CC BY
61
16. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхоле-стеринемией / Т. В. Балахонова, О. А. Погорелова, Х. Г. Алид-жанова [и др.] // Терапевтический архив. 1998. № 4. С. 15-19.
17. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза / В. П. Балу-да, Е. И. Соколов, М. В. Балуда [и др.] // Гематология и транс-фузиология. 1987. № 9. С. 51-53.
18. Abildgaard U., Gravem K., Godal H. C. Assay of progressive antithrombin in plasma // Thromb. Diath. Haemorrh. 1970. Vol. 24. P. 224-229.
19. Профилактика тромбозов / В. П. Балуда, И. И. Дея-нов, М. В. Балуда [и др.]. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992. 176 с.
20. Endothelial function in systemic lupus erythematosus: relationship to disease activity, cardiovascular risk factors, corticosteroid therapy, and coronary calcification / E. Turner, V. Dishy, С. P. Chunq [et al.] // Vasc. Health. Risk Manag. 2005. №1 (4). P. 357-360.
21. Brachial endothelial function is impaired in patients with systemic lupus erythematosus / D. S. N. Lima, E. I. Sato, V. C. Lima [et al.] // J. Rheumatol. 2002. № 29. P. 292-297.
22. Насонова В. А, Астапенко М. Г. Клиническая ревматология: pук-во для врачей. М.: Медицина, 1989. 592 с.
23. Насонов Е.Л. Ревматология: клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2005. 288 с.
24. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: рук-во для практикующих врачей / В. А. Насонова, Е. Л. Насонов, Р Т. Алекперов [и др.]; под общ. ред. В. А. Насоновой, Е. Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003. 507 с. (Рациональная фармакотерапия: сер. рук. для практикующих врачей; Т.3).
25. Насонова В. А, Васильев В. И. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метилпреднизолона: по-соб. для врачей. М.: Медицина. 2005. 24 с.
Translit
1. Nasonov E. L. Antifosfolipidnyj sindrom. M.: Littera, 2004. 440 s.
2. Zaprjagaeva M.E, Mach Je. S. Funkcional'noe sostojanie jendotelija i ego rol' v patogeneze nekotoryh revmaticheskih zabolevanij // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. 2003. № 3. S. 60-62.
3. Mortality studies in systemic lupus erythematosus: results from a single center: causes of death / M. Abu-Shakra, M. B. Urowitz, D. D. Gladman [et al.] // J. Rheumatol. 1995. №
22. P. 1259-1264.
4. Contribution of traditional risk factors to coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus / P. Rahman, M. B. Urowitz, D. D. Gladman [et al.] // J. Rheumatol. 1999. № 26. P. 2363-2368.
5. Brachial endothelial function is impaired in patients with systemic lupus erythematosus / D. S. N. Lima, E. I. Sato, V. C. Lima [et al.] // J. Rheumatol. 2002. № 29. P. 292-297.
6. Systemic lupus erythematosus: an independent risk factor for endothelial dysfunction in women / M. El. Magadmi, H. Bodill, Y. Fhmad [et al.] // Circulation. 2004. № 110 (4). P. 399-404.
7. Osteonecrosis in systemic lupus erythematosus, steroid-induced or a lupus-dependent manifestation? / A. Rascu, K. Manger, H.-G. Kraetsch [et al.] // Lupus. 1996. № 5. P. 323-327.
8. Endothelial cell apoptosis in systemic lupus erythematosus: a common pathway for abnormal vascular function and thrombosis propensity / S. Rajagopalan, E. C. Somers, R. D. Brook [et al.] // Blood. 2004. № 103 (10). R. 3677-3683.
9. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus / E. M. Tan, A. S. Cohen, J. F. Fries [et al.] // Arthritis Rheum. 1982. № 22. P. 1271-1277.
10. Alekberova Z. S. Ocenka aktivnosti i tjazhesti zabolevanija pri SKV // Materialy k nauchno-prakticheskomu seminaru «Sovremennye metody ocenki sustavnogo sindroma i jeffektivnosti protivorevmaticheskoj terapii». 2003. S. 44-48.
