CC BY
39
832 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-832-836
Original investigation
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.33-006:04-022:[578.825.43+579.835.11]-078.33
Вусик М.В.1, Плешко Р.И.2, Авдеенко Т.В.1, Черемисина О.В.1, Матвеенко О.А.1
ОСОБЕННОСТИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА К ВИРУСУ ЭПШТЕЙНА—БАРР И ИНФИЦИРОВАНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА HELICOBACTER PYLORI У БОЛЬНЫХ С ДИСПЛАЗИЕЙ И РАКОМ ЖЕЛУДКА
'ФГБНУ «Томский научно-исследовательский институт онкологии», 634050 Томск;
2ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 634050 Томск
Высокая инфицированность человечества вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) и потенциально онкогенной бактерией Helicobacter pylori требует понимания роли этих инфектов в развитии предопухолевых и опухолевых процессов в желудке. Изучены особенности гуморального иммунитета к ВЭБ и степень вирусной нагрузки при инфицировании слизистой оболочки желудка H. pylori у больных с диспластическими изменениями и раком желудка. Показано, что при развитии диспластических изменений инфицирование слизистой оболочки H. pylori чаще сочетается с высокими титрами иммуноглобулинов G и A к вирусному капсидному антигену и ранним антигенам ВЭБ, что может свидетельствовать в пользу их содружественной роли в развитии предопухолевых заболеваний. У больных раком желудка выраженность противовирусных гуморальных реакций зависит от степени вирусной нагрузки в опухолевой ткани. Инфицирование ВЭБ и H. pylori у больных раком желудка носит взаимно исключающий характер. Отсутствие H. pylori сочетается с высоким уровнем противовирусных гуморальных реакций и высокой степенью нагрузки ВЭБ в опухолевой ткани желудка, и наоборот, низкие концентрации противовирусных антител отмечаются у пациентов, инфицированных H. pylori.
Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр; Helicobacter pylori; противовирусные гуморальные реакции; рак желудка.
Для цитирования: Вусик М.В., Плешко Р.И., Авдеенко Т.В., Черемисина О.В., Матвеенко О.А. Особенности гуморального иммунитета к вирусу Эпштейна—Барр и инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter fylori у больных с дисплазией и раком желудка. Клин. мед. 2016; 94 (11): 832—836. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-832-836
Для корреспонденции: Вусик Марина Владимировна — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. эндоскопического отделения; e-mail: vusik@oncology.tomsk.ru
Vusik M.V.1, Pleshko R.I.2, Avdeenko T.V.1, Cheremisina O.V.1, Matveenko O.A.1
PECULIARITIES OF HUMORAL IMMUNITY AGAINST EPSTEIN-BARR VIRUS AND HELICOBACTER PYLORI OF GASTRIC MUCOSA IN PATIENTS WITH STOMACH DYSPLASIA AND CANCER
'Tomsk Research Institute of Oncology, 634050, Tomsk, Russia;
2Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
High prevalence of infection with Epstein-Barr virus (EBV) and potentially oncogenic Helicobacter pylori requires understanding their role in pre-cancerous and cancerous processes. We studied peculiarities of humoral immunity against Epstein-Barr virus and the severity of viral infestation in patients with stomach dysplasia, cancer and concomitant infection of gastric mucosa with H.pylori. It was shown that the development of dysplastic changes in the infected mucosa is most frequently associated with high titers of IgG and IgA to capsid antigen and early EBV antigens which suggests their cooperation in the development ofprecancerous disorders. The character of antiviral humoral reactions in cancer patients depends on viral infestation of the neoplastic tissue. ECB and H.pylori infections are mutually exclusive in such patients. The absence of H.pylori is associated with the high level of antiviral humoral reactions and high infestation of the neoplastic tissue with EBV whereas low levels of antiviral humoral reactions occur in patients with H.pylori infection.
Keywords: Epstein-Barr virus; Helicobacter pylori; antiviral humoral reactions; gastric cancer.
