для врачей. 2-е изд. -М.: МИА, 2001. - С. 287.
14. Погорелая С.П. Психоэмоциональное состояние у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей и олигоменореей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Томск, 2005. - С. 16.
15. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. - М.: Гэотар-мед, 2003. - С. 448.
16. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология: Рук-во для врачей. 3-е изд. - М: МЕДпресс-информ, 2008. -С. 159-165.
17. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Рук-во для врачей. - М., 2006.
18. Царегородцева М.В. // Вестн. последиплом. мед. образ. - 2011. - № 4. - С. 1-7.
19. Яковлева Э.Б., Бабенко О.М., Сергиенко М.Ю. Фитоэстрогены в лечении вторичной аменореи у девочек-подростков // Мед.-социал. проблемы семьи. - 2012. - Т. 17. - С. 5-6.
20. Abdennebi L., Couture L., Grebert D. et al. Generating FSH antagonists and agonists through immunization against FSH receptor N-terminal decapeptides // J. Mol. Endocrinol. - 1999. - Vol. 22. - Р. 151-159.
21. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L. et al. Recovery of ovarian activity in women with funcnional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80. - Р. 9761057.
22. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L. et al. Recovery of ovarian activity in women with functional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80. -P. 976-981.
23. Brundu B., Loucks T.L., Adler L.J. et al. Increased cortisol in the cerebrospinal fluid of women with functional hypothalamic amenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - Р. 1561-1565.
24. Bruni Vincenzina, Dei Metella, Balzi Daniela, Nuvolone Daniela. Body Composition Variables and Leptin Levels in Functional Hypothalamic Amenorrhea and Amenorrhea Related to Eating Disorders // J Pediatr Adolesc Gynecology - 2011. - Vol. 24, Iss. 6. -P. 347-352.
25. Centeno M.L., Sanchez R.L., Cameron J. L. et al. Hypothalamic Gonadotrophin-Releasing Hormone Expression in Female Monkeys with Different Sensitivity to Stress // J. Neuroendocrinol. - 2007. - Vol. 19, Iss. 8. - Р. 594-604.
26. Colasanti T., Maselli A., Conti F. et al. Autoantibodies to estrogen receptor a interfere with T lymphocyte homeostasis and are associated with disease activity in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheumatol. - 2012. - Vol. 64, Iss. 3. - Р. 778-787.
27. Comai S., Bertazzo A, Carretti N. et al. Serum Levels of Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan and
Serotonin in Patients Affected with Different Forms of Amenorrhea // Int. J. Tryptophan Res. - 2010. -Vol. 3. - P. 69-75.
28. Couse M.E., Burguera B, Parisi J.E. et al. Localization of leptin receptor in the human brain // Neuroendocrinol. -1997. - Vol. 66 - P. 145-150.
29. Cummings D.E., Weigle D.S., Frayo R.S. et al. Plasma ghrelin levels after dietinduced weight loss or gastric bypass surgery // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. -P . 1623-1630.
30. Dezaki K., Sone H., Yada T. Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis // J. Pharmacol. Therapy. -2008. - Vol. 118, Iss. 2. - P. 239-249.
31. El-Eshmawy M, Abdel Aal I.A., El Hawary A.K. Association of ghrelin and leptin with reproductive hormones in constitutional delay of growth and puberty // J. Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - Vol. 8. - P. 153.
32. Filicori M, Santoro N., Merriam G.R. et al. Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 62. -P. 1136-1143.
33. Gallinelli A,, Matteo M.L., Volpe A,, Facchinetti F. Autonomic and neuroendocrine responses to stress in patients with functional hypothalamic secondary amenorrhea // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73 (4). -P. 812.
34. Genazzani A.D., Strucchi C., Malavasi B. et al. Effects of cyproheptadine clorhydrate, a serotonin receptor antagonist, on endocrine parameters in weight-loss related amenorrhea // J. Gynecol. Endocrinol. - 2001. -Vol. 15 (4). - P. 279-285.