11. Petri M. Disease activity assessment in SLE: do we have the right instruments? // Ann. Rheum. Dis. 2007. № 66 (Suppl. III). P. 61-64.
12. Andrianova I. A, Ivanova M. M. Rannij indeks povrezhdenija u bol'nyh sistemnoj krasnoj volchankoj // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. 2005. № 5. S. 19-22.
13. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol. Bohemoslov. 1978. Vol. 27. P. 140-144.
14. Diagnosticheskaja cennost' opredelenija deskvamirovan-nyh jendotelial'nyh kletok v krovi / N. N. Petriwev, O. A. Berkovich, T. D. Vlasov [i dr.] // Klinicheskaja laboratornaja diagnostika. 2001. № 1. S. 50-52.
15. Nasonova V.A, Vasil’ev V. I. Lechenie revmaticheskih zabolevanij udarnymi dozami metilprednizolona: posobie dlja vrachej. M.: Medicina. 2005. 24 s.
16. Neinvazivnoe opredelenie funkcii jendotelija u bol'nyh gipertonicheskoj bolezn'ju v sochetanii s giperholesterinemiej / T. V. Balahonova, O. A. Pogorelova, H. G. Alidzhanova [i dr.] // Terapevticheskij arhiv. 1998. № 4. S. 15-19.
17. Manzhetochnaja proba v diagnostike funkcional'nogo sostojanija sosudistogo zvena sistemy gemostaza / V. P. Baluda, E. I. Sokolov, M. V. Baluda [i dr.] // Gematologija i transfuziologija. 1987. № 9. S. 51-53.
18. Abildgaard U., Gravem K, Godal H. C. Assay of progressive antithrombin in plasma // Thromb. Diath. Haemorrh. 1970. Vol. 24. P. 224-229.
19. Profilaktika trombozov / V. P. Baluda, I. I. Dejanov, M. V. Baluda [i dr.]. Saratov: Izd-vo Sarat. un-ta, 1992. 176 s.
20. Endothelial function in systemic lupus erythematosus: relationship to disease activity, cardiovascular risk factors, corticosteroid therapy, and coronary calcification / E. Turner, V. Dishy, S. P. Chunq [et al.] // Vasc. Health. Risk Manag. 2005. №1 (4). P. 357-360.
21. Brachial endothelial function is impaired in patients with systemic lupus erythematosus / D. S. N. Lima, E. I. Sato, V. C. Lima [et al.] // J. Rheumatol. 2002. № 29. P. 292-297.
22. Nasonova V. A, Astapenko M. G. Klinicheskaja revmatologija: puk-vo dlja vrachej. M.: Medicina, 1989. 592 s.
23. Nasonov E. L. Revmatologija: klinicheskie rekomendacii. M.: GJeOTAR-Media. 2005. 288 s.
24. Racional'naja farmakoterapija revmaticheskih zabolevanij: ruk-vo dlja praktikujuwih vrachej / V. A. Nasonova, E. L. Nasonov, R. T. Alekperov [i dr.]; pod obw. red. V. A. Nasonovoj, E. L. Nasonova. M.: Litterra, 2003. 507 s. (Racional'naja farmakoterapija: ser. ruk. dlja praktikujuwih vrachej; T.3).
25. Nasonova V.A, Vasil’ev V. I. Lechenie revmaticheskih zabolevanij udarnymi dozami metilprednizolona: posob. dlja vrachej. M.: Medicina. 2005. 24 s.
67оУДК 616-006.446.2 Оригинальная статья
полиморфизм генов регуляторов апоптоза и ФАКТОРОВ РОСТА у больных хроническим лимфолейкозом
Б. А. Бакиров — ГБОУ ВПО Башкирский ГМУ Минздравсоцразвития России, кафедра госпитальной терапии, доцент, кандидат медицинских наук; Д. О. Каримов — ГБОУ ВПО Башкирский ГМУ Минздравсоцразвития России, кафедра госпитальной терапии, врач-ординатор, кафедра биологии, ассистент; Т. В. Викторова — ГБОУ ВПО Башкирский ГМУ Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой биологии, профессор, доктор медицинских наук.
