CC BY
202
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 61:575
© Б.А. Бакиров, Д.О. Каримов, 2010
Б.А. Бакиров ’ , Д.О. Каримов РОЛЬ ГЕНА БЕЛКА P53, ОНКОГЕНОВ И ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ В ПРОЦЕССАХ ОНКОГЕНЕЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ
1ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа 2Республиканская клиническая больница им. Г.Г.Куватова МЗ РБ, г. Уфа
Рассмотрена роль генов белка p53, фактора некроза опухолей а и р (TNFa, TNFp) в онкогенезе хронического лимфо-лейкоза. Охарактеризован механизм взаимодействия белка p53 и фактора некроза опухоли а и р в процессах апоптоза. Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, онкогенез, гены, TNF-a и р, р53.
B.A. Bakirov, D.O. Karimov ROLE OF P53 PROTEIN, ONCOGENES, AND CYTOKINE GENES IN ONCOGENESIS PROCESSES IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
The work studies the role of p53 protein genes, tumor necrosis factor a and p (TNFa, TNFp) in the oncogenesis of chronic lymphatic leukemia. Also characterized is the mechanism of interaction between proteins p53 and TNF a and p in apoptosis processes. Key words: chronic lymphatic leukemia, oncogenesis, genes, TNF-а and p, р53.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является самым частым видом лейкозов у взрослых, которым ежегодно заболевают более 3 500 россиян. Общее число больных ХЛЛ в России в настоящее время составляет около 14 000 человек [1]. Выживаемость после постановки диагноза в среднем составляет 3 года. В связи с этим важной задачей является поиск прогностических критериев, позволяющих оценить риск развития и течения ХЛЛ [3, 14]. Этиология ХЛЛ включает влияние как факторов внешней среды, так и генетических факторов [4].
Решающим событием в характерном для ХЛЛ накоплении длительно живущих В-клеток в пресинтетической фазе клеточного цикла является нарушение контроля апоптоза. К регуляторам апоптоза относятся цитокины, в частности факторы некроза опухолей а и в (TNF-а, TNF-в) [27]. TNF-а был впервые обнаружен в сыворотке крови мышей, которым вводили бактериальные продукты. Источником TNF-а являются активированные макрофаги, его основной биологический эффект связан с лизисом значительного числа опухолевых клеток как in vivo, так и in vitro [7, 36]. TNF-в, выделенный из культур активированных Т-клеток, также обладающий литической активностью по отношению к чужеродным клеткам [17]. По типу клеток, продуцирую-
щих этот фактор, его стали обозначать как лимфотоксин.
Детальное изучение TNF-a и TNF-ß выявило близкое структурное и функциональное сходство между ними. По аминокислотному составу - это два сходных белка, гомологичных на 30% и проявляющих сходную активность по отношению к воспалительной реакции, иммунным и опухолевым процессам [31]. Согласно литературным данным TNF-a и TNF-ß через одинаковые специфические рецепторы клеточной поверхности вызывают лизис клеток лимфомы, некроз саркомы, индуцированной метилхолантреном, активируют полиморфноядерные лейкоциты, проявляют антивирусную активность [7, 17, 41].
TNF-a человека синтезируется в клетке в виде предшественника, включающего 233 аминокислотных остатка [27]. TNF-ß, так же как и TNF-a, синтезируется в клетке в виде предшественника, построенного из 247 аминокислотных остатков. Покоящиеся клетки -макрофаги или лимфоциты - не продуцируют соответствующие TNF-a и TNF-ß. Их секреция начинается только после воздействия индуктора. Цитотоксическое действие TNF на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий [7, 27, 31, 37]. Гены TNF-a и TNF-ß тесно сцеплены между собой. Их разделяет фрагмент ДНК, включающий всего 1000 пар
оснований. У человека эти гены локализованы на 6-й хромосоме в локусе 6р21 [31, 37, 41].