35. Gibson W., Liu J., Gaylinn B. Effects of glucose and insulin on acyl ghrelin and desacyl ghrelin, leptin, and adiponectin in pregnant women with diabetes // Metabolism. - 2010. - Vol. 59. - P. 841-847.
36. Gil-Campos M., Canete R.R., Gil A. Adiponectin, the missing link in insulin resistance and obesity // Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 963-974.
37. Han Kyoung Choea, Hee-Dae Kima, Sung Ho Park et al. Synchronous activation of gonadotropin-releasing hormone gene transcription and secretion by pulsatile kisspeptin stimulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110. - P. 5677-5682.
38. Hughes C., Wolos J.A., Giannini E.H., Hirsch R. Induction of T-helper cell hyporesponsiveness In an experimental model of autoimmunity by using nonmitogenic anti-CD3
monoclonal antibody // J. Immunol. - 1994. - Vol. 153, N 7. - P. 3319-3325.
39. Inoue Wataru, Baimoukhametova Dinara V, Fuzesi Tamas. Noradrenaline is a stress-associated metaplastic signal at GABA synapses // J. Nature Science. - 2013. -Vol. 16. - P. 605-612.
40. Janik J.E., Curti B.D., Considine R.V. et al. Interleukin 1 alpha increases serum leptin concentrations in humans // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1997. -Vol. 82 (9). - Р. 3084-3086.
41. Jayasena Channa, Ali Abbara, Johannes D. Veldhuis et al. Increasing LH pulsatility in women with hypothalamic amenorrhoea using intravenous infusion of kisspeptin-54 // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -2014. - Vol. 99 - Iss. 6. - Р. 953-961.
42. Karla Christo, Cord Jennalee, Mendes Nara et al. Acylated ghrelin and leptin in adolescent athletes with amenorrhea, eumenorrheic athletes and controls: a cross-sectional study // Clin. Endocrinol. - 2008. -Vol. 69. - Р. 628-633.
43. Karlsson C., Lindell K., Svenssonh E. et al. Expression of functional leptin receptors in the human ovary // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82 - P. 4144-4148.
44. Kim S., So WV. Prevalence and sociodemographic trends of weight misperception in Korean adolescents // J. BMC Public Health. - 2014. - Vol. 14 (1). -P. 452-469.
45. Kojima M, Hosoda H., Date V. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. - 1999. - Vol. 402. - Р. 656-660.
46. La Marca A, Brozzetti A, Sighinolfi G. et al. Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 22 (4). - Р. 277-282.
47. Lanfranco F., Zitzmann M., Simoni M., Nieschlag E. Serum adiponectin levels in hypogonadal males: influence of testosterone replacement therapy // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2004. - Vol. 60. - P. 500-507.
48. Lenzi A, Balercia G., Bellastella A. et al. Epidemiology, diagnosis, and treatment of male hypogonadotropic hypogonadism // J. Endocrinol. Invest. - 2009. -Vol. 32 (11). - P. 934-938.
49. Lindahl Magnus S., Matts Olovsson. Increased cortisol responsivity to adrenocorticotropic hormone and low plasma levels of interleukin-1 receptor antagonist in women with functional hypothalamic amenorrhea // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 87, Iss. 1. - Р. 136-142.
50. Lu M., Tang Q., Olefsky J.M. et al. Adiponectin activates adenosine monophosphate-activated protein kinase and
decreases luteinizing hormone secretion in LbetaT2 gonadotropes // Mol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 22. -P. 760-771.
51. Luis Daniel Antonio de, Manuel Gonzalez Sagrado, Rosa Conde et al. Changes of ghrelin and leptin in response to hypocaloric diet in obese patients // J. Nutrition. -2008. - Vol. 24, Iss. 2. - P. 162-166.