POLYMORPHISM OF REGULATORS OF APOPTOSIS AND GROWTH FACTORS GENES
IN CHRONIC LYMPHATIC LEUKEMIA
B. A. Bakirov — Bashkiria State Medical University, Department of Hospital Therapy, Professor Assistant, Candidate of Medical Science; D. O. Karimov — Bashkiria State Medical University, Department of Biology, Assistant; T. V. Viktorova — Bashkiria State Medical University, Head of Department of Biology, Professor, Doctor of Medical Science.
Дата поступления — 08.10.2011 г. Дата принятия в печать — 08.12.2011 г.
Бакиров Б.А.. Каримов Д. О., Викторова Т.В. Полиморфизм генов регуляторов апоптоза и факторов роста у больных хроническим лимфолейкозом // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т. 7, № 4. С. 827-831.
Цель: изучение роли полиморфных вариантов генов фактора некроза опухолей — a (TNFA), Bcl-2 — ассоциированного Х белка (BAX) р53- связывающего белка (MDM2), фактора роста эндотелия сосудов (VEGFA) и основного фактора роста фибробластов (bFGF) в развитии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Методы исследования. Проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов у больных ХЛЛ (N=133) и здоровых индивидов (N=196), проживающих в Республике Башкортостан. Результаты. Анализ распределения частот генотипов и аллелей изучаемых генов показал повышенную частоту генотипа GG и аллеля G полиморфного локуса -308G>A гена TNFA, генотипа GG и аллеля G полиморфного локуса -248G>A гена BAX, аллеля G полиморфного локуса 309T>G гена MDM2 и аллеля С полиморфного локуса 773C>T гена bFGF у больных ХЛЛ.
Ключевые слова: гены онкогенеза, генетический полиморфизм, хронический лимфолейкоз.
Bakirov B.A., Karimov D. O., Viktorova T. V. Polymorphism of regulators of apoptosis and growth factors genes in chronic lymphatic leukemia // Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011. Vol. 7, № 4. P. 827-831.
The objective of the research is to study the role of polymorphic variants of Tumor Necrosis Factor (TNF) — a (TNFA), Bcl2-associated X protein (BAX) p53-Binding Protein (MDM2), vascular endothelial growth factor (VEGFA) and basic fibroblast growth factor (bFGF) genes in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Methods: The comparative analysis of alleles and genotypes distributions in CLL patients (N=133) and healthy individuals (N=196) from Bashkortostan Republic has been carried out. Results: Analysis of the distribution frequency of genotypes and alleles of the genes studied has showed an increase in frequency of genotypes GG and allele G polymorphic locus-308G> A TNFA gene, GG and allele G of the polymorphic locus-248G>A BAX gene, allele G of the polymorphic locus 309T> G gene MDM2 and allele C polymorphic locus 773C>T bFGF gene in patients with CLL.
Key words: oncogenesis genes, genetic polymorphism, chronic lymphocytic leukemia.
Введение. Хронический лимфолейкоз — онкологическое заболевание лимфатической ткани, при котором опухолевые клетки накапливаются в периферической крови, костном мозге и лимфатических узлах. ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и является самым частым заболеванием среди всех лейкозов у взрослых [1].
Характерными клиническими симптомами ХЛЛ являются анемия, тромбоцитопения, увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия. Установлено, что на момент постановки диагноза эти симптомы отсутствуют примерно у 40% больных. В большинстве случаев диагноз ХЛЛ ставится уже на поздних стадиях болезни после присоединения осложнений. В связи с этим важной задачей онкогематологии является поиск прогностических критериев, позволяющих в наиболее ранние сроки оценить риск развития заболевания [1, 2].
К числу ведущих причин развития ХЛЛ, как и любого онкологичексого процесса, относятся нарушение апоптоза (фактор некроза опухолей a (TNFa), главный регулятор белка p53 (MDM2), проапоптоти-ческий белок BAX) и контроля клеточной пролиферации (фактор роста эндотелия сосудов (VEGFA), основной фактор роста фибробластов (bFGF)).