Другим белком, участвующим в опухолевом процессе и апоптозе, является белок р53, известный как супрессор опухолей. Ген р53 является центральным компонентом системы, обеспечивающей удаление из организма патологических клеток. Многочисленные сигнальные пути отслеживают состояние клетки и в случае возникновения повреждений или сбоев, угрожающих приобретением наследственных изменений, вызывают активацию экспрессии гена белка р53, который координирует процесс репарации, или индуцирует апоптоз клетки [2]. Утрата гена р53 сопровождается бесконтрольным накоплением генетических повреждений, приводящих к злокачественному росту клеток и, как следствие, к гибели организма. Ген р53 является модулятором транскрипции и специфически взаимодействует с ДНК, трансактивируя при этом такие важные гены, как p21WAF1, который является ингибитором циклинзависимых киназ и энзимов, участвующих в апоптозе клеток [3, 13, 18, 26].
Структура белка р53 и значение различных доменов для регуляции транскрипции и других свойств белка хорошо изучены, однако механизм проапоптотической активности р53 неизвестен [12, 14, 16, 19, 24]. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что подавление роста опухолей связано с проапоп-тотической активностью р53. Трансфекция миелоидных лейкемических клеток, не синтезирующих р53, температуро-чувствительным мутантным вариантом гена показала, что р53 со свойствами белка дикого типа индуцирует быструю гибель этих клеток, в то время как р53 с мутантным фенотипом никак не влияет на их жизнеспособность. В то же время нормальные фибробласты, будучи трансфециро-ваны р53, прекращают синтез ДНК и деление, но не погибают [6, 14, 30]. Белок р53 индуцирует только специфические виды апоптоза, вызванные сильными повреждениями ДНК или нарушением регуляции клеточного цикла. Установлено, что р53-зависимый апоптоз происходит в ответ на получение клеткой двух противоречивых сигналов: сигнала к вхождению в синтетическую (8) фазу и противоположного тормозящего сигнала [8, 19]. Повышение уровня р53 в нормальных фиб-робластах приводит к остановке пресинтети-ческой фазы (01) клеточного цикла. Блокирование 01 и вход в 8-фазу при высоком уровне р53 индуцирует апоптоз. Так, стабилизация и повышение уровня р53 при экспрессии адено-
вирусного белка Е1А и одновременная инактивация белков семейства ЯЬ приводят к началу апоптоза, который блокируется экспрессией аденовирусного белка Е1В 19К [18, 24, 36].
Помимо остановки 01-фазы нормальный белок р53 вовлечен в процесс апоптоза, индуцированный облучением и другими повреждающими ДНК агентами [48]. Значительная корреляция между уровнем экспрессии р53 и радиочувствительностью найдена при анализе клеточных линий опухолей человека [11]. Клеточные линии с высоким уровнем экспрессии р53 задерживались в фазе 01 и были более радиочувствительны. Тимоци-ты, не синтезирующие р53, оказались гораздо более резистентными к ионизирующим излучениям и этопозиду, чем р53-позитивные клетки [3, 11, 26, 54]. Таким образом, при действии генотоксичных агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК, и также защищает организм от пролиферации клеток с опасными мутациями.
Повреждения гена р53 играют центральную роль в канцерогенезе человека и животных [3, 8]. В эксперименте показано, что мыши с инактивированным геном р53 редко доживают до шестимесячного возраста, поскольку у них часто развиваются злокачественные опухоли. Точковые мутации и деле-ции гена р53 наблюдаются в 50-60% случаев всех злокачественных заболеваний человека [21, 49]. Развитие опухолей у человека и экспериментальных животных во многих случаях происходит и без нарушения структуры гена р53. Инактивация р53 в этих случаях происходит в результате нарушения генов, вовлеченных в регуляцию активности р53 [11, 54, 55]. Проводимые исследования показали, что имеется сильная корреляция между мутацией р53 и прогрессией гематологических злокачественных заболеваний [4,46]. Структурные повреждения и точечные мутации гена р53 были показаны в 10-15% случаев хронического лимфолейкоза, ассоциировались с низкой выживаемостью и отсутствием ответа на проводимую терапию, что подтверждает возможность р53 играть немаловажную роль в клиническом течении ХЛЛ и его трансформации [11-16]. Так, по данным литературы, делеция р53 ассоциирована с отсутствием ответа на проводимую терапию ХЛЛ пуриновыми аналогами [15]. Подобные ассоциации были выявлены при неходжкинских лимфомах (НХЛ) и других типах опухолей, например при раке груди, желудка, легкого, простаты, мочевого
пузыря и толстого кишечника [28, 38, 45, 47,
51, 53, 55].
