CC BY
39
316 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(4)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
Reviews and lectures
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 Удк 616-092:616.43-018.1-031:611.33
Свистунов А.А., Киреева н.В., осадчук М.А.
роль диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта в развитии нарушений процессов пролиферации и апоптоза В желудке больных с инфекцией HELICOBACTER PYLORI
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва
В реализации онкогенеза и, в частности, каскада Correa, значимая роль принадлежит взаимоотношениям процессов пролиферации и апоптоза с системой функционирования диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта и Helicobacter pylori.
К л ю ч е в ы е с л о в а: диффузная нейроэндокринная система пищеварительного тракта; инфекция Helicobacter pylori; пролиферация; апоптоз; каскад Correa.
для цитирования: Свистунов А.А., Киреева Н.В., Осадчук М.А. Роль диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта в развитии нарушений процессов пролиферации и апоптоза в желудке больных с инфекцией Helicobacter pylori. Клин. мед. 2017; 95 (4): 316—321. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
для корреспонденции: Киреева Наталья Викторовна — канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии лечебного фак.; e-mail: kireeva_nat@inbox.ru
Svistunov A.A., Kireeva N.V., Osadchuk M.A.
THE ROLE OF DIFFusE NEuROENDOCRiNE sYsTEM OF THE DIGEsTivE TRACT IN THE DEvELOpMENT
of disorders of proliferation and apoptosis in the stomach of patients with Helicobacter pylori infection
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
In the implementation of oncogenesis and, in particular, the cascade of Correa, a significant role is played by the relationship of proliferation and apoptosis with the system functioning of the digestive tract of the diffuse neuroendocrine system and Helicobacter pylori
K e y w o r d s: diffuse neuroendocrine system of the digestive tract; infection Helicobacter pylori; proliferation; apoptosis; Correa cascade.
For citation: Svistunov A.A., Kireeva N.V., Osadchuk M.A. The role of diffuse neuroendocrine system of the digestive tract in the development of disorders of proliferation and apoptosis in the stomach of patients with Helicobacter pylori infection. Klin. med. 2017; 95(4): 316—321. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
For correspondence: Natalia V. Kireeva - MD, PhD, associate professor of outpatient therapy of medical faculty; e-mail: kireeva_nat@inbox.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship.
Received 20.02.16 Accepted 22.03.16
Пищеварительный тракт является самым крупным и сложным секреторным органом в человеческом организме. Желудочно-кишечные гормоны не только играют регулирующую роль в моторной и секреторной функций пищеварительного тракта, но также оказывают важное влияние на процессы, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori), пролиферацией и апоптозом [1, 2]. В связи с этим нарушения функционирования диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта и процессов пролиферации сопровождаются развитием ряда патологических процессов, начиная от хронического гастрита и заканчивая язвой желудка, двенадцатиперстной кишки и раком же -лудка. С этих позиций большое значение приобретает реализация на практике каскада Correa.
Некроз и апоптоз являются двумя путями гибели клеток, имеющими общие инициирующие моменты, такие как окислительный стресс. Повреждение мембраны клетки ведет к ее некрозу. При гибели клетки
путем апоптоза она на начальных этапах сохраняет целостность плазматической мембраны. Выбор смерти клетки оказывает влияние на вид повреждения ткани. При некрозе клеток отмечается усиление воспалительной реакции, а в тех случаях, когда клетки погибают путем апоптоза, имеет место ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов.
В выборе смерти клетки путем апоптоза или некроза внутриклеточный уровень АТФ умирающих клеток играет решающую роль. Когда уровень АТФ поддерживается, клетки погибают путем апоптоза, тогда как некроз — это смерть с инициацией повреждения мембраны клеток, на фоне низкого содержания АТФ [3, 4].