В осуществлении механизмов апоптоза принимают участие цитокины, в частности фактор некроза опухолей a (TNFa; OMIM 191160). Действие TNFa на опухолевые клетки обусловлено нарушением функционирования митохондрий: его контакт со специфическими рецепторами приводит к развитию окислительного стресса, вызывает нарушения мембран клеток и ДНК и, как следствие, заканчивается их гибелью. Ген TNFa, кодирующий соответствующий цитокин, располагается на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6p21.1-6p21.3 [3].
Белок p53 — это транскрипционный фактор, который регулирует клеточный цикл и является супрессором образования злокачественной трансформации клеток (p53, OMIM 191170). В нормальных условиях, наряду с белком р53, в клетке экспрессируется
Ответственный автор — Бакиров Булат Ахатович.
Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Достоевского, 132.
Тел.: (347) 2289572, +7917-776-9988.
E-mail: [email protected]
главный регулятор супрессора опухолей р53 — белок MDM2 (OMIM 164785). N-концевой домен белка MDM2 связывается с N-концевым трансактивирую-щим доменом белка р53, что ведет к снижению активности последнего. Показано, что повышенная экспрессия белка MDM2 является важным фактором прогрессии опухолей [4]. Ген белка MDM2 локализован на длинном плече 12-й хромосомы в локусе 12q14.3-12q15 [5].
В регуляции процессов апоптоза важную роль играют также белки семейства Вс1-2, осуществляющие свои специфичесике функции на уровне митохондрий. Представители этого большого семейства включают белки, предотвращающие апоптоз и про-апоптозные белки. Продукция вАx кодируется геном Bcl-2 — ассоциированного X белка (bAx, OMIM 600040). В его составе имеется участок, с которым может связываться белок р53 и вызывать, таким образом, активацию гена. Ген BAX кодирует проапоп-тотический белок, который способствует выбросу из митохондрий цитохрома C. В комплексе с цитозольным белком APAF1 цитохром C принимает участие в активации каспазы 9, запускающей апоптозный каскад. Соответственно, снижение экспрессии гена BAX может привести к нарушению процессов апоптоза и развитию опухолевого процесса. Ген ВАХ расположен у человека на длинном плече 19-й хромосомы в локусе 19q13.3-q13.4 [6].
Для ХЛЛ характерно нарушение процесса кроветворения, в регуляции которого принимают участие множество факторов, среди которых важными являются фактор роста эндотелия сосудов VEGFA (OMIM 192240) и основный фактор роста фибробластов — 2 bFGF (OMIM 134920). VEGFA представляет собой гликозилированный белок-митоген, который специфически действует на эндотелиальные клетки и обладает различными эффектами, включая стимулирование ангиогенеза, роста и пролиферации эндотелиоцитов, подавление их апоптоза [7]. Кроме того, VEGFa регулирует процессы кроветворения, управляя выживанием стволовых кроветворных клеток. Различные дефекты, связанные с подавлением функции VEGFA, ведут к снижению резистентности кроветворных клеток, а также нарушению процесса
формирования их колоний. Ген VEGFA расположен на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6p12.
Белок bFGF представляет собой фактор широкого спектра действия, обладающий митогенной, анги-огенной и нейротрофической активностью. Он стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток путем активации серин / треониновой протеинкиназы raf1 и опосредует организацию эндотелиальных клеток в капилляроподобные структуры. Белок bFGF играет важную роль в процессах быстрого увеличения количества бластных клеток, которые являются общим предшественником гематопоэтических и эндотелиальных клеток — гемангиобластов. Ген bFGF расположен в коротком плече 4-й хромосомы (4q25-q27).
Цель настоящего исследования заключалась в сравнительном анализе полиморфных локусов гена TNFA (-308G>A), гена BAX (-248G>A), гена MDM2 (309T>G), гена VEGFA (936C>T) и гена bFGF(773C>T) у больных ХЛЛ и здоровых индивидов, проживающих Республике Башкортостан, и поиск возможных ассоциаций полиморфных вариантов и этих генов с развитием ХЛЛ.