For citation: Vusik M.V., Pleshko R.I., Avdeenko T.V., Cheremisina O.V., Matveenko O.A. Peculiarities of humoral immunity against Epstein-Barr virus and Helicobacter pylori of gastric mucosa in patients with stomach dysplasia and cancer. Klin. med. 2016; 94 (11): 832—836. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-832-836
For correspondence: Marina V. Vusik — MD, PhD, DSc,d-r med. sci., Leading research scientist, Dpt. of Endocrinology; e-mail: vusik@oncology.tomsk.ru
Received 22.12.15 Accepted 20.01.16
Известно, что развитию опухоли предшествует нарушение пролиферации и дифференцировки клеток. Одним из факторов риска малигнизации является хроническое воспаление, на фоне которого возможны такие морфологические перестройки, как метаплазия и дисплазия эпителия [1]. Процесс гастроканцероге-неза может быть инициирован различными экзогенными факторами, среди которых наиболее значимым
признано хроническое носительство потенциально онкогенной бактерии Helicobacter pylori (H. pylori, Hp). Известно, что H. pylori вызывает апоптоз эпи-телиоцитов слизистой оболочки желудка (СОЖ) и компенсаторное усиление пролиферативной активности в герминативных зонах, способствуя тем самым развитию атрофии СОЖ, дисплазии, кишечной метаплазии — основным составляющим предрака
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-832-836
Оригинальные исследования
желудка [2—4]. По последним данным, хроническое воспаление в СОЖ может инициироваться также вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ), способным персисти-ровать в организме в течение всей жизни. Роль ВЭБ в гастроканцерогенезе в полной мере не изучена, но ежегодно регистрируется более 50 000 новых случаев ВЭБ-позитивных опухолей желудка. Имеются сообщения, что у больных раком желудка, в клетках которого определялась генетическая информация вируса, отмечаются высокие показатели гуморального иммунитета к белкам ВЭБ [5, 6]. Молекулярные исследования гена LMP1 ВЭБ, амплифицированных из опухолевой ткани желудка, выявили более высокую степень его дивергентности, нежели у больных инфекционным мононуклеозом и доноров крови, хотя специфические варианты гена для рака желудка обнаружены не были [7]. Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения о роли сочетанного носительства H. pylori и ВЭБ в развитии диспластических и опухолевых процессов в СОЖ и о состоянии противовирусного гуморального иммунитета в зависимости от наличия или отсутствия хеликобактериоза.
Цель исследования — оценить особенности гуморального иммунитета к ВЭБ при инфицировании СОЖ H. pylori у больных с диспластическими изменениями и раком желудка.
Материал и методы
В исследование были включены 52 пациента с гастроэнтерологическими жалобами из поликлинической сети Томска, в ходе обследования которых диагностированы диспластические изменения (Д I—III) в СОЖ, и 51 пациент с раком желудка III—IV стадии у которого проведено лечение в торакоабдоминальном отделении Томского НИИ онкологии. У всех пациентов проводили эндоскопическое исследование, во время которого забирали биопсийный материал (4—6 фрагментов) для морфологического исследования и детекции ДНК ВЭБ.
Состояние противовирусного гуморального иммунитета оценивали по концентрации в сыворотке крови специфических антител — иммуноглобулинов (Ig) классов G и A — к антигенам литической инфекции ВЭБ: антител IgG и IgA к вирусному капсидному антигену (ВКА) и антител IgG к комплексу ранних антигенов (РА), определяемых методом непрямой иммуно-флуоресценции (Henle W., Henle G., 1979). В качестве тест-системы использовали фиксированные препараты суспензионной вируспродуцирующей клеточной линии P3HR1. Учет реакции проводили под люминесцентным микроскопом NEOVAR-2F (Reichert-Jung, Австрия). Титром антител в образце считали конечное разведение сыворотки, при котором обнаруживалось специфическое свечение клеток. Диагностически значимым титром антител IgG к ВКА у больных раком желудка считали титр 1:320 или более, IgA к ВКА и IgG к комплексу РА — 1:10 или более. Для диспластических
процессов СОЖ диагностически значимый титр антител IgG к ВКА был ниже (1:160 или более), IgA к ВКА и IgG к комплексу РА — 1:10 или более.