Согласно модели Correa, хроническое воспаление слизистой оболочки желудка сопровождается последовательным (см. рисунок на вклейке) развитием активно -го хронического гастрита, мультифокальной атрофии, дисплазии и, наконец, инвазивной аденокарциномы желудка [3, 5]. При этом основным фактором, вызыва-
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
Обзоры и лекции
ющим прогрессирование воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, выступает H. pylori [6]. В соответствии с недавно опубликованными результатами метаанализов, заболеваемость атрофическим гастритом находится в широком диапазоне — от 0 до 10,9% в год [7—9]. При этом высказывается точка зрения, что бактериальные факторы играют важную роль в возникновении атрофического гастрита, в то время как экологические факторы и пищевые пристрастия являются более значимыми для манифестации кишечной метаплазии [4]. Так, риск развития рака желудка у пациентов с тяжелой формой атрофического гастрита в 5,76 раза выше, чем у пациентов с незначительной атрофией, а при наличии кишечной метаплазии вероятность развития рака желудка возрастает более чем в 10 раз [10].
Для уменьшения частоты рака желудка эрадикация H. pylori является ключевым шагом в стратегии управления неоплазией. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, способствует канцерогенезу путем влияния на основные механизмы, регулирующие клеточный цикл, пролиферацию и апоптоз. Универсальный фактор транскрипции — NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, ядерный фактор «каппа-би», контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) является ключевым регулятором воспаления и был определен в качестве молекулярного мостика между воспалением и раком за счет блокирования апоптоза через белок bcl-2, белок bcl-3, белок bcl-xl, стимуляцию клеточного цикла посредством циклина D1, сосудистого эндотелиального фактора роста и проапоптотиче-ских генов, в том числе р53 и Вах [11, 12].
В ряде работ продемонстрировано, что эрадикация H. pylori способствует гистологическому улучшению картины слизистой оболочки желудка при атрофиче-ском гастрите, но до стадии формирования кишечной метаплазии [8, 13]. Наличие кишечной метаплазии делает невозможным процесс регрессии гистологических изменений в слизистой оболочке желудка. Таким образом, сформулирована концепция «точки невозврата». Вместе с тем метаанализ 16 статей дал основание высказать мнение, что у пациентов с атрофическим гастритом антрального отдела и тела желудка после проведения эрадикационной терапии отмечалась положительная динамика, заключающаяся в уменьшении кишечной метаплазии в антральном отделе при отсутствии положительной динамики в теле желудка [7—9]. В проведенном в Нидерландах исследовании взаимосвязи между кишечной метаплазией и инфекцией H. pylori получены данные об абсолютном доминировании H. pylori у пациентов с метапластическими изме-нениями в желудке (33,9% против 15,2%, р < 0,001) [14].
Проблема соотношения основных параметров диффузной нейроэндокринной системы с процессами про -лиферации и апоптоза в желудке является наиболее оптимальной моделью для раннего прогнозирования реализации каскада Correa, начиная от хронического
активного гастрита и заканчивая раком желудка. Особое значение в прогнозировании развития опухолевого процесса любой локализации придают пролифера-тивной активности. Ее регуляция связана с антигеном Ki-67, появление которого определяет момент вступления клетки в митотический цикл [15]. Пролифера-тивная активность оценивается по количеству клеток, вовлеченных в клеточный цикл, и, таким образом, представляет внутренний потенциал роста новообразования, который выявляется с помощью ядерного белка Ki-67.
Вместе с тем наиболее универсальным индикатором онкогенеза у человека выступает белок р53. Ген белка р53 получил название «страж генома», так как координирует основные процессы поддержания стабильности генома многоклеточного организма [16]. Мутации гена р53 обнаруживаются в 50—60% новообразований более чем при 50 различных типах опухолей [17]. В диагностике дисплазии и карциномы желудка с высокой специфичностью и хорошей чувствительностью авторы рекомендуют использовать комбинацию иммуноги-стохимических маркеров IMP3 (человеческий инсули-ноподобный фактор роста — IGF) и p53 [18]. Исследования показали, что иммуногистохимическая реакция на IMP3 может быть использована для дифференциации злокачественных и доброкачественных поражений [19].
Р53 регулирует активность белков семейства bcl-2, которые генерируют внутриклеточные апоптотические сигналы, репрессируя ген антиапоптотического белка. В настоящее время bcl-2 считают одним из основных ингибиторов апоптоза. Белок bcl-2 может блокировать механизм включения апоптоза и способствовать про-грессированию канцерогенеза [20]. Прослеживается закономерная связь между инактивацией р53 и активацией bcl-2, что проявляется экспрессией bcl-2 в опухолевых клетках [21]. Учитывая эти данные, считают, что p53 не обладает высокой чувствительностью для того, чтобы быть единственным индикатором неоплазии, однако он может быть полезен как вспомогательный маркер. Заслуживают внимание данные о том, что после эрадикации H. pylori значительно уменьшается экспрессия p53, активность гастрита и отмечается исчезновение маркеров геномной нестабильности [22].