Методы. Молекулярно-генетическоий анализ образцов ДНК проведен у 329 человек — жителей Республики Башкортостан. В группу больных ХЛЛ вошли 133 пациента, находившихся на стационарном лечении в гематологическом отделении Республиканской клинической больницы г. Уфы (2008-2010). Средний возраст обследованных пациентов, отобранных случайным образом, составил 49,6±1,4 года. На долю мужчин приходилось 56,4% (75 человек), женщин 43,6% (58 человек). По этнической принадлежности среди больных ХЛЛ оказалось 62 русских (46,6%), 54 татар (40,6%), 17 башкир (12,8%). Клиническое обследование больных проводилось врачами больницы и включало обязательные и дополнительные методы исследования.
В качестве контроля были использованы образцы ДНК 196 практически здоровых индивидов, отобранные с учетом возраста (47,3±1,6), половой принадлежности (107 мужчин — 54,6%, 89 женщин — 45,4%), и этнического состава (97 русских (49,5%), 79 татар (40,3%), 20 башкир (10,2%)).
Образцы ДНК были выделены из лимфоцитов периферической венозной крови методом фенольнохлороформной экстракции [8].
Изучение полиморфных локусов проводилось методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК. Для генотипирования использовались локусспеци-фические олигонуклеотидные праймеры и эндонуклеазы рестрикции, взятые из литературных источников (табл. 1).
Математическую обработку результатов исследования проводили на IBM-Pentium IV с использованием статистических программ BIOSTAT (Primer of Biostatistics, 4th edition, S. A. Glantz, McGraw — Hill), а также в программах Statistica, Microsoft Excel; рассчитывали критерий c2 с поправкой Йэйтса. Статистически значимыми считали различия между частотами сравниваемых генотипов или аллелей изучаемого гена начиная с 95%-ного (p<0,05) уровня безошибочного суждения. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как отношение шансов, доверительный интервал для относительного риска.
Результаты. Частоты генотипов полиморфных локусов генов TNAa, BAX, MDM2, VEGFA и bFGF в группах больных и здоровых индивидов представлены в табл. 2. Во всех группах распределение частот генотипов соответствовало ожидаемому по равновесию Харди — Вайнберга.
При сравнении общей выборки больных ХЛЛ и группы контроля выявлены достоверные различия по частотам генотипов полиморфного локуса -308G>A гена TNFa (табл. 2).
Таблица 1
Характеристика изученных локусов и условий их анализа
Полиморфный вариант Последовательность праймеров Эндонуклеаза рестрикции Литературный источник
-308G>A ген TNFA 5'-AGG CAA TAG GTT TTG AGG GCC AT-3' 5'-TCC TCC CTG CTC CGA TTC CG-3' Bsp19I [7]
-248G>A ген BAX 5'-CATTAGAGCTGCGATTGGACCG-3' 5'-GCTCCCTCGGGAGGTTTGGT-3' MspI [5]
309T>G ген MDM2 5'-CGCGGGAGTTCAGGGTAAAG-3' 5'-CTGAGTCAACCTGCCCACTG-3' Msp A1I [8]
936C>T ген VEGF 5'-AGGAAGAGGAGACTCTGCGCAGAGC-3' 5'-TAAATGTATGTATGTGGGTGGGTGTGTCTACAGG-3' Hin1II [10]
773C>T ген bFGF 5'-CAGGATTTGTGTGCTGTGG-3' 5'-GGTTCGAGAAGTTTTTGAAGA-3' BsuRI [10]
Таблица 2
Частоты генотипов и аллелей полиморфных локусов в группах больных ХЛЛ и здоровых индивидов
Полиморфный вариант Генотипы, аллели Больные N=133 Контроль N=196 X2 p OR 95% CI
GG 81,95% 64,80% 10,67 0,002 2,46 1,45-4,19
GA 17,30% 32,7% 8,84 0,004 0,43 0,25-0,74