Выявление и количественную оценку ДНК ВЭБ в опухолевой ткани желудка проводили с помощью набора реагентов «АмплиСенс ЕВУ-скрин-титр-FL» методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибри-дизационно-флуоресцентной детекцией. Метод основан на выделении тотальной ДНК из суспензии клеток с одновременной амплификацией (мультиплекс-ПЦР) в режиме реального времени участков ДНК LMP 1 — гена ВЭБ и ДНК бета-глобинового гена, используемого в качестве эндогенного внутреннего контроля. Результат амплификации ДНК ВЭБ регистрировали по каналу флуоресценции JOE/Yellow, результат амплификации внутреннего контроля — по каналу FAM/Green. Гибридизационно-флуоресцентную детекцию продуктов ПЦР-амплификации проводили с использованием амплификатора Rotor-Gene 6000 (QIAGEN — Германия). Результаты интерпретировали на основании наличия (или отсутствия) пересечения кривой флуоресценции с установленной на заданном уровне пороговой линией с последующим расчетом концентрации в исследуемых образцах относительно калибраторов. Для количественного теста производили расчет концентрации в логарифмах копий ДНК ВЭБ на стандартное количество клеток (105) в контрольных и исследуемых образцах.
Степень обсемененности СОЖ H. pylori оценивали методом световой микроскопии по критериям Л.И. Аруина и В.А. Исакова [8] на гистологических препаратах, окрашенных по Граму.
Статистическую обработку проводили с применением пакета программ Statistica 8.0. Оценку значимости различий между группами по качественным признакам осуществляли с использованием одностороннего критерия Фишера. Различия считали значимыми при уровне p < 0,05.
Результаты
Проведенный анализ гастробиоптатов показал, что среди больных с диспластическими изменениями СОЖ хеликобактериоз определялся у 29 (56%) обследованных, 23 (44%) пациента не были инфицированы. Среди инфицированных H. pylori значимо чаще (в 62% случаях) встречались больные с высокими титрами антител IgG к ВКА (1:160 или более), а у 24 (96%) Яр-негативных пациентов антитела IgG к ВКА либо не определялись, либо выявлялись в низких титрах. Для Нр-позитивных больных с предопухолевыми изменениями в СОЖ были характерны высокие титры (1:10 или более) ^А к ВКА и IgG к РА ВЭБ (в 69 и 72% случаев соответственно), в то время как при отсутствии инфицированно-сти H. pylori эти антитела достоверно чаще (83 и 87%, р < 0,05) не определялись.
Изучение биоптатов больных раком желудка показало, что колонизация СОЖ хеликобактериями встре-
чалась у них реже (в 34% случаях), чем при диспластических изменениях СОЖ, но титры определяемых антител к ВЭБ были выше, чем у пациентов с пред-опухолевыми заболеваниями. В то же время для Нр-позитивных больных раком желудка были характерны более низкие концентрации IgG к ВКА ВЭБ, чем у пациентов без носительства H. pylori (титр менее 1:320 отмечен у 75 и 32% пациентов соответственно, р < 0,05). У 52% Нр-негативных больных раком желудка IgG к ВКА ВЭБ определялись в высоких титрах (более 1:640), в то время как среди Нр-позитивных больных такие концентрации отмечены только у 3 (18%) пациентов.
Анализ концентрации IgA к ВКА в сыворотке крови не выявил различий в группах с наличием или отсутствием инфекции H. pylori: антитела определялись примерно у половины больных из каждой группы. Не выявлено статистически значимых различий в анализируемых группах и показателей содержания в сыворотке крови IgG к РА.
Нами проанализировано состояние противовирусного гуморального иммунитета у больных раком желудка в зависимости от степени нагрузки ВЭБ в опухолевой ткани. По концентрации копий ДНК ВЭБ в га-стробиоптатах все обследованные были разделены на 3 группы: со слабой (вариант 1, логарифм числа копий ДНК ВЭБ менее 3, n = 31), умеренно выраженной (вариант 2, логарифм числа копий от 2 до 3, n = 17) и высокой (вариант 3, логарифм числа копий 3 и более, n = 6) степенью вирусной нагрузки. Оказалось, что титр IgG к ВКА в сыворотке крови нарастает по мере увеличения числа вирусных копий в опухолевой ткани: при слабой вирусной нагрузке у большинства (84%) больных определялись низкие титры антител (менее 1:320), а при умеренной и высокой плотности ВЭБ значимо увеличивалось количество больных с титрами 1:320 (30 и 33% соответственно) и 1:640 или более (30 и 17%). Аналогичная картина отмечалась и в отношении антител IgA к ВКА, которые при низкой вирусной нагрузке отсутствовали у 22 (71%) больных, при умеренном и высоком носительстве чаще определялись в крови в титрах 1:10 (65 и 50%) и более 1:10 (18 и 17% больных соответственно). Определение IgG к РА ВЭБ в сыворотке крови показало, что у больных с низкой вирусной нагрузкой они чаще (55%) отсутствовали, но у 45% таких пациентов антитела определялись, в том числе в высоких титрах (13%). По мере увеличения вирусной нагрузки доля лиц с определяющимися концентрациями антител IgG к РА ВЭБ возрастала и при варианте 2 носительства составила 59% [10], при варианте 3 — 83% [4].