Инвазивные свойства опухолей могут быть также связаны с активностью матриксных металлопротеиназ (ММП), представляющих семейство кальций-зависимых и цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать разные компоненты внеклеточного матрикса, усиливающих опухолевый рост, инвазию и метастази-рование клеток [23]. ММП-9 (желатиназа-В) расщепляет коллаген IV и структурные компоненты базальной мембраны и в настоящее время рассматривается как ключевой показатель инвазивных свойств опухолевых клеток [24]. С клинической точки зрения, при новообразованиях с более высокой экспрессией ММП-9 отмечается более агрессивное течение, и этот показатель можно использовать в качестве прогностического мар-
кера дальнейшего клинического течения при новообразованиях.
Важная роль в процессах пролиферации и апоптоза в желудке принадлежит грелину. Грелин — это гормон, состоящий из 28 аминокислот. У человека грелин синтезируется P/Dl-эндокринными клетками желудка [25, 26]. В довольно больших количествах он выделяется слизистой оболочкой желудка и оказывает влияние на аппетит человека и сохранение энергетического гомео-стаза. Грелин защищает клетки слизистой оболочки желудка от апоптоза путем повышения активности синтазы оксида азота при уменьшении каспазы-3 [27]. При аутоиммунном атрофическом гастрите отмечается уменьшение продукции грелина [28].
Человеческий гормон соматостатин впервые выделен в 1973 г. и идентифицирован как гипоталамический ингибитор гормона роста [29]. Впоследствии он был обнаружен в нескольких тканях, включая центральную нервную систему, эндокринную систему желудочно-кишечного тракта, с максимальной концентрацией в области привратника желудка [30]. Соматостатин охарактеризован как универсальный эндокринный «выключатель» из-за его экзокринного, эндокринного, пара- и аутокринного тормозящего действия [31]. В пищеварительном тракте он уменьшает секрецию и перистальтику, портальный кровоток, ингибирует сокращение желчного пузыря и снижает секрецию других желудочно-кишечных гормонов [32]. Эффекты со-матостатина опосредуются через взаимодействие с пятью рецепторами соматостатина [33].
За последние два десятилетия удалось достичь значительного прогресса в понимании молекулярных основ антипролиферативного эффекта соматостатина. Противоопухолевая активность проявляется опосредованно через прямые и косвенные механизмы. Прямые механизмы включают активацию рецепторов сома-тостатина опухолевых клеток, что ведет к модуляции внутриклеточных сигнальных путей трансдукции. Ан-типролиферативный эффект соматостатина реализуется через активацию фосфатазы фосфотирозина и модуляцию митоген-активированной протеинкиназы [34, 35]. Так, задержка активации митоген-активированной протеинкиназы связана с антипролиферативным эффектом соматостатина и его аналогов [36]. Недавние рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируе-мые перспективные исследования продемонстрировали выраженный антипролиферативный эффект соматоста-тина с длительной стабилизацией прогрессии [37].
Инфекция Н. pylori влияет на функционирование кишечно-мозговой оси путем прямого воздействия на слизистую оболочку желудка и эндокринную популяцию клеток, включая клетки, секретирующие гастрин (G-клетки), соматостатин (D-клетки), мелато-нин (М-клетки), гистамин (Ecl-клетки) и другие элементы диффузной нейроэндокринной системы [38, 39]. Так, например, увеличение числа G- клеток и уменьшение числа D- клеток, и особенно повышение соот-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(4) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
Reviews and lectures
ношения G- и D-клеток, может быть ответственным за развитие язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [38]. В то же время при наличии атрофического гастрита фундального отдела желудка ахлоргидрия стимулирует гипергастринемию, которая может вызывать дисплазию эпителия с последующим развитием рака желудка. S. Mihaljevic и соавт. [40] показали, что уровень сывороточного соматостатина у Н. pylori-позитивных пациентов ниже, чем у Н. pylori-негативных. Подобная тенденция была продемонстрирована авторами при оценке количественной характеристики эндокринных клеток желудка, секретирую-щих соматостатин, у указанного контингента больных [41]. Y. Zavros и соавт. [42] выявили выраженную гипоплазию D-клеток в образцах слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим H. pylori — ассоциированным гастритом. Число указанных клеточных элементов было в 6 раз меньше, чем у пациентов с хроническим H. pylori-негативным гастритом.