-308G>A ген TNFA AA 0,80% 2,60% 0,60 0,438 0,29 0,03-2,51
G 90,60% 81,12% 10,41 0,002 2,24 1,38-3,63
A 9,40% 18,90% 10,41 0,002 0,44 0,27-0,72
Окончание табл. 2
Полиморфный вариант Генотипы, аллели Больные N=133 Контроль N=196 X2 p OR 95% CI
GG 74,30% 46,30% 16,25 0,001 3,35 1,87-5,97
GA 21,90% 38,00% 5,79 0,017 0,45 0,25-0,84
-248G>A ген BAX AA 3,80% 15,70% 7,24 0,008 0,21 0,06-0,65
G 85,20% 65,30% 21,64 0,001 3,07 1,91-4,93
A 14,80% 34,70% 21,64 0,001 0,32 0,20-0,52
TT 27,12% 38,12% 3,02 0,082 0,60 0,35-1,02
TG 53,43% 50,01% 0,17 0,683 1,14 0,69-1,88
309T>G ген MDM2 GG 19,45% 11,87% 2,21 0,137 1,80 0,89-3,64
T 53,80% 63,10% 4,14 0,042 0,67 0,47-0,97
G 46,24% 36,86% 4,14 0,042 1,47 1,03-2,10
CC 96.12% 99,17% 1,32 0,256 0,21 0,02-1,82
CT 3,10% 0,83% 0,68 0,413 3,81 0,42-34,57
936C>T ген VEGF TT 0,78% 0,00% 0,01 0,978 0,01 0,99-19,08
C 97,67% 99,58% 2,04 0,152 0,18 0,02-1,48
T 2,33% 0,42% 2,04 0,152 5,69 0,68-47,62
TT 40,65% 56,44% 4,92 0,027 0,52 0,31-0,90
CT 48,78% 36,63% 2,86 0,091 1,64 0,96-2,82
773C>T ген bFGF CC 10,57% 6,93% 0,51 0,475 1,58 0,61-4,14
T 65,00% 74,75% 4,48 0,035 0,62 0,41-0,94
C 35,00% 25,25% 4,48 0,032 1,57 1,05-2,30
Примечание: N - объем выборки; жирным шрифтом выделены ячейки с достоверным уровнем значимости (р<0,05).
В группе больных ХЛЛ достоверно чаще встречался генотип GG по сравнению с группой контроля (82 и 65% соответственно, x2=10,67; p=0,002). Частота аллеля G полиморфного локуса -308G>A гена TNFa в группе больных ХЛЛ оказалась выше, чем в группе контроля (91 и 81% соответственно, х2=10,41; p=0,002). Проведенный сравнительный анализ частот полиморфных вариантов локуса -248G>A гена BAX показал достоверные различия по генотипу GG, на долю которого в группе больных ХЛЛ приходилось 74,30%, а в группе контроля 46,30% (х2=16,25; p=0,001) (см. табл. 2).
При анализе полиморфного локуса 309T>G гена MDM2 установлено, что частота аллеля G в группе больных ХЛЛ составила 46%, в группе здоровых индивидов 37% (х2=4,14; p=0,042; OR=1,47; 95% CI 1,03-2,11).
При сравнении частоты встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса 936 C>T гена VEGFA в группе больных ХЛЛ и в контрольной группе достоверных различий выявлено не было.
Частоты встречаемости генотипа TT полиморфного локуса 773C>T гена bFGF была выше в группе контроля по сравнению с группой больных (40,65 против 56,44%, х2=4,92; p=0,027). Напротив, аллель С чаше встречался в группе больных (35,00 против 25,25%, х2=4,48; p=0,03).
Обсуждение. При исследовании механизмов такого сложного многостадийного процесса, как опухоль, мутациям генов отводится большая роль. Хотя изменение отдельного онкогена может вызывать предрасположенность к раку, для того чтобы опухоль развилась, необходимы последующие мутации, затрагивающие другие онкогены, в частности гены-суп-прессоры опухолей или гены, контролирующие про-
граммируемую клеточную смерть. Каждый из генов, принадлежащих к этим трем категориям, выполняет свою роль по разным механизмам. Вопрос о том, как они взаимодействуют в многоступенчатом процессе, приводящем в конечном счете к возникновению раковой клетки, и какова их роль в нормальных процессах жизнедеятельности, до конца не раскрыт.