Анализ встречаемости инфекции H. pylori у больных раком желудка в зависимости от степени вирусной нагрузки ВЭБ в опухолевой ткани выявил антагонистические отношения между этими инфектами. Проведен анализ 21 случая Др-позитивного рака желудка и 29 случаев Др-негативного рака желудка, в которых ПЦР-амплификация выявила какую-то вирусную нагрузку. Показано, что высокий уровень вирусной нагрузки не
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-832-836
Original investigation
встречался при Др-позитивном раке желудка, а выявлялся только при Др-негативном раке желудка (у 5 больных из 29), что оказалось статистически значимым (см. рисунок).
Обсуждение
Таким образом, полученные результаты показывают, что диспластические изменения в СОЖ сочетаются с хеликобактериозом лишь в 56% случаев, в то время как гуморальные реакции на ВЭБ отмечаются у всех обследованных пациентов. По данным эпидемиологических исследований, низкие титры IgG к ВКА ВЭБ определяются в сыворотке крови здоровых людей практически всегда, что свидетельствует о высокой степени инфицированности населения. Антитела к комплексу РА ВЭБ появляются в крови только при наличии патологического процесса, так как связаны с появлением инфицированных клеток, вступающих в продуктивный цикл инфекции [9, 10]. Показательно, что у инфицированных H. pylori пациентов развитие пред-опухолевых изменений в СОЖ сопровождалось более высокими титрами всех противовирусных иммуноглобулинов, что может свидетельствовать о более активном течении вирусной инфекции у таких людей. В предыдущих исследованиях нами показано, что высокие титры IgA к ВКА часто сочетаются с выраженной клеточной инфильтрацией в СОЖ [11], что подтверждает важную роль ВЭБ в развитии воспаления и его последствий. В то же время наличие более выраженных гуморальных реакций на ВЭБ у людей, инфицированных Д pylori, может свидетельствовать в пользу содружественной роли этих инфектов в дедифференцировке эпителиоци-тов и развитии предрака. Примечательно, что для Нр-негативных пациентов была характерна более низкая концентрация антител к ВЭБ, что может указывать на неинфекционный генез диспластических изменений в СОЖ у такой категории больных.
Анализ параметров противовирусного гуморального иммунитета у больных раком желудка показал, что у них значительно чаще встречались высокие титры IgG к ВКА (более 1:320) по сравнению с пациентами с предопухолевыми заболеваниями, что может свидетельствовать как о более высоком вирусоносительстве, так и о более выраженном проявлении вирусного инфекционного процесса. Исследования Е.В. Гончаровой [5] показали, что высокая активность гуморального иммунитета к белкам ВЭБ в 70% случаев сопровождалась наличием генетической информации ВЭБ в опухолевых клетках. По данным литературы, высокий уровень специфических антител к ВЭБ отмечается у больных со злокачественными новообразованиями других локализаций — гортани, глотки и носоглотки, околоносовых пазух, полости рта и языка, щитовидной железы, с лимфомами Беркитта и некоторыми формами гастро-интестинальных лимфом [5, 12, 13], что может свидетельствовать в пользу участия ВЭБ в развитии этих опухолей.
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-832-836
Оригинальные исследования
Нр-негативные
Нр-позитивные
0 20 40 60 80 100 %
Вариант 1 Щ Вариант 2 Q Вариант 3
Вирусная нагрузка в опухолевой ткани у больных раком желудка в зависимости от наличия H. pylori.