Колонизация H. pylori в желудке человека приводит к гиперпродукции хемоаттрактантов (интерлейкины 8, 1ß, фактор некроза опухоли а), которые стимулируют гиперплазию и гиперфункцию G-клеток, индуцируя развитие заболеваний, ассоциированных с этой инфекцией [43, 44].
Большой интерес представляет влияние вазоинте-стинального пептида (ВИП) на процессы пролиферации и апоптоза. ВИП обнаружен в центральной и периферической нервной системе, где его нейропротектив-ная роль продемонстрирована как в эксперименте, так и в клинике [45]. Он определяется и в иммунной системе и дает выраженный противовоспалительный эффект [45]. Защитный эффект ВИП в отношении апоптоза, вызванного сигаретным дымом, продемонстрирован исследователями [46]. ВИП- антиапоптотические сигналы приводят к индукции антиапоптотических белков семейства ьс1-2. Введение антагонистов ВИП ослабляет его влияние на содержание АТФ, способствуя апоптозу за счет некроза [46]. Протективное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие ВИП подтверждено в ряде других исследований [47].
Мелатонин, известный как №ацетил-5-метокси-триптамин, — гормон, вырабатываемый клетками шишковидной железы и других органов: кожи, сетчатки глаза, костного мозга. Изменение концентрации мелатонина в сыворотке крови определяет циркадный ритм организма. Изучение влияния мелатонина на опухолевый рост и ангиогенез показало, что он уменьшает опухолевый рост и пролиферацию клеток и ингибиру-ет ангиогенез за счет блокады экспрессии рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и усиления экспрессии рецептора эпидермального фактора роста и инсулиноподоб-ного фактора роста. Кроме того, показано, что мелато-нин участвует в активации лимфоцитов и моноцитов/ макрофагов, предотвращая развитие опухоли. Этот гормон ингибирует прорастание опухоли за счет бло-
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
Обзоры и лекции
кирования стромального производного фактора 1 [48]. Мелатонин индуцирует апоптоз колоректальных раковых клеток с помощью HDAC4 (гистондеацетила-зы 4 — белка, кодируемого у человека геном HDAC4, расположенным на 2-й хромосоме; фермент оказывает влияние на ход клеточного цикла, нарушение работы HDAC4 приводит к развитию многих заболеваний, в том числе раковых). Продемонстрирована способность мелатонина уменьшать количество проапоптозного белка bcl-2 и тем самым задерживать развитие неопла-зии [49]. Таким образом, мелатонин обладает свойствами угнетения пролиферации, инвазии, метастазиро-вания, ангиогенеза и стимуляции апоптоза раковых клеток и противоопухолевого иммунитета, что делает перспективным его использование в терапии, в частности колоректального рака.
Нейротензин (НТ) присутствует в центральной и периферической нервной системе. На периферии НТ главным образом секретируется эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта и играет роль в регуляции постпрандиального пищеварительного процесса. Он угнетает перистальтику кишечника и секрецию соляной кислоты, стимулирует работу поджелудочной железы и билиарную секрецию [50]. В ряде работ продемонстрировано, что НТ играет важную роль в онкогенной прогрессии нескольких типов раковых клеток [51]. Так, он оказывает стимулирующее действие на рост и инвазию рака молочной железы [52], злокачественных опухолей в пищеварительной системе, в том числе при раке печени [53], толстой кишки [54] и поджелудочной железы [55]. Большинство его функций в отношении злокачественной прогрессии опосредуются через NTSR1 — белок, который кодирован геном NTSR1.
