CC BY
101
клеточного рака кожи: Автореф. дисс. ... канд.мед. наук. — Казань, 2002. — 18 с.
4. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. — М.:Медици-на, 1977. — 416 с.
5. Студенцова И.А., Мокринская И.С., Романов В.И. и др. Препарат для лечения кожи и предраковых заболеваний кожи/ Патент на изобретение № 2146927 . — М., 27.03.2000.
6. Студенцова И.А., Романов В.И., Гараев Р.С. Опыт применения глицифоновой мази при раке и предраковых заболеваниях кожи//Вопр. онкол. — 1999. — № 4. — С.448—450.
7. Чиссов В.И, Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2003 г. (заболеваемость и смертность). — М., 2005. — 256 с.
Поступила 24.02.10.
LONG-TERM RESULTS OF TREATMENT OF BASAL
CELL CANCER WITH GLITSIFON OINTMENT
R.S. Garaev, V.R. Gil'mutdinova, L.N. Zalyalyutdinova, R.Sh.
Khasanov
Summary
Conducted has been an analysis of long-term results of treatment with glitsifon ointment of 80 patients with basal cell skin cancer on the basis of the Republican Oncological Dispensary of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan. Established was the fact that daily application of the glitsifon ointment for 20-30 days cures patients with basal cell skin cancer with primary tumors, both single and multiple-primary of the 1st and 2nd stage in 98.3% of the cases.
Key words: basal cell skin cancer, glitsifon ointment, long-term results of treatment.
УДК 616-006: 575.174.015.3:613.6 (470.57)
ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ TNFA, MDM2 И NQO1 У РАБОТНИКОВ НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЙ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН
Булат Ахатович Бакиров, Денис Олегович Каримов
Кафедра госпитальной терапии № 1 (зав. — проф. Э.Г. Муталова) Башкирского государственного медицинского университета, e-mail: bbakirov@mail.ru
Реферат
Изучены частоты полиморфных вариантов генов TNFA, MDM2 и NQOl у 120 сотрудников нефтехимического производства и здоровых индивидов в Республике Башкортостан. При сравнении общей выборки работников нефтехимического производства и группы контроля достоверных различий по частотам генотипов полиморфного локуса -3080>А гена TNFA, 309Т>0 гена MDM2 и 609С>Т гена NQO1 выявлено не было.
Ключевые слова: апоптоз, ген, полиморфизм, нефтехимические производства.
В 2008 г. в России было выявлено 493256 новых случаев злокачественных новообразований, что на 10,7% больше, чем в 1996 г. [1]. Показатель общей онкологической заболеваемости в Республике Башкортостан с 2000 по 2007 г. увеличился на 7% (с 253 до 272 на 100 тысяч населения РБ) [1]. С целью оценки роли генетических факторов и факторов внешней среды в формировании уровня заболеваемости у работников нефтехимического производства рядом авторов был произведен молеку-лярно-генетический анализ генов, задействованных в развитии ряда опухолей [2, 5], т.е. отвечающих за синтез фактора некро-
за опухолей альфа (Т№А), главного регулятора супрессора опухолей р53 (МБМ2) и антиоксиданта НАДФ(Н)-хинон окси-доредуктазы (Мр01). Нарушение регуляции апоптоза является одной из главных причин образования опухолевых клеток. Ген TNFA (фактор некроза опухолей, способный индуцировать апоптоз) располагается на коротком плече хромосомы 6 (6р21.1-6р21.3)[2]. Описано несколько разновидностей этого гена, в частности вариант с заменой гуанина на аденин в положении 308 (-3080>А, гб1800629) [7, 8]. Белок р53 регулирует клеточный цикл и апоптоз [4]. Активации р53 препятствует белок МБМ2 [6]. Таким образом сверхэкспрессия MDM2 может способствовать выживанию опухолевой клетки, т.е. данный белок следует отнести к протоонкогенам. В настоящей работе мы выявляли вариант МБМ2 с заменой тимина на гуанин в положении 309 (309Т>^ гб2279744), которая, по данным литературы, связана с повышенной продукцией соответствующего белка MDM2 [6].
