CC BY
134
запной смерти больных. КАГ, проведенная в первые часы возникновения ИМ, способствует реваскуляризации КА даже при дистальных стенозах благодаря баллонной дилатации и стен-тированию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абугов С.А., Пурещий М.В., Руденко П.А. и др. // Кардиология. - 1998. - №8. - С. 7-11.
2. Араблинский А.В. //Клин. мед. - 2001. - №1. -С. 14-23.
3. Савченко А.П., Восьмирко А.Д. Котляров П.М. // Клин. мед. - 1984. - №11. - С. 41-44.
4. Савченко А.П., Абдуллин М.Н., Матчин Б.Г. и др. // Вестн. рентгенол. - 2000. - №4. - С. 4.
5. Савченко А.П., Нуднов Н.В., Болотов П.А., Руденко Б.А. //Вестн. рентгенол. - 2001. - №4. - С. 53-64.
6. ПурецкийМ.В., Абугов С.А., Саакян Ю.М. //Вестн. рентгенол. - 2003. - №4. - С. 16-25.
7. Alferman E.L. Staditis M. //Coron. Artery Dis. - 1992. -Vol. 3. - P. 1189-1207.
8. Ambrose Y.A, Winter S.T. //J. Am. Coll Cardiol. -1995. - Vol. 5 (1). - P. 609-615.
9. Bittl T.A., Sanborn T.A. //Circulation. - 1998. -Vol. 86. - P. 71-80.
10. Brooks N, Cartell M, Tenings K. //Br. Hearts. -2000. - Vol. 97. - P. 71-77.
11. Fangas G, Mehran R., Wallenstein S. et al. //J. Am. Coll Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - P. 519-521.
12. Fe Feyter P.T., Serruys P.W., Davies M.T. // Circulation. - 1992. - Vol. 84. - P. 412-423.
13. Fisher L.D., Tudkins M.P. Lesperance T. et al. // Cather Cardiovase Diagn. - 1982. - Vol. 8. -P. 565-575.
14. Grounenschild E, Tanssen T, Tijdens F. //Cather Cardiovase Diagn. - 1994. - Vol. 3. - P. 61-75.
15. Hermiller T.B, Gusma T.T., Spera L.A. et al. //Cather Cardiovase Diagn. - 1992. - Vol. 25 (2). - P. 110-131.
УДК 616 - 07 : 579. 841. 51
16. Kaplan B.M., Gregory M., Schreiber T.T. // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 1-317.
17. Kleiman N.S., Rofrigues A.R., Reizner A.E. //Am. J. Cardiol. - 1992. - Vol. 69. - P. 413-415.
18. Kuntz R.E., Piana R, Schmidt S.S. et al. //Cather Cardiovase Diagn. - 1991. - V. 24. - P. 41-44.
19. Ellis S.G., Topal E.S. //Am. J. Cardiol. - 1990. -Vol. 61. - P. 932-939.
20. Lansky A.T., Popma S.S. Textbook of interventional Cardiol. /Ed. by E.T. Topol. - W.B. Saunders. - 1999. -P. 725-747.