Таким образом, механизм НТ-индуцированной не-оплазии является сложным и может быть разделен на 3 части. Во-первых, НТ может способствовать пролиферации и инвазивности клеток через NTSR1. Во-вторых, НТ усиливает высвобождение воспалительных медиаторов и способствует прогрессии опухоли. В-третьих, НТ способствует росту, инвазии, ангиогенезу и иммунному уклонению, индуцируя инфильтрацию косвенно через NTSR3.
Эндотелин-1 (ЭТ-1) — пептид эндотелиального происхождения, обладающий мощными вазоконстриктор-ными и митогенными свойствами. Это самый сильный из всех эндогенных вазоконстрикторов, действие которого в 100 раз превышает эффект норадреналина и в 10 раз — ангиотензина II [56]. Интерес к роли ЭТ-1 в качестве ангиогенной молекулы в системе онкогенеза вырос за последние два десятилетия после демонстрации его значения в манифестации нескольких опухолевых клеточных линий [57]. Вклад ЭТ-1 оценен при опухолевом росте и прогрессии рака предстательной железы, яичников, почек, легких, прямой кишки, шейки матки, молочной железы, легких, мочевого пузыря и эндометрия [58—60]. Активация рецепторов ЭТ-1 индуцирует
развитие гепатоцеллюлярной карциномы, клеточную миграцию и инвазию через ERK1/2- и AKT-сигнальные пути.
Подводя итоги взаимоотношения процессов пролиферации и апоптоза с системой функционирования диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта и H. pylori, приходим к выводу об их значимой роли в реализации онкогенеза и, в частности, каскада Correa. При этом выделить приоритет того или иного механизма в онкогенезе в настоящее время не представляется возможным. Это связано не только с воздействием внешних факторов, определяющих течение того или иного заболевания, но и с генетическими особенностями, регламентирующими возникновение и течение нео-плазии вне зависимости от наличия инфекции.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Осадчук М.А., Сибряев А.А., Киреева Н.В., Кветной И.М. Роль АПУД-системы желудка и апоптоза в прогрессировании хронического хеликобактерного гастрита. Клин. мед. 2013; (5): 24—9.
15. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции. Вопросы онкологии. 2004; 50 (2): 157—64.
16. Заридзе Д.Г., ред. Канцерогенез. М.: Медицина; 2004.
17. Петровичев Н.Н. Основные направления в патологоанатомиче-ской диагностике опухолей человека. Вестник РАМН. 2001; (9): 33—8.
20. Новиков В.С. (ред.). Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука; 1996.
REFERENCES
1. Osadchuk M.A., Sibryaev A.A., Kireeva N.V., Kvetnoy I.M. The role of the APUD-system of the stomach and apoptosis in the progression of chronic Helicobacter pylori. Klin. med. 2013; (5): 24—9. (in Russian)
2. Gobbo M.G., Dizeyi N., Abrahamsson P.A., Bertilsson P.A., Masi-teli V.S., Pytlowanciv E.Z. et al. Influence of melatonin on the proliferative and apoptotic responses of the prostate under normal and hyperglycemic conditions. J. Diabet. Res. 2015; 2015: 538529. doi: 10.1155/2015/538529. Epub 2015 Jul 30.
3. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multi-factorial process — First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res. 1992; 52: 6735—40.
4. Kim N., Park Y.S., Cho S.I., Lee H.S., Choe G., Kim I.W. et al. Prevalence and risk factors of atrophic gastritis and intestinal metaplasia in a Korean population without significant gastro-duodenal disease. Helicobacter. 2008; 13: 245—55. doi: 10.1111/j.1523-5378.2008.00604.x.
5. Yue Zhao, Fei Feng, Yong-Ning Zhou. Stem cells in gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2015; 21 (1): 112—23.
6. Sato R., Murakami K., Watanabe K., Okimoto T., Miyajima H., Ogata M. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 1904—7.
7. Rokkas T., Pistiolas D., Sechopoulos P., Robotis I., Margantinis G. The long-term impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2007; 12 (Suppl. 2): 32—8. doi: 10.1111/j.1523-5378.2007.00563.x.
8. Wang J., Xu L., Shi R., Huang X., Li S.W., Huang Z. et al. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Digestion. 2011; 83: 253—60. doi: 10.1159/000280318.