52. Master-hunter T, Heiman D. Amenorrhea: evaluation and treatment // Am. Fam. Physician. - 2006. - Vol. 73, N 8. - P. 1374-1382.
53. O'Brien Sinead M, Scott Lucinda V. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment // Hum. Psycho-pharmacol. - 2004. - Vol. 19. - P. 397-403.
54. Perkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Neuroendocrine abnormalities in hypothalamic amenorrhea: spectrum, stability and response to neurotrasmitter modulation // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. -Vol. 84. - P. 1905-1911.
55. Perkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Aetiology, previous menstrual function and patterns of neuro-endocrine disturbance as prognostic indicators in hypothalamic amenorrhoea // Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 16. -
# P. 2198-2205.
56. Psilopanagioti A, Papadaki H, Kranioti E.F. et al. Expression of adiponectin and adiponectin receptors in human pituitary gland and brain // Neuroendo-crinology. - 2009. - Vol. 89. - P. 38-47.
57. Qi Y, Takahashi N, Hileman S.M., Patel H.R. et al. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 524-529.
58. Rasmussen D.D.J, Liu J.H., Yen S.S.C. Endogenous opioid regulation of GnRH release from the human mediobasal hypothalamus in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 57 - P. 881-884.
59. Roa Juan. Role of GnRH Neurons and Their Neuronal Afferents as Key Integrators between Food Intake Regulatory Signals and the Control of Reproduction // Int. J. Endocrinol. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-10.
60. Rodriguez-Pacheco F., Martinez-Fuentes A.J. et al. Regulation of pituitary cell function by adiponectin // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 401-410.
61. Russell M, Stark J., Nayak S. et al. Peptide YY in adolescent athletes with amenorrhea, eumenorrheic
athletes and non-athletic controls // Bone. - 2009. -Vol. 45, Iss. 1. - P. 104-109.
62. Sakets M, Sharma N, Santaro N.F. Suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis in normal women by glucocorticoids // Biol. Reprod. - 1993. - Vol. 49. -P. 1270-1276.
63. Shah P.K., Lakhotia M, Gupta G.L. et al. Functional hypothalamic amenorrhea- isolated gonatropin deficiency // J. Assoc. Physicians. India. - 1992. -Vol. 40. - P. 265-266.
64. Tonacchera Massimo, Ferrarini Eleonora, Dimida Antonio et al. Gonadotrophin receptor blocking antibodies measured by the use of cell lines stably expressing human gonadotrophin receptors are not detectable in women with 46,XX premature ovarian failure // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 61. - P. 376-381.
65. Trimarchi C.P., Russo P. Cyclic estrogen-progestin hormone therapy as a new therapeutic approach in the treatment of functional alterations of the hypothalamus-pituitary-ovary axis: case reports // Endocr. Res. -2002. - Vol. 28 - P. 155-160.
66. Tschugguel W., Berga S.L. Treatment of functional hypothalamic amenorrhea with hypnotherapy // Fertil.
Steril. - 2003. - Vol. 80 - P. 982-985. ^
67. Tsigkou A, Marzotti S., Borges L. et al. High serum inhibin concentration discriminates autoimmune oophoritis from other forms of primary ovarian insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, Iss. 4. -P. 1263-1269.
68. Waseem T., Duxbury M., Ito H. et al. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory cytokones in LPS-stimulated macrophages through distinct signalling pathways // Surgery. - 2008. - Vol. 143. -P. 334-342.
69. Wauters M, Considine R.B., Van Gaal L.F. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator // Eur. J. Endocrinol. - 2000. - Vol. 143. - P. 293-311.
70. Welt C.K., Chan J.L., Bullen J. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351 - P. 987-997.
71. Wen J.P., Liu C., Bi W.K. et al. Adiponectin inhibits KISS1 gene transcription through AMPK and specificity protein-1 in the hypothalamic GT1-7 neurons // J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 214. - P. 177-189.