21. Lesperance T., Campean L., Reiber T.H. //Int. Catdiol. Imaging. - 1996. - Vol. 12. - P. 229-303.
22. Levin D.C., Fallen T. //Circulation. - 1998. -Vol. 66. - P. 316-320.
23. Mancini G.B. //J. Am. Coll Cardiol. - 1998. -Vol. 17. - Suppl. 6. - P. 236-338.
24. Myler R.K., Shaw R.E., Stertzer S.H. //J. Am. Coll Cardiol. - 1992. - Vol. 19. - P. 1041-1052.
25. Meier B, Gruntzig A.R., King S.B. //J. Am. Cardiol. -1984. - Vol. 53. - P. 10-14.
26. Meier B, Gruntzig A.R. //J. Am. Cardiol. - 1994. -Vol. 53. - P. 10-14.
27. Mintz G.S., Popma T.S., Pichard A.D. et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 1959-1965.
28. Popma T.T., Lansky A.T., Yen W. et al. //J. Am. Cardiol. - 1997. - Vol. 80. - P. 19K-25K.
29. Reiber T.H, Van der Zwet P.N., Koning G et al. // Cather Cardiovase Diagn. - 1993. - Vol. 28. - P. 187-198.
30. Rehr R, Di Sciascia G, Cowley M. // J. Am. Coll Cardiol. - 1989. - Vol. 14. - P. 1429.
31. Ryan T.T, Faxon D.P, Gunner R.P. //J. Am. Coll Cardiol. - 1988. - Vol. 12. - P. 529-545.
32. Sheehan F.H., Braunwald E., Canner P. et al. // Circulation. - 1987. - Vol. 72. - P. 817-829.
Поступила 03.05.06.
РОЛЬ БАКТЕРИЙ РОДА HELICOBACTER В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
Г.Ш. Исаева, О.К. Поздеев
Кафедра микробиологии (зав. - проф. О.К.Поздеев) Казанского государственного медицинского университета
Прошло более чем 20 лет с того момента, когда была установлена этиологическая значимость Helicobacter pylori в развитии хронического гастрита, а позднее признана его роль в патогенезе других заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. За это время были обнаружены другие хеликобактеры, колонизирующие желудочно-кишечный тракт человека и животных. В настоящее время род Helicobacter семейства Helicobacteraceae I порядка Campylo-bacterales V класса Epsilonproteobacteria включает 24 вида [8]. Еще 9 провизорных видов пока не обрели официального статуса. Тем не менее список кандидатов на включение в состав рода Helicobacter постоянно пополняется новыми предложениями.
В зависимости от занимаемой экологической ниши все хеликобактеры разделяют на " желудочные" и "внежелудочные". H. pylori как причина хронического гастрита является ведущим пусковым механизмом в развитии ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта - язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы и MALT-лимфомы желудка [1, 2, 4]. Если роль инфицирования H. pylori в патологии гастродуоденальной зоны изучена достаточно полно, то патогенез заболеваний внежелудочной локализации не исследован. Несмотря на огромный научный интерес, проявляемый во всем мире к другим представителям рода Helicobacter, не установлена роль этих микроорганизмов в патологии человека, и
неясны патогенетические механизмы развития индуцированных ими заболеваний. Полученные сведения об этих бактериях позволяют предположить их возможное участие в развитии заболеваний желудка, кишечника, печени, жел-чевыводящих путей, а также системных поражений сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, кожи и других органов.
Желудочные хеликобактеры. В настоящее время к ним относят восемь видов, из них важнейшую роль в патологии человека играет H. pylori, но определенное значение могут иметь H. heilmannii и H. felis. Впервые H. heilmannii был выявлен в биоптатах слизистой оболочки желудка человека в 1987 г. как хеликобактер, имеющий существенные морфологические отличия от H. pylori (более крупные размеры, более крупные завитки). H. heilmannii - грамотри-цательная подвижная извитая палочка 3-8 мкм длиной и 0,4 — 0,7 мкм шириной, имеющая 4-8 спиралей и 12-14 жгутиков на одном из полюсов. Бактерию относят к хеликобактерам, не-культивируемым in vitro. Они уреазо-, катала-зо-, оксидазоположительны, восстанавливают нитраты в нитриты, не гидролизуют гиппурат, инертны к углеводам; вид гетерогенен и анализ РНК 16S выявил наличие двух генотипов [6].
Частота инфицирования Н. heilmannii человека составляет около 0,5% [25]. Значительно чаще бактерии выявляют у различных животных (собак, кошек, приматов и др.). Среди свиней инфицированность варьирует в пределах 10-94% [42]. Принято рассматривать инфицирование Н. heilmannii как зооноз, а низкую способность колонизации организма человека объясняют слабыми адаптационными способностями микроорганизма [65]. Число инфицированных лиц прямо зависит от уровня санитарно-гигиенической культуры, и в развивающихся странах их больше, чем в развитых. Например, в Китае и Таиланде их от 3 до 14%, а в индустриально развитых странах - от 0,25 до 2% [77, 78]. Наибольшему риску заражения подвержены владельцы кошек и собак, а также лица, профессионально тесно контактирующие с животными (животноводы, ветеринары, работники скотобоен и т. д.). Поэтому для эффективной элиминации Н. heilmannii и предотвращения ре-инфекции предлагают одновременно лечить людей и домашних животных [69].