9. Kong Y.J., Yi H.G., Dai J.C., Wei M.X. Histological changes of gastric mucosa after Helicobacter pylori eradication: a systematic review
and meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 5903—11. doi: 10.3748/wjg.v20.i19.5903
10. Leung W.K., Sung J.J. Review article: intestinal metaplasia and gastric carcinogenesis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 1209—16. doi: 10.1046/j.1365-2036.2002.01300.x.
11. Pikarsky E., Porat R.M., Stein I., Abramovitch R., Amit S., Kasem S. et al. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer. Nature. 2004; 431: 461—6.
12. Libanio D., Dinis-Ribeiro M., Pimentel-Nunes P. Helicobacter pylori and microRNAs: Relation with innate immunity and progression of preneoplastic conditions. World J. Clin. Oncol. 2015; 6 (5): 111—32.
13. Yo Han Park, Nayoung Kim. Review of atrophic gastritis and intestinal metaplasia as a premalignant lesion of gastric cancer. J. Cancer Prev. 2015; 20 (1): 25—40.
14. Craanen M.E., Dekker W., Blok P., Ferwerda J., Tytgat G.N. Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori: an endoscopic bioptic study of the gastric antrum. Gut. 1992; 33: 16—20. doi: 10.1136/ gut.33.1.16.
15. Shatseva T.A., Mukhina M.S. Ki-67 antigen in the evaluation of tumor proliferation. Its structure and functions. Voprosy onkologii. 2004; 50 (2): 157—64. (in Russian)
16. Zaridze D.G. (red.). Carcinogenesis. Moscow: Meditsina; 2004. (in Russian)
17. Petrovichev N.N. The main directions in pathoanatomical diagnosis of human tumors. Vestnik RAMN. 2001; 9: 33—8. (in Russian)
18. Strehl J.D., Hoegel J., Hornicek I., Hartmann A., Riener M.-O. Im-munohistochemical expression of IMP3 and p53 in inflammatory lesions and neoplastic lesions of the gastric mucosa. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7 (5): 2091—101.
19. Danialan R., Assaad M., Burghardt J., Newcomb P., Cartun R.W., Mandavilli S. The utility of PAX8 and IMP3 immunohistochemical stains in the differential diagnosis of benign, premalignant, and malignant endocervical glandular lesions. Gynecol. Oncol. 2013; 130: 383—8.
20. Novikov V.S. (red.). Programmed Cells Death. St. Petersburg: Nau-ka; 1996. (in Russian)
21. Lei Z., Liu Q. Bcl-2 oncoprotein expression in head and neck malignant neoplasm. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 1998; 12 (4): 171—3.
22. Satoh K., Kihira K., Kawata H., Tokumaru K., Kumakura Y., Ishi-no Y. et al. p53 expression in the gastric mucosa before and after eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter. 2001; 6: 31—6.
23. Ribeiro B.F., de Araujo C.R.F., dos Santos B.R., de Almeida Frei-tas R. Immunohistochemical expression of matrix metalloprotein-ases 1, 2, 7, 9 and 26 in the calcifying cystic odontogenic tumor. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2011; 112 (5): 609—15.
24. Shen L.C., Chen Y.-K., Hsue S.S., Shaw S.Y. Expression of osteo-nectin/secreted protein acidic and rich in cysteine and matrixmetal-loproteinases in ameloblastoma. J. Oral Pathol. Med. 2010; 39 (3): 242—9.
25. Gnanapavan S., Kola B., Bustin S.A., Morris D.G., McGee P., Fair-clough P. et al. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 2988.
26. Kojima M., Kangawa K. Ghrelin: structure and function. Physiol. Rev. 2005; 85: 495—522.
27. Slomiany B.L., Slomiany A. Ghrelin protection against lipopolysac-charideinduced gastric mucosal cell apoptosis involves constitutive nitric oxide synthase-mediated caspase-3 S-nitrosylation. Published online 2010 Mar 30. Mediator Inflam. doi:10.1155/2010/280464.
28. Slomiany B.L., Slomiany A. Involvement of constitutive nitric oxide synthase in ghrelin-induced cytosolic phospholipase A2 activation in gastric mucosal cell protection against ethanol cytotoxicity. Inflam-mopharmacology. 2009; 17 (5): 245—53.