* — достоверные (р < 0,05) различия показателей в группах.
Наши исследования подтвердили прямую взаимосвязь интенсивности гуморальных противовирусных реакций и степени вирусной нагрузки в опухолевой ткани, что делает возможным использование виру-соспецифических антител в качестве маркера ВЭБ-позитивных злокачественных опухолей желудка.
Для понимания взаимоотношения инфекции H. pylori и ВЭБ при развитии рака желудка нами была проведена оценка противовирусного иммунитета в зависимости от инфицированности H. pylori опухолевой ткани. Полученные результаты позволяют говорить о признаках антагонизма этих инфекционных агентов в ходе гастроканцерогенеза. Это подтверждается высоким титром IgG к ВКА ВЭБ у больных, в опухолевой ткани которых H. pylori не выявлялись, и, напротив, низкими концентрациями противовирусных антител у инфицированных H. pylori пациентов. Об этом же свидетельствует наличие высокой вирусной нагрузки в ткани опухоли только у больных с негативными результатами теста на H. pylori. В связи с тем, что детекция вирусного генома проводилась в общей массе опухоли, мы не можем однозначно утверждать, что локализация выявленных вирусов ограничена опухолевыми клетками и не включает внутрилимфоцитар-ное расположение. Особенно важно об этом помнить с позиций первичной внутриклеточной локализации ВЭБ (в В-лимфоцитах), а также исходя из имеющихся данных о высокой плотности лимфоидного инфильтрата в ВЭБ-позитивных опухолях [13]. В любом случае высокий уровень противовирусных гуморальных реакций у больных с высокой вирусной нагрузкой в опухолевой ткани желудка может свидетельствовать о причастности ВЭБ в процессе гастроканцерогенеза. Возможно, возникающие с участием ВЭБ структурные трансформации и нарушение слизеобразования в желудке [14, 15] способствуют элиминации H. pylori или делают невозможным их персистенцию на поверхности опухоли.
Выводы
1. У больных с диспластическими изменениями желудка инфицирование слизистой оболочки H. pylori сочетается с более выраженными гуморальными иммунными реакциями на вирус Эпштейна—Барр, что может свидетельствовать в пользу их содружественной роли в развитии предопухолевых заболеваний.
2. У больных раком желудка выраженность противовирусных гуморальных реакций зависит от степени вирусной нагрузки в опухолевой ткани.
3. Инфицирование вирусом Эпштейна—Барр и H. pylori у больных раком желудка носит взаимно исключающий характер. Высокий уровень противовирусных гуморальных реакций и высокая степень нагрузки вирусом Эпштейна—Барр в опухолевой ткани желудка сочетаются с отсутствием инфицирования H. pylori, и наоборот, низкие концентрации противовирусных антител отмечаются у инфицированных H. рylori пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Маев И.В., Зайратьянц О.В., Кучерявый Ю.А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006; (4): 38—48.
2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х; 1998.
3. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных HP рак желудка возникает у двоих. Кто они? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004; (1): 12—8.
4. Elios M.M., Montecucco C., de Bernard M. VacA and HP-NAP, Ying and Yang of Helicobacter pylori-associated gastric inflammation. Clin. Chim Acra. 2007. 381 (1): 32—8.
5. Гончарова Е.В., Сенюта Н.Б., Смирнова К.В., Щербак Л.Н., Гур-цевич В.Э. Вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) в России: инфициро-ванность населения и анализ вариантов гена LMP1 у больных ВЭБ-ассоциированными патологиями и здоровых лиц. Вопросы вирусологии. 2015; 60 (2): 11—7.
6. Ryan J.L., Morgan D.R., Dominguez R.D. et al. High levels of Epstein—Barr virus DNA in latently infected gastric adenocarcinoma. Lab. Invest. 2009. 89 (1): 80—90.
7. Гурцевич В.Э., Смирнова К.В., Дидук С.В., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н., Сенюта Н.Б. и др. Полиморфизм гена LMP1 у больных ВЭБ-негативными формами рака желудка. Вопр. виру-сол. 2010; 55 (5): 29—34.
8. Аруин Л.И., Исаков В.А. Оценка обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и активности хронического гастрита. Арх. пат. 1995; (3): 75—6.