Инфицирование слизистой желудка Н. heil-mannii вызывает менее выраженный по сравнению с H. руЬп воспалительный ответ и очень часто протекает бессимптомно. Но в ряде случаев возможно развитие хронических гастритов, язвенной болезни желудка, аденокарцином и MALT-лимфом. Подтверждением этому служит обратное развитие патологических изменений ( воспаление, заживления язв, регресс MALT-лимфомы) после элиминации Н. heilmannii [17, 32]. A. Morgner et al. [47] установили наличие определенной связи MALT-лимфом с инфицирован-
ностью H. heilmannii. Обследование 5 пациентов с гистологически подтвержденной MALT-лим-фомой выявило у них инфицирование Н. heilmannii. После курса антимикробной терапии омепразолом и амоксициллином эндоскопически и гистологически был подтвержден регресс опухоли [47]. Как доказательство возможного участия Н. heilmannii в канцерогенезе можно расценивать результаты исследования по заражению бактериями линии мышей BALB/с с последующим развитием хронического гастрита у всех животных, а через 18 месяцев у 25% мышей -MALT-лимфом [52].
Поскольку Н. heilmannii невозможно культивировать in vitro, то на сегодняшний день основными методами индикации бактерий являются быстрый уреазный тест, гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и ПЦР. При гистологическом исследовании Н. heilmannii обнаруживают довольно редко (приблизительно один случай на 1000 биоптатов) [44]. Заражение мышей с дальнейшим гистологическим исследованием значительно увеличивает процент положительных результатов [46]. Подобная модель может служить не только для экспериментального воспроизведения инфекции, но и для длительного сохранения бактерий в лаборатории [38].
Впервые H. felis был изолирован A. Lee et al. [39] при исследовании биоптатов слизистых оболочек желудков кошек и собак. H. felis - грам-отрицательная извитая палочка (0,4 5-10 мкм) с биполярно расположенным пучком жгутиков. Ее окружают периплазматические волокна, позволяющие быстро отличить от H. pylori и Н. heilmannii. Бактерии культивируют на кровяном агаре с 10% крови человека, дополненным ванкомицином для подавления сопутствующей микрофлоры. Посевы инкубируют 5 суток в микроаэрофильных условиях. Биохимическая активность H. felis типична для большинства представителей рода Helicobаcter, образованного преимущественно уреазо-, каталазо-, оксида-зоположительными бактериями.
H. felis преимущественно колонизирует слизистую оболочку желудков собак и кошек, но его также спорадически выделяют от гепардов, свиней, приматов и крыс. Инфекции, вызываемые H.felis, - зоонозы с возможной передачей человеку фекально-оральным путем. Поражения у человека аналогичны вызываемым H. pylori. Их патогенез предположительно включает аутоиммунные процессы, сходные с таковыми при H. руЬп-инфекции. Они обусловлены сходством структур бактериальных липополисахари-дов и эритроцитарными антигенами системы Lewis [57]. Экспериментальное заражение мышей приводит к развитию гастрита, сопровождающегося эозинофилией и нейтрофилией. Острая фаза переходит в хронический активный гастрит с интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией, формированием лимфоидных узелков
Дифференциальные свойства внежелудочных бактерий рода Helicobacter (по Fox J.G., 2002 [29])
Вид
Каталаза Уреаза Восстанов- Рост при Рост Периплаз- Коли- Расположение
ление 42' С при 1% матичес- чество жгутиков
нитритов глицина кие жгутиков
фимбрии
Чувствительность к
налидик-
совой кислоте (30 мг/ диск)
цефало-тину (30 мг/ диск)
H. aurati + + - + - + 7-10 биполярное S R
H. bilis + + + + + + 3-14 биполярное R R
H. canadensis + - + + + - 2 биполярное R R
H. canis - - - + ND - 2 биполярное S I
H. cholecystus + - + + + - 2 биполярное I R
H. cinaedi + - + - + - 1-2 биполярное S I
H. fennelliae + - - - + - 2 биполярное S S
H. hepaticus + + + - + - 2 биполярное R R
H. mesocricetorum + - + ND - - 2 биполярное S R
H. muridarum + + - - - + 10-14 биполярное R R
H. pametensis + - + + + - 2 биполярное S S
H. pullorum + - + + ND - 1 монополярное R S
H. rappini + + - + - + 10-20 биполярное R R
H. rodentium + - + + + - 2 биполярное R R
H. trogontum + + + + ND + 5-7 биполярное R R
H. typhlonicus + - +/- + + - 1 биполярное S R
H. westmeadii + - + - ND - 1 биполярное S R
H. winghamensis - - - - ND - 1-2 биполярное S S
Условные обозначения: «+» — положительная реакция, «-» — отрицательная реакция, Б — чувствительные, И — устойчивые, I — умеренно устойчивые, N0 — не детерминирован.