В ряде исследований было установлено, что опухоли, индуцированные у трансгенных мышей экспрессией фрагмента мутантного Т-антигена вирусом 8У40, взаимодействующим с белком ретинобластомы, но не р53, растут медленнее опухолей, индуцированных Т-антигеном дикого типа. Если же фрагмент мутантного Т-антигена экспрессируется у мышей без р53, образующиеся опухоли оказываются столь же агрессивными, как и опухоли, индуцированные Т-антигеном вируса 8У40 дикого типа. В медленно растущих опухолях уровень апоптотической гибели клеток гораздо выше, а отсутствие активности р53 совпадает с резким снижением скорости апоптоза [29, 52].
Белок р53 обнаруживается как в ядерной, так и в цитоплазматической фракции клетки [48, 50]. Уровень и локализация р53, по-видимому, меняются в течение клеточного цикла. По данным некоторых авторов, р53 локализован в цитоплазме в течение 01-фазы клеточного цикла, а затем транспортируется в ядро в поздней 01- и ранней 8- фазах. После начала синтеза ДНК белок р53 вновь обнаруживается в основном в цитоплазме [24]. Согласно другим данным р53 удается обнаружить преимущественно в ядре. Мутантный белок, в отличие от нормального, находится преимущественно в цитоплазме. Вероятно, это связано с тем, что он образует крупные олигомерные комплексы, транспорт которых в ядро затруднен [19, 36, 52, 55].
Ген р53 постоянно транскрибируется и транслируется, однако сам белок быстро подвергается убиквитинзависимой деградации в протеосомах. Поэтому в клетках большинства тканей уровень белка чрезвычайно низок. Активация белка в ответ на разнообразные стрессы и повреждения происходит главным образом на посттрансляционном уровне за счет замедления его деградации, а также за счет конформационной перестройки молекулы, приводящей к повышению функциональной активности [30]. Ингибирование процессов убиквитинизации клетки аккумулирует белок р53 дикого типа. Продолжительность существования р53 дикого типа в первичных клетках с нормальной жизнедеятельностью меньше 30 минут. В то же время, обработка клеток агентами, повреждающими ДНК увеличивает продолжительность жизни р53. Сигналом к стабилизации р53 служат одно- и
двухцепочечные разрывы сахаро-фосфатного остова, возникающие либо непосредственно под действием агентов, повреждающих ДНК, либо вследствие активации этими агентами клеточных систем, вызывающих такие разрывы (например индукция ультрафиолетовыми лучами процесса эксцизионной репарации) [2,
3, 18, 26].
Белки различных ДНК-содержащих вирусов также могут влиять на продолжительность жизни р53. В случае инфекции клетки вирусом папилломы человека серотипа 16 время существования белка р53 уменьшается вследствие образования комплекса с белком Е6. Комплекс белка р53 с большим Т-антигеном вируса SV40 или с аденовирусным белком Е1 В, напротив, увеличивает продолжительность жизни р53. По-видимому, причиной изменения времени жизни белка р53 является его фосфорилирование [29].
Терапия ХЛЛ представляется серьезной проблемой, так как до настоящего времени невозможно достичь полного излечения от данной патологии [35]. Анализ проводимого лечения аналогом пуринов - флударабином показывал повышение частоты полных ответов на терапию, увеличение случаев беспро-грессивной выживаемости, а также увеличение медианы продолжительности клинического ответа. Однако различий в сроках выживаемости у ранее не леченных пациентов в сравнении с терапией хлорбутином или в комбинации с другими химиопрепаратами не наблюдается [33, 42]. Терапия флударабином индуцирует апоптоз в клетках ХЛЛ [43], и большинство исследований in vitro направлено на понимание механизма клеточной гибели. Несмотря на то, что клетки ХЛЛ в преобладающем большинстве не делятся, трифос-фат флударабина может включаться в ДНК клеток при ХЛЛ, скорее всего, во время восстановления синтеза ДНК [25, 44]. Аналоги нуклеозида индуцируют разрыв ДНК и приводят к активации р53 и р53-зависимых генов, что играет основную роль в гибели клеток при ХЛЛ [34]. Мутации р53 в клетках ХЛЛ ассоциированы со снижением выживаемости и клинической резистентностью к терапии флударабином [17, 46].