29. Brazeau P., Vale W., Burgus R., Ling N., Butcher M., Rivier J., Guil-lemin R. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of im-munoreactive pituitary growth hormone. Science. 1973; 179: 77—9.
30. Kidd M., Gustafsson B., Modlin I.M. Gastric carcinoids (neuroendocrine neoplasms). Gastroenterol. Clin. North. Am. 2013; 42: 381—97.
31. Ellis L., Shale M.J., Coleman M.P. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: trends in incidence in England since 1971. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: 2563—9.
32. Delle Fave G., Kwekkeboom D.J., Van Cutsem E., Rindi G., Kos-Kudla B., Knigge U. et al. Barcelona Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(4) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
Reviews and lectures
with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology. 2012; 95: 74—87.
33. Vannella L., Sbrozzi-Vanni A., Lahner E., Bordi C., Pilozzi E., Cor-leto V.D. et al. Development of type I gastric carcinoid in patients with chronic atrophic gastritis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 33: 1361—9.
34. Strosberg J., Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J. Gastroenterol. 2010; 16 (24): 2963—70.
35. Florio T. Somatostatin/somatostatin receptor signalling: phosphoty-rosine phosphatases. Mol. Cell. Endocrinol. 2008; 286: 40—8.
36. Massa A., Barbieri F., Aiello C., Iuliano R., Arena S., Pattarozzi A. et al. The phosphotyrosine phosphatase eta mediates somatostatin inhibition of glioma proliferation via the dephosphorylation of ERK1/2. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; 1030: 264—74.
37. Caplin M.E., Pavel M., Cwikla J.B., Phan A.T., Raderer M., Sedlackova E. et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 224—33.
38. Sapierzynski R., Fabisiak M., Kizerwetter-Swida M., Cywinska A. Effect of Helicobacter sp. infection on the number of antral gastric endocrine cells in swine. Pol. J. Vet. Sci. 2007; 10: 65—70.
39. Dzierzanowska-Fangrat K., Michalkiewicz J., CieleckaKuszyk J., Nowak M., Celinska-Cedro D., Rozynek E. et al. Enhanced gastric IL-18 mRNA expression in Helicobacter pylori-infected children is associated with macrophage infiltration, IL-8, and IL-1 beta mRNA expression. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 20: 314—9.
40. Mihaljevic S., Katicic M., Karner I., Vuksic-Mihaljevic Z., Dmitro-vic B., Ivandic A. The influence of Helicobacter pylori infection on gastrin and somatostatin values present in serum. Hepatogastroen-terology. 2000; 47 (35): 1482—4.
41. Mihaljevic S., Katicic M., Krznaric Z., Dmitrovic B., Karner I., Stefanic M. et al. The influence of the different morphological changes on gastric mucosa on somatostatin cell number in antrum mucosa and serum somatostatin. Coll. Antropol. 2011; 35 (1): 5—8.
42. Zavros Y., Paterson A., Lambert J., Shulkes A. Expression of pro-gastrin-derived peptides and somatostatin in fundus and antrum of nonulcer dyspepsia subjects with and without Helicobacter pylori infection. Dig. Dis. Sci. 2000; 45: 2058—64.
43. Jeffery P.L., McGuckin M.A., Linden S.K. Endocrine impact of He-licobacter pylori: Focus on ghrelin and ghrelin o-acyltransferase. World J. Gastroenterol. 2011; 17 (10): 1249—60.
44. Maciorkowska E., Panasiuk A., Kondej-Muszynska K., Kaczmar-ski M., Kemona A. Mucosal gastrin cells and serum gastrin levels in children with Helicobacter pylori infection. Adv. Med. Sci. 2006; 51: 137—41.
45. Delgado M., Varela N., Gonzalez-Rey E. Vasoactive intestinal pep-tide protects against beta-amyloid-induced neurodegeneration by inhibiting microglia activation at multiple levels. Glia. 2008; 56: 1091—103.