и гиперплазией эпителия. Через 18 месяцев после заражения появляются изменения, сходные с MALT-лимфомами, развивающимися у человека и регрессирующими после эрадикации H. pylori [23]. В настоящее время эту модель используют для тестирования вакцин, создаваемых против инфекций, вызываемых H. pylori. С ее помощью была доказана эффективность вакцин, формирующих местную невосприимчивость на слизистой желудка, что открывает перспективу в создании вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых инфицированием человека H. pylori [24]. У животных часто наблюдают смешанное инфицирование Н. heil-mannii и H. felis. Wang et al. [73] показали, что при заражении мышей смесью бактерий риск развития рака желудка значительно выше, чем после заражения либо Н. heilmannii, либо H. felis. Несмотря на сравнительно редкую колонизацию слизистой оболочки желудка человека H. felis, возможна коинфекция H. pylori, Н. heil-mannii и H. felis, при этом синергизм патогенного действия этих бактерий может повышать риск злокачественной трансформации патологических изменений.
Внежелудочные хеликобактеры. Эти виды составляют большую часть известных представителей рода Helicobacter (основные дифференциальные свойства представлены в таблице). Эволюционно они приобрели способность колонизировать слизистую оболочку кишечника, а также печень, желчный пузырь и желчевыво-дящие пути [40]. Поэтому иначе их называют эн-терогепатогенными, что обусловливает интерес
к возможному участию бактерий в патогенезе заболеваний кишечника и гепатобилиарной системы. Большинство энтерогепатогенных хели-кобактеров колонизируют организм животных, некоторые из этих видов обнаружены у человека.
Первоначально бактерии H. cinaedi, H. fen-nelliae, H. canis были отнесены к роду Campylobacter. H. cinaedi и H. fennelliae - грамотрица-тельные извитые палочки с 1-2 биполярно расположенными жгутиками. В отличие от H. fen-nelliae, H. cinaedi способны восстановливать нитраты в нитриты, проявляют выраженную мезофильность (растут при 37°С) и, в отличие от кампилобактеров, не способны к росту при 42°С. Бактерии чувствительны к цефазоли-ну и цефалотину, включаемых в элективные питательные среды для выделения микроаэро-фильных бактерий. Они способны также расти в анаэробных условиях. Впервые H. cinaedi и H. fennelliae были изолированы из ректальных мазков мужчин-гомосексуалистов, страдающих проктоколитами и энтеритами [22, 70]. W.Tee et al. [67] также выделили H. cinaedi от больных гастроэнтеритом. Роль этих бактерий в патогенезе хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК) еще мало изучена. Интерес к ним как к потенциальным патогенам возрос после описания хронического колита, вызванного H. cinaedi у макак-резусов и обнаружения их в биоптатах кишечника при ХВЗК [53].
H. cinaedi и H. fennelliae могут вызывать бактериемии у пациентов с иммунодефицитами [33, 64]. При ретроспективном изучении бакте-риемий, ассоциированной с H. cinaedi, у 22 па-
циентов был описан новый синдром, включавший лихорадку, сопровождаемую лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Этот синдром осложняют септикопиемия, артриты, целлюлит и узелковая эритема [11].