9. Schetter A.J., You W.C., Lennette E.T. et al. Association of Epstein-Barr virus antibody levels with precancerous lesions in a high-risk cohort. CancerSci. 2008; 99 (2): 350—4.
10. Speck O., Tang W., Morgan D.R. et al. Three molecular subtypes of gastric adenocarcinoma have distinct histochemical features reflecting Epstein—Barr virus infection status and neuroendocrine differentiation. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2015; 23 (9): 633—45. doi: 10.1097/PAI.0000000000000122.
11. Вусик М.В., Плешко Р.И., Авдеенко Т.В., Черемисина О.В., Уразова Л.Н., Юнусова Н.В. Особенности воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка у пациентов с предопу-холевыми изменениями и раком, ассоциированными с вирусом Эпштейна—Барр. Сибирский онкологический журнал. 2014; (6): 33—9.
12. Bautista-Quach M.A., Ake C.D., Chen M. Gastrointestinal lymphomas: morphology, immunophenotype and molecular features. J. Gastrointest. Oncol. 2012; 3 (3): 209—25.
13. Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б., Кондратова В.Н., Гончарова Е.В., Игнатова А.В., Ломая М.В. и др. Диагностическая значимость уровней ДНК и антител к капсидному антигену вируса Эпштей-на—Барр в плазме крови больных раком носоглотки в неэнде-
мическом регионе. Успехи молекулярной онкологии. 2015; 2 (2): 56—62.
14. Авдеенко Т.В., Вусик М.В., Плешко Р.И., Евтушенко В.А., Мат-веенко О.А. Роль инфекционной составляющей и воспалительного инфильтрата в патогенезе рака желудка. Сибирский онкологический журнал. 2011; (5): 79—86.
15. Вусик М.В., Евтушенко В.А., Каракешишева М.Б., Кривова Н.А., Авдеенко Т.В., Плешко Р.И. Состояние надэпителиально-го слизистого слоя при дисплазии слизистой оболочки желудка II—III степени и раке желудка различных гистологических вариантов. Сибирский онкологический журнал. 2012; (1): 10—3.
REFERENCES
1. Maev I.V., Zayrat'yants O.V., Kucheryavyy Yu.A. Intestinal metaplasia of the gastric mucosa in gastroenterology practice: current approach to the problem. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, ge-patologii, koloproktologii. 2006; (4): 38—48. (in Russian)
2. Amin L.I., Kapuller L.L., Isakov V.A. Morphological Diagnosis of Gastrointestinal Diseases. Moscow: Triada-Х; 1998. (in Russian)
3. Aruin L.I. Of the 100 patients infected with HP, 2 are diagnosed with gastric cancer. Who are them? Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2004; (1): 12—8. (in Russian)
4. Elios M.M., Montecucco C., de Bernard M. VacA and HP-NAP, Ying and Yang of Helicobacter pylori-associated gastric inflammation. Clin. Chim. Acra. 2007. 381 (1): 32—8.
5. Goncharova E.V., Senyuta N.B., Smirnova K.V., Shcherbak L.N., Gurtsevich V.E. Epstein—Barr virus (EBV) infection in Russia and analysis of LMP1gene variants in patients with EBV-associated diseases and healthy subjects. Voprosy virusologii. 2015; 60 (2): 11—7. (in Russian)
fr-Ryan J.L., Morgan D.R., Dominguez R.D. et al. High levels of Ep-stein—Barr virus DNA in latently infected gastric adenocarcinoma. Lab. Invest. 2009. 89 (1): 80—90.
7. Gurtsevich V.E., Smirnova K.V., Diduk S.V., Goncharova E.V., Shcherbak L.N., Senyuta N.B et al. LMP1 gene polymorphism in
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.36-003.826-085.272.4
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-836-842
Original investigation
patients with EBV-negative gastric cancer. Vopr. virusol. 2010; 55 (5): 29—34. (in Russian)
8. Arunin L.I., Isakov V.A. Evaluation of Helicobacter pylori infection and activity of chronic gastritis. Arkh. pat. 1995; (3): 75—6. (in Russian)
9. Schetter A.J., You W.C., Lennette E.T. et al. Association of Epstein-Barr virus antibody levels with precancerous lesions in a high-risk cohort. CancerSci. 2008; 99 (2): 350—4.