46. Sahin M., Saxena A., Joost P., Lewerenz J., Methner A. Induction of Bcl-2 by functional regulation of G-protein coupled receptors protects from oxidative glutamate toxicity by increasing glutathione. Free Radic. Res. 2006; 40: 1113—23.
47. Koh Shay-Whey M., Cheng J., Dodson R.M., Ku Chao-Yar T., Ab-bondandolo Cara J. VIP down-regulates the inflammatory potential and promotes survival of dying (Neural Crest-Derived) corneal endo-thelial cells ex vivo: necrosis to apoptosis switch and up-regulation of Bcl-2 and N-cadherin. J. Neurochem. 2009; 109 (3): 792—806.
48. Zamfir Chiru A.A., Popescu C.R., Gheorghe D.C. Melatonin and cancer. J. Med. Life. 2014; 7 (3): 373—4.
49. Codenotti S., Battistelli M., Burattini S., Salucci S., Falcieri E., Rez-zani R. et al. Melatonin decreases cell proliferation, impairs myo-genic differentiation and triggers apoptotic cell death in rhabdomyo-sarcoma cell lines. Oncol. Rep. 2015; 34 (1): 279—87. doi: 10.3892/ or.2015.3987.pmid:25998836
50. Dupouy S., Mourra N., Doan V.K., Gompel A., Alifano M., Forgez P. The potential use of the neurotensin high affinity receptor 1 as a bio-marker for cancer progression and as a component of personalized medicine in selective cancers. Biochimie. 2011; 93: 1369—78. doi: 10.1016/j.biochi.2011.04.024.
51. Alifano M., Loi M., Camilleri-Broet S., Dupouy S., Regnard J.F., Forgez P. Neurotensin expression and outcome of malignant pleural mesothelioma. Biochimie. 2010; 92: 164—70. doi: 10.1016/j.bio-chi.2009.11.004
52. Demont Y., Corbet C., Page A., Ataman-Onal Y., Choquet-Kas-tylevsky G., Fliniaux I. et al. Pro-nerve growth factor induces autocrine stimulation of breast cancer cell invasion through tropomyosin-
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-316-321
Обзоры и лекции
related kinase A (TrkA) and sortilin protein. J. Biol. Chem. 2012; 287: 1923—31. doi: 10.1074/jbc.M110.211714
53. Tang K.H., Ma S., Lee T.K., Chan Y.P., Kwan P.S., Tong C.M. et al. CD133(+) liver tumor-initiating cells promote tumor angiogen-esis, growth, and self-renewal through neurotensin/interleukin-8/ CXCL1 signaling. Hepatology. 2012; 55: 807—20. doi: 10.1002/ hep.24739
54. Massa F., Tormo A., Beraud-Dufour S., Coppola T., Mazella J. Neurotensin-induced Erk1/2 phosphorylation and growth of human colonic cancer cells are independent from growth factors receptors activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 414: 118—22. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.09.034
55. Coppola T., Beraud-Dufour S., Antoine A., Vincent J.P., Mazella J. Neurotensin protects pancreatic beta cells from apoptosis. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2008; 40: 2296—302. doi: 10.1016/j.bio-cel.2008.03.015
56. Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P., Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann. Int. Med. 1991; 114: 464—9.
57. Abdel-Gawad I.A., Hassanein H.M., Bahgat N.A., Abdel Sattar M.A., El-Sissy A.H., Altaweel M.A. et al. Study of endothelin-1 and vascular endothelial growth factor in patients with cancer colon. J. Egypt Natl. Canc. Inst. 2008; 20: 216—23.
58. Arun C., DeCatris M., Hemingway D.M., London N.J., O'Byrne K.J. Endothelin-1 is a novel prognostic factor in non-small cell lung cancer. Int. J. Biol. Markers. 2004; 19: 262—7.
59. Grant K., Loizidou M., Taylor I. Endothelin-1: a multifunctional molecule in cancer. Br. J. Cancer. 2003; 88: 163—6.
60. Teng X.J., Shen Z.X., Xiang J.J., Shen L., Yuan L., Guo J. et al. Pre-and post-operative plasma big endothelin-1 levels in patients with gastric carcinoma undergoing radical gastrectomy. Anticancer. Res. 2006; 26: 2503—8.
Поступила 20.02.16 Принята в печать 22.03.16