Несмотря на то, что эффекты флудара-бина на клетки ХЛЛ были хорошо изучены in vitro [5, 25, 39], молекулярные воздействия терапии флударабина на клетки ХЛЛ in vivo до сих пор полностью не исследованы.
Сведения об авторах статьи
Бакиров Булат Ахатович
ассистент, к.м.н. кафедры госпитальная терапия №°1 ГОУ ВПО БГМУ, врач-гематолог РКБ им. Г.Г. Куватова Каримов Денис Олегович
студент 6 курса, педиатрического факультета ГОУ ВПО БГМУ
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. - М.: Медицина, 2007. - 1120 с.
2. Alarcon-Vargas D, Ronai Z. p53-Mdm2--the affair that never ends. Carcinogenesis. 2002;23(4):541-547.
3. Bannerji R, Byrd JC. Update on the biology of chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Oncol 2000;12:22-9.
4. Bellamy WT, Richter L, Siijam D et al Vascular endothehal cell growth factor is an autocnne promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia pro genitor formation in myelodysplastic syndromes Blood 2001,97 1427-1434
5. Bellosillo B, Villamor N, Colomer D, Pons G, Montserrat E, Gil J. In vitro evaluation of fludara-bine in combination with cyclophosphamide and/or mitoxantrone in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94: 2836-2843.
6. Bertrand P, Rouillard D, Boulet A, Levalois C, Soussi T, Lopez BS. Increase of spontaneous intrachromosomal homologous recombination in mammalian cells expressing a mutant p53 protein. Oncogene. 1997;14(9):1117-1122.
7. Bouma G, Crusius JB, Oudkerk Pool M, Kolkman JJ, et al. Secretion of tumour necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha in relation to polymorphisms in the TNF genes and HLA-DR alleles. Relevance for inflammatory bowel disease. // Scand J Immunol. 1996;43:456-63.
8. Bourdon JC, Fernandes K, Murray-Zmijewski F, Liu G, et al. p53 isoforms can regulate p53 transcriptional activity. Genes Dev. 2005;19(18):2122-2137.
9. Cano I, Martinez J, Quevedo E, Pinilla J, Martin-Recio A, Rodriguez A, Castaneda A, Lopez R, Perez-Pino T, Hernandez-Navarro F: Trisomy 12 and p53 deletion in chronic lymphocytic leukemia detected by fluorescence in situ hybridization: Association with morphology and resistance to conventional chemotherapy. Cancer Genet Cytogenet 90:118, 1996
10. Cuneo A, De Angeli C, Roberti MG, Piva N, Bigoni R, Gandini D, Rigolin GM, Moretti S, Ca-vazzini P, Del Senno L, Castoldi G: Richter's syndrome in a case of atypical chronic lymphocytic leukaemia with the t(11;14)(q13;q32): Role for a p53 exon 7 gene mutation. Br J Haematol 92:375, 1996
11. Cao L, Li W, Kim S, Brodie SG, Deng CX. Senescence, aging, and malignant transformation mediated by p53 in mice lacking the Brca1 full-length isoform. Genes Dev. 2003;17(2):201-213.
12. Chen PL, Chen YM, Bookstein R, Lee WH. Genetic mechanisms of tumor suppression by the human p53 gene. Science. 1990;250(4987):1576-1580.
13. Cheson BD, Bennett JM, Grever, et al. National Cancer Institute-sponsored working group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996;87:4990-4997.
14. Davies AJ, Lee AM, Taylor C, Clear AJ, Goff LK, Iqbal S, et al. A limited role for TP53 mutation in the transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. // Leukemia. 2005;19:1459-65.
15. Day C., Grove J., Daly A. et al. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance // Diabetologia. -1998. -Vol. 41. - P. 430-434.
16. Di Bernardo MC, Crowther-Swanepoel D, Broderick P, Webb E, Sellick G, Wild R, et al. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia. // Nat Genet. 2008;40:1204-1215
17. Dohner H, Fischer K, Bentz M, Hansen K, Benner A, Cabot G, Diehl D, Schlenk R, Coy J, Stilgenbauer S, Volkmann M, Galle P, Poustka A, Hunstein W, Lichter P: p53 gene deletion predicts poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 85:1580, 1995
18. Dumble M, Gatza C, Tyner S, Venkatachalam S, Donehower LA. Insights into aging obtained from p53 mutant mouse models. Ann.N.Y.Acad. Sci. 2004;1019:171-177.