Известно, что одной из причин разви-
Таблищ 1
Частота генотипов и аллелей полиморфных локусов -308G>A гена TNFА, 3091^ гена MDM2, 6090Г гена NQO1у работников вредного нефтехимического производства и контрольной группе.
Локус Генотипы и аллели Работники Контроль х2 p ОШ (95%ДИ)
абс. % абс. %
-308 G>A TNFА GG 86 71,67 127 64,80 1,30 0,255 1,38 (0,84-2,25)
GA 33 27,50 64 32,65 0,70 0,403 0,78 (0,48-1,29)
AA 1 0,83 5 2,55 0,44 0,509 0,32 (0,04-2,79)
G 205 85,42 318 81,12 1,63 0,202 1,36 (0,88-2,11)
A 35 14,58 74 18,88 1,63 0,202 0,73 (0,47-1,14)
309 T>G MDM2 TT 52 43,33 45 38,14 0,47 0,494 1,24 (0,74-2,08)
TG 61 50,83 59 50,00 0,00 1,000 1,03 (0,62-1,72)
GG 7 5,83 14 11,86 1,99 0,159 0,46 (0,18-1,19)
T 165 68,75 149 63,14 1,43 0,233 1,29 (0,88-1,88)
G 75 31,25 87 36,86 1,43 0,233 0,78 (0,53-1,14)
609 C>T NQO1 CC 73 60,83 99 61,49 0,00 0,991 0,97 (0,60-1,58)
CT 40 33,33 53 32,92 0,01 0,957 1,02 (0,62-1,68)
TT 7 5,83 9 5,59 0,03 0,863 1,05 (0,38-2,90)
C 186 77,50 251 77,95 0,01 0,981 0,98 (0,65-1,46)
T 54 22,50 71 22,05 0,01 0,981 1,03 (0,69-1,53)
тия опухолей онкологического процесса является повреждение ДНК свободными радикалами. НАД(Ф)Н-хинон оксидо-редуктаза 1 (Мр01) — цитозольный фермент, катализирующий восстановление соединений хинона и предотвращающий образование свободных радикалов. Вместе с тем данный фермент метаболически активирует некоторые канцерогены, такие как нитрозамины и гетероциклические амины. Ген NQO1 локализован на 16 хромосоме в локусе ^22.1. Нами изучалась однонуклеотидная замена циотзи-на на тимин в 609 положении (609С>Т, гб1800566) [8].
Целью настоящего исследования было определение частот вариантов генов Т^А, МБМ2 и NQO1 у сотрудников вредного химического предприятия с диагностированными новообразованиями и здоровых индивидов в Республике Башкортостан.
Обследовано 120 работников вредного нефтехимического производства Республики Башкортостан, больных различными онкологическими заболеваниями: мужчин — 71 (59,2%), женщин — 49 (40,8%). В качестве контроля были использованы образцы ДНК 196 практически здоровых индивидуумов, жителей Республики Башкортостан, отобранные по возрасту (47,34±1,58), полу (107 мужчин — 54,6°%, 89 женщин — 45,4%) и этнической принадлежности. 516
Материалом для молекулярно-генети-ческого анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Полиморфные локусы -308G>A гена TNFA, 309T>G гена MDM2 и 609C>T гена NQO1 изучали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. Для генотипирова-ния использовались локусспецифические олигонуклеотидные праймеры TNFA-F 5'AATAGGTTTTGAGGGCCATG3', TNFA-R 5'TCCTCCCTGCTCCGATTCCG 3', MDM2-F 5' CGCGGGAGTTCAGGGTAAAG 3', MDM2-R 5' CTGAGTCAACCTGCCCACTG 3', NQO1-F 5' TCCTCAGAGTGGCATTCTGC 3', NQO1-R 5' TCTCCTCATCCTGTACCTCT 3' и эндонуклеазы рестрикции для TNFA — Bsp19I, для MDM2 — Msp A1I, для NQO1 — Hinf I.