Цитокин Т^а играет важную роль в защите организма от развития опухолевых процессов путем индукции апоптоза в трансформированных клетках. По данным литературы, транзиция гуанина на аде-нин в положении -308 промоторной области гена Т^а приводит к повышению промоторной активности и, как следствие, к повышению экспрессии гена [3]. Соответственно, наличие генотипа GG может обуславливать более низкую активность данного гена и приводить к развитию опухоли, что согласуется с данными, полученными в нашей работе, в частности, в отношении ХЛЛ.
Белок МТОМ2 является онкогенным фактором, так как он непосредственно влияет на активацию главного регулятора супрессора опухолей р53. По литературным данным, аллель G полиморфного локуса 309Т>О гена MDM2 ассоциирован с повышенной экспрессией этого гена. Эти данные подтверждаются проведенными нами исследованиями, где аллель О был ассоциирован с повышенным риском развития ХЛЛ ^=1,47; 95% С1 1,03-2,11) [4].
При связывании белка В^-2 с геном ВАХ образуется комплекс В^-2: ВАХ, что сопровождается угнетением апоптоза, вследствие чего нарушение экспрессии данного гена может способствовать онкогенным трансформациям и развитию ХЛЛ. В результате проведенных исследований была обнаружена ассоциация генотипа ОО (OR=3,35; 95% С1 1,87-5,97) и аллеля
G (OR=3,07; 95% CI 1,91-4,93) полиморфного локуса -248G>A гена BAX с риском развития ХЛЛ [6].
Также известно, что стволовые клетки функционируют в тесном контакте с кроветворным микроокружением, важным компонентом которого являются веретеновидные остеобласты, формирующие вместе с другими клетками функциональную нишу для покоящихся стволовых клеткок [9]. Пролиферирующие стволовые клетки располагаются в синусах костного мозга и связаны с эндотелиальными клетками, экспрессирующими различные факторы роста. Одними из важнейших факторов регуляции роста и дифференцировки клеток эндотелия являются VEGFA и bFGF. Нарушение взаимодействия стволовых кроветворных клеток со своим микроокружением может приводить к патологическим изменениям пролиферации и дифференцировки стволовых клеток и, как следствие, к развитию ХЛЛ [10].
Заключение. Таким образом, в результате исследования были определены маркеры риска развития ХЛЛ: генотип GG полиморфного локуса -308G>A гена TNFA (OR=1,74), генотип Gg и аллель G полиморфного локуса -248G>A гена BAX (OR=1,07; OR=1,80 соответственно), аллель G полиморфного локуса 309T>G гена mDm2 (OR=1,07), аллель С полиморфного локуса 773C>T гена bFGF (OR=1,57).
Библиографический список
1. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia / M. C. Di Bernardo, D. Crowther-Swanepoel, P. Broderick [et al.] // Nat. Genet. 2008. Vol. 40. P. 1204-1215.
2. Chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology in light of recent developments in classification and pathogenesis / M. S. Linet, M. K. Schubauer-Berigan, D. D. Weisenburger [et al.] // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 139. P. 86-94.
3. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription / K. M. Kroeger, K. S. Carville, L. J. Abraham // Mol. Immunol. 1997. Vol. 34. P. 57-63.
4. A limited role for TP53 mutation in the transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma / A. J. Davies, A. M. Lee, C. Taylor [et al.] // Leukemia. 2005. Vol. 19. P. 65-70.
5. MDM2 SNP309 is associated with poor outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia / I. Gryshchenko, S. Hofbauer, M. Stoecher [et al.] // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 252-259.
6. Suneel S. Mapping of the human BAX gene to chromosome 19q13.3 — q13.4 and isolation of a novel alternatively spliced transcript, BAX // Genomics. 1995. Vol. 26. P. 592-594.