19. Dumble M, Moore L, Chambers SM, Geiger H, Van Zant G, Goodell MA, Donehower LA. The impact of altered p53 dosage on hematopoietic stem cell dynamics during aging. Blood. 2007;109(4): 1736-1742.
20. El Rouby, Thomas A, Costin D, Rosenberg CR, Potmesil M, Silber R, Newcomb EW: p53 gene mutation in B-cell chronic lymphocytic leukemia is associated with drug resistance and is independent to MDR1/MDR3 gene expression. Blood 82:3452, 1993
21. Fenaux P, Preudhomme C, Lai JL, Quiquandon I, Jonveaux P, Vanrumbeke M, Sartiaux C, Morel P, Loucheux-Lefevre MH, Bauters F, Berger R, Kerckaert P: Mutations of the p53 gene in B-cell chronic lymphocytic leukemia: A report on 39 cases with cytogenetic analysis. Leukemia 6:246, 1992
22. Gandini D, Aguiari GL, Cuneo A, Piva R, Castoldi GL, Del Senno L: Novel small deletions of the p53 gene in late-stage B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 88:881, 1994
23. Gaidano G, Ballerini P, Gong JZ, Inghirami G, Neri A, Newcomb EW, Magrath IT, Knowles DM, Dalla Favera R: p53 mutations in human lymphoid malignancies: Association with Burkitt lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 88:5413, 1991
24. Gentry A, Venkatachalam S. Complicating the role of p53 in aging. Aging Cell. 2005;4(3):157-160.
25. Genini D, Adachi S, Chao Q, et al. Deoxyadenosine analogs induce programmed cell death in chronic lymphocytic leukemia cells by damaging the DNA and by directly affecting the mitochondria. Blood. 2000;96: 3537-3543.
26. Giaccia AJ, Kastan MB. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals. Genes Dev. 1998;12(19):2973-2983.
27. Goldin LR, Pfeiffer RM, Li X, Hemminki K. Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the Swedish Family-Cancer Database. // Blood. 2004;104:1850-4.
28. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC: Mutations in the p53 tumor suppressor gene: Clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res 54:4855, 1994
29. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group. Blood 1994;84:1361-92.
30. Horn HF, Vousden KH. Coping with stress: multiple ways to activate p53. Oncogene. 2007;26(9): 1306-1316.
31. Huizinga TW, Westendorp RG, Bollen EL, Keijsers V, et al. TNF-alpha promoter polymorphisms, production and susceptibility to multiple sclerosis in different groups of patients. // J Neu-roimmunol. 1997;72:149-53.
32. Imamura J, Miyoshi I, Koeffler HP: p53 in hematologic malignancies. Blood 84:2412, 1994
33. Johnson S, Smith AG, Loffler H, et al. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet. 1996;347: 1432-1438.
34. Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell. 1997;88: 323-331.
35. Montserrat E. Current and developing chemotherapy for CLL. Med Oncol. 2002;19(suppl): S11-S19.
36. Lo Coco F, Gaidano G, Louie DC, Offit K, Chaganti RS, Dalla-Favera R. p53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. // Blood. 1993;82:2289-95.
37. Louis E, Franchimont D, Piron A, Gevaert Y, Schaaf-Lafontaine N, Roland S, Mahieu P, Malaise M, De Groote D, Louis R, Belaiche J. Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism influences TNF-alpha production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell culture in healthy humans. // Clin Exp Immunol. 1998;113:401-6.
38. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F: p53 expression and prognosis in gastric carcinoma. Int J Cancer 50:859, 1992
39. Pettitt AR, Sherrington PD, Cawley JC. Role of poly(ADP-ribosyl)ation in the killing of chronic lymphocytic leukemia cells by purine analogues. Cancer Res. 2000;60: 4187-4193.
40. Piris MA, Villuendas R, Martinez JC, Sanchez-Beato M, Orradre JL, Mateo MS, Martinez P: p53 expression in non-Hodgkin's lymphomas: A marker of p53 inactivation? Leuk Lymphoma 17:35, 1995
41. Pociot F, D'Alfonso S, Compasso S, Scorza R, Richiardi PM. Functional analysis of a new polymorphism in the human TNF alpha gene promoter. // Scand J Immunol. 1995;42:501-4.
42. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343: 1750-1757.
43. Robertson LE, Chubb S, Meyn RE, et al. Induction of apoptotic cell death in chronic lymphocytic leukemia by 2-chloro-2'-deoxyadenosine and 9-beta-D-arabinosyl-2-fluoroadenine. Blood. 1993;81: 143-150.
44. Sandoval A, Consoli U, Plunkett W. Fludarabine-mediated inhibition of nucleotide excision repair induces apoptosis in quiescent human lymphocytes. Clin Cancer Res. 1996;2: 1731-1741.
45. Quinlan DC, Davidson AG, Summers CL, Warden HE, Doshi HM: Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer. Cancer Res 52:4828, 1992
46. Sander CA, Yano T, Clark HM, Harris C, Longo DL, Jaffe ES, et al. p53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. // Blood. 1993;82:1994-2004.
47. Sarkis AS, Dalbagni G, Cordon-Cardo C, Zhang ZF, Sheinfeld J, Fair WR, Herr HW, Reuter VE: Nuclear overexpression of p53 in transitional cell bladder carcinoma: A marker for disease progression. J Natl Cancer Inst 85:53, 1993
48. Scott N, Sgar P, Stewart J, Blair GE, Dixon MF, Quirke P: p53 in colorectal cancer: Clinicopa-thological correlation and prognostic significance. Br J Cancer 63:317, 1991
49. Symmans WF, Katz RL, Ordonez NG, Dalton H, Romaguera JE, Cabanillas F. Transformation of follicular lymphoma. Expression of p53 and Bcl-2 oncoprotein, apoptosis and cell proliferation. // Acta Cytol. 1995;39:673-82.
50. Thomas M, Kalita A, Labrecque S, Pim D, Banks L, Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. // Mol Cell Biol. 1999;19:1092-100.
51. Thor AD, Moore DH, Edgerton S, Kawasaki E, Reihsaus E, Lynch HT, Marcus JN, Schwartz L, Chen L, Mayall BH, Smith H: Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein: An independent marker of prognosis in breast cancers. J Natl Cancer Inst 84:845, 1992
52. Thornhill AR, Snow K. Molecular diagnostics in preimplantation genetic diagnosis. J Mol Diagn 2002;4:11-29.
53. Visakorpi T, Kallionemi OP, Heikkinen A, Koivula T, Isola J: Small subgroup of aggressive, highly proliferative prostatic carcinomas defined by p53 accumulation. J Natl Cancer Inst 84:883, 1992
54. Wattel E, Preudhomme C, Hecquet B, Varumbeke M, Quesnel B, Dervite I, Morel P, Fenaux P: p53 mutations are associated with resistance to chemotherapy and short survival in hematologic malignancies. Blood 84:3148, 1994.
55. Zhang X, Miao X, Guo Y, Tan W, Zhou Y, Sun T, et al. Genetic polymorphisms in cell cycle regulatory genes MDM2 and TP53 are associated with susceptibility to lung cancer. // Hum Mutat. 2006;27:110-7.
УДК 616.71-001.5-089.168.1-06-018.46-002-07-039.11-08 © Р.А. Крючков, С.Н. Хунафин, 2010
Р.А. Крючков, С.Н. Хунафин ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ОСТЕОМИЕЛИТ
ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа
В обзоре представлены литературные данные по этиологии, патогенезу, клинике, диагностике и лечебной тактике послеоперационного остеомиелита. Приведена частота послеоперационного остеомиелита.
Ключевые слова: остеомиелит, послеоперационное осложнение.
R.A. Kryuchkov, S.N. Khunafin POSTOPERATIVE OSTEOMYELITIS
The paper reviews the literature data on etiology, pathogenesis, clinic, diagnostics and management of postoperative osteomyelitis. The incidence of postoperative osteomyelitis is presented.
Key words: osteomyelitis, postoperative complication.
Остеомиелит, развившийся после оперативного лечения закрытых переломов и ортопедической патологии, авторы выделяют в отдельную группу - послеоперационный, или ятрогенный остеомиелит [6].
Частота возникновения послеоперационного остеомиелита колеблется от 0,4 до 22,4% [4, 6, 15]. Рецидивы остеомиелита, составляющие 20-30%, в 10,3 - 57% приводят к вторичной ампутации и функциональной неполноценности конечности [1].