10. Speck O., Tang W., Morgan D.R. et al. Three molecular subtypes of gastric adenocarcinoma have distinct histochemical features reflecting Epstein—Barr virus infection status and neuroendocrine differentiation. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2015; 23 (9): 633—45. doi: 10.1097/PAI.0000000000000122.
11. Vusik M.V., Pleshko R.I., Avdeenko T.V., Cheremisina O.V., Ura-zova L.N., Yunusova N.V. Features of the inflammatory infiltrate of the gastric mucosa in patients with precancerous changes and cancer associated with Epstein-Barr virus. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2014; (6): 33—9. (in Russian)
12. Bautista-Quach M.A., Ake C.D., Chen M. Gastrointestinal lymphomas: morphology, immunophenotype and molecular features. J. Gastrointest. Oncol. 2012; 3 (3): 209—25.
13. Gurtsevich V.E., Senyuta N.B., Kondratova V.N., Goncharova E.V., Ignatova A.V., Lomaya M.V. et al. The diagnostic significance of serum EBV DNA and antibodies to the virus capsid antigen in patients with nosopharyngeal carcinoma in non-endemic region. Uspekhi molekulyarnoq onkologii. 2015; 2 (2): 56—62. (in Russian)
14. Avdeenko T.V., Vusik M.V., Pleshko R.I., Evtushenko V.A., Mat-veenko О.А. The role of H pylori infection and inflammation in the pathogenesis of gastric cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2011; (5): 79—86. (in Russian)
15. Vusik M.V., Evtushenko V.A., Karakeshisheva M.B., Krivova N.A., Avdeenko T.V., Pleshko R.I. Epithelial mucosal layer in patients with grade II—III gastric dysplasia and gastric cancer of various histo-logical types. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2012; (1): 10—3. (in Russian)
Поступила 22.12.15 Принята в печать 20.01.16
СтельмахВ.В.1, Некрасова А.С.1, КозловВ.К.1'23, КотивМ.Я.4, КарпенкоМ.Н.5
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
'ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 191015 Санкт-Петербург;
2ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого», 173003 Великий Новгород; 3ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034 Санкт-Петербург; 4ФГБУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА», 197022 Санкт-Петербург; 5ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», 197376 Санкт-Петербург
Цель. Изучение безопасности и переносимости комбинированной патогенетической терапии с включением сукци-натсодержащих препаратов (ремаксол, цитофлавин), а также ее влияния на функциональное состояние печени и липидный обмен при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) на фоне метаболического синдрома. Материал и методы. Обследовано 62 пациента (52% мужчин и 48% женщин) с НАСГ на фоне метаболического синдрома. Средний возраст больных составил 50,18±2,38 года. У всех пациентов, принимающих участие в исследовании, в составе комплексной терапии НАСГ, включающей растворы электролитов, витамины, ферменты, растительные лекарственные препараты на основе расторопши, эссенциальные фосфолипиды, антигипертензивные препараты, проведен курс инфузионной терапии метаболическим корректором с гепатопротективной активностью ремаксолом (по 400 мл внутривенно капельно в течение 11 дней).
Пациентам с сохраняющейся гиперферментемией по окончании курса инфузионной терапии ремаксолом дополнительно назначали прием перорального сукцинатсодержащего цитопротектора цитофлавина (по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение не менее 10 дней каждого месяца), продолжительностью не менее 6 мес, проводили от 1 до 3 таких курсов. При необходимости (наличие синдромов цитолиза и холестаза) курс инфузионной терапии ремаксолом повторяли 1 раз в 6 мес с последующим переходом на пероральный прием цитофлавина в прежних дозах до полной регрессии гиперферментемии.
Результаты. Согласно результатам проведенного исследования, за период лечения у пациентов с НАСГ, получавших комбинированную терапию ремаксолом и цитофлавином, в 74% случаев наблюдалась нормализация гиперферментемии (аланин- и аспартатаминотрансфераза) и в 39% случаев — снижение уровня триглицеридов до нормальных значений. Заключение. Включение в комплексную патогенетическую терапию сукцинатсодержащих препаратов (ремаксол, ци-