7. Basic fibroblast growth factor positively regulates hematopoietic development / P. Faloon, E. Arentson, A. Kazarov [et al.] // Development. 2000. Vol. 127. P. 1931-1941.
8. Mathew C. C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / ed. J. M. Walker. N. Y.; L.: Human Press, 1984. Vol. 2. P. 31-32.
9. Multiple sclerosis: the frequency of allelic forms of tumor necrosis factor and lymphotoxin-alpha / M. Mycko, W. Kowalski, M. Kwinkowski [et al.] // J. Neuroimmunol. 1998. Vol. 84. P. 198-206.
10. Role of Raf in vascular protection from distinct apoptotic stimuli / A. Alavi, J. D. Hood, R. Frausto // Science. 2003. Vol. 301. P. 94-100.
Translit
1. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia / M. C. Di Bernardo, D. Crowther-Swanepoel, P. Broderick [et al.] // Nat. Genet. 2008. Vol. 40. P. 1204-1215.
2. Chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology in light of recent developments in classification and pathogenesis / M. S. Linet, M. K. Schubauer-Berigan, D. D. Weisenburger [et al.] // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 139. P. 86-94.
3. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription / K. M. Kroeger, K. S. Carville, L. J. Abraham // Mol. Immunol. 1997. Vol. 34. P. 57-63.
4. A limited role for TP53 mutation in the transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma / A. J. Davies, A. M. Lee, C. Taylor [et al.] // Leukemia. 2005. Vol. 19. P. 65-70.
5. MDM2 SNP309 is associated with poor outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia / I. Gryshchenko, S. Hofbauer, M. Stoecher [et al.] // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 252-259.
6. Suneel S. Mapping of the human BAX gene to chromosome 19q13.3 — q13.4 and isolation of a novel alternatively spliced transcript, BAX // Genomics. 1995. Vol. 26. P. 592-594.
7. Basic fibroblast growth factor positively regulates hematopoietic development / P. Faloon, E. Arentson, A. Kazarov [et al.] // Development. 2000. Vol. 127. P. 1931-1941.
8. Mathew C. C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / ed. J. M. Walker. N. Y; L.: Human Press, 1984. Vol. 2. P. 31-32.
9. Multiple sclerosis: the frequency of allelic forms of tumor necrosis factor and lymphotoxin-alpha / M. Mycko, W. Kowalski, M. Kwinkowski [et al.] // J. Neuroimmunol. 1998. Vol. 84. P. 198206.
10. Role of Raf in vascular protection from distinct apoptotic stimuli / A. Alavi, J. D. Hood, R. Frausto // Science. 2003. Vol. 301. P. 94-100.
УДК 616.12-008.64-005.4:616.155.194-008.6 (045) Обзор
анемический синдром у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью СЕРДЦА (обзор)
Т. Ю. Калюта — ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, ассистент кафедры факультетской терапии лечебного факультета, кандидат медицинских наук; С. А. Суворова — ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского», Минздравсоцразвития России, аспирант кафедры факультетской терапии лечебного факультета, кандидат медицинских наук; Ю. Г. Шварц — ГБОУ ВПО Саратовский гМу им. В. И. Разумовского Минздрав-соцразвития России, заведующий кафедрой факультетской терапии лечебного факультета, профессор, доктор медицинских наук.
ANEMIC SYNDROME IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE AND CHRONIC HEART
FAILURE (REVIEW)
T. Yu. Kaluta — Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Faculty Therapy of Therapeutic Faculty, Assistant, Candidate of Medical Science; S. А. Suvorova -Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Faculty Therapy of Therapeutic Faculty, Post-graduate; Y. G. Shvarts -Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Head of Department of Faculty Therapy of Therapeutic Faculty, Professor, Doctor of Medical Science.
Дата поступления — 31.08.2011 г. Дата принятия в печать — 08.12.2011 г
Калюта Т. Ю., Суворова С. А., Шварц Ю. Г. Анемический синдром у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т. 7, № 4. С. 831-837.