Достоверность различий определяли с использованием критерия х2 с поправкой Иэйтса. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как отношение шансов (ОШ), доверительный интервал (ДИ) для относительного риска.
Математическую обработку результатов исследования производили на IBMPentium IV с использованием статистических программ BIOSTAT Statistica, Microsoft Excel и Microsoft Access.
Распределение частот генотипов изученных генов TNFA, MDM2 и NQO1 в группах работников и здоровых индивидов соответствовало ожидаемому по уравнению Харди—Вайнберга. При сравнении общей выборки работников нефтехимического производства и группы контроля достоверных различий по частотам генотипов полиморфных локусов -308G>A гена TNFA, 309T>G гена MDM2 и 609C>T гена NQO1 выявлено не было (табл.1).
Данные настоящего исследования показали, что работники вредного нефтехимического производства в Республике Башкортостан, страдающие онкологическими заболеваниями, не имели генетически детерминированной предрасположенности к онкологическим заболеваниям, судя по изученным нами полиморфным вариантам генов TNFA, MDM2 и NQO1. Таким образом, развитие опухолей у обследованных больных связано, вероятно, с канцерогенами, сопутствующими нефтехимическому производству.
ЛИТЕРАТУРА
1. Башарова Г.Р. Диоксины как фактор риска патологии системы кровообращения // Диоксины и родственные соединения: экологические проблемы, методы контроля. — Уфа, 2001. —С. 239—242.
2. Di Bernardo M.C., Crowther-Swanepoel D, Broderick P. et al. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia // Nat. Genet. — 2008. —Vol. 40. — P.1204—1215.
3. Bouma G, Crusius J.B., Oudkerk Pool M. et al. Secretion of tumour necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha in relation to polymorphisms in the TNF genes and HLA-DR alleles. Relevance for inflammatory bowel disease // Scand. J. Immunol. —1996. — Vol. 43. — P.63—67.
4. Davies A.J., Lee A.M., Taylor C. et al. A limited role for TP53 mutation in the transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma // Leukemia. — 2005. — Vol. 19. — P.65—70.
5. Goldin L.R., Pfeiffer R.M., Li X. et al. Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the Swedish Family-Cancer Database // Blood. — 2004. — Vol. 104. — P. 1850—1856.
6. Gryshchenko I., Hofbauer S, Stoecher M. et al. MDM2 SNP309 is associated with poor outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia //J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P.252—259.
7. Louis E., Franchimont D., Piron A. et al. Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism influences TNF-alpha production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell culture in healthy humans // Clin. Exp. Immunol. —1998. —Vol. 113. — P.6—18.
8. Moran J.L., Siegel D., Ross D. A potential mechanism underlying the increased susceptibility of individuals with a polymorphism in NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) to benzene toxicity// Proc. Natl. Acad. Sci U.S. A. — 1999. — Vol. 96. — P.8150—8155.
Поступила 26.04.10.
THE INVESTIGATION OF THE TNFA, MDM2 AND NQO1 GENE POLYMORPHISM IN WORKERS OF
THE PETROCHEMICAL INDUSTRIES OF THE REPUBLIC OF BASHKORTOSTAN
B.A. Bakirov, D.O. Karimov
Summary
Studied was the frequency of polymorphic variants of genes TNFA, MDM2 and NQO1 in 120 employees of a petrochemical industry and healthy individuals in the Republic of Bashkortostan. When comparing the total group of workers of the petrochemical industry with the control group no significant differences in genotype frequencies of polymorphic locus of studied genes have been identified.
Key words: apoptosis, gene polymorphism, petrochemical production.