Диагностика поражений, вызываемых Н. сшае<11, Н. !еппеШае, включает бактериологический, бактериоскопический и молекулярный методы исследования. Материалом для исследования служат фекалии или биоптаты слизистой оболочки кишечника. Исследуемый материал транспортируют в 20% глицерине. Фекальные массы гомогенизируют в физиологическом растворе и пропускают через фильтры с диаметром пор 0,45 мкм, что повышает избирательность роста и способствует более полному удалению контаминирующей микрофлоры, тормозящей рост хеликобактеров. Для более эффективного культивирования Н. сшае<11, Н. !еппе1-Пае требуется повышенное содержание не только углекислого газа, но и водорода (до 5-10%), что может затруднять выделение этих бактерий из клинического материала в лабораториях, использующих стандартные газовые пакеты. Для успешного выделения культур целесообразнее применять газовые смеси с оптимальным процентным соотношением газов [37]. Посев фильтратов производят на питательные среды, обогащенные кровью и дополненные антибиотиками.
Для оптимизирования микроскопии мазков-отпечатков предпочтительно применение люминесцентной микроскопии с окраской акридиновым оранжевым. Также эффективна темнополь-ная микроскопия нативных препаратов, приготовленных из гомогенатов. Эффективность ПЦР при исследовании испражнений может снижать наличие большого количества ингибиторов, хотя в последнее время предложены эффективные реактивы для извлечения ДНК хеликобактеров из фекалий [76]. Для постановки точного диагноза рекомендовано применение не менее двух диагностических методов, одним из которых должна быть ПЦР.
С Н. сшае& морфологически сходен Н. шев!:-теаёи - грамотрицательная извитая палочка с двумя биполярно расположенными жгутиками. Электронная микроскопия установила небольшие отличия: Н. шевШеаёи - менее длинная и более тонкая палочка длиной 1,5-2,0 мкм и 0,5 мкм в диаметре, чем Н. сшае<!1, длина которой составляет 2,5-5,0 мкм и диаметр равен 0,51,0 мкм. Биохимически они очень близки, различаются только по отношению к гиппурату (Н. сшае<11 его гидролизует) и отсутствием способности Н. ше8!:теа<1и к росту в анаэробных условиях. Некоторые авторы считают, что Н. шев!-теаёи является не отдельным видом, а разновидностью Н. сшае<11 [72]. Впервые бактерия была выделена из крови ВИЧ-инфицированных в 1997 г. [71]. На возможную роль Н. шевШеаёи в патогенезе ХВЗК указывают сообщения об ее обнаружении у пациентов с гастроэнтеритами [45].
Морфологически к Н. сшае<11 и Н. !еппеШае также близок Н. сашв - грамотрицательная извитая палочка с двумя биполярно расположенными жгутиками. Н. сашв не образует уреазу, но, в отличие от Н. сшае<!1 и Н. !еппеШае, синтезирует каталазу, способен расти при 42°С, устойчив к присутствию солей желчных кислот, что способствует колонизации желчных протоков. Впервые Н. сашв был изолирован из испражнений собак, страдающих диареями, отчего он и получил свое название [60], однако позднее был выделен и от кошек [26]. Возможно, что эти животные представляют природный резервуар и потенциальный источник инфекции для человека. К настоящему времени известно одно сообщение об обнаружении Н. сашв у ребенка с гастроэнтеритом, но единственный случай не позволяет сделать вывод о патогенности этого вида для человека [13 ].
Впервые Н. гаррШ был описан И. Иаррш в 1881 г. В 1970 г. У.О. ЬоскаМ е! а1. [51] опубликовали электронную микрофотографию биопта-та слизистой желудка собаки. На ней была видна извитая бактерия с 10-20 биполярно расположенными жгутиками и периплазматически-ми волокнами, полностью охватывающими тело клетки. Позднее Вгупег ХН. е! а1. [9] выделили эти бактерии из абортусов собак и первоначально назвали Иех18р1га гарр1ш. После анализа нук-леотидной последовательности 168 рРНК их включили в состав рода НеНсоЬайег. Кроме того, было установлено, что Н. гаррШ достаточно гетерогенен и представляет собой группу, состоящую приблизительно из 10 геноваров [20]. Н. гарр1ш - термофильная грамотрицательная извитая палочка, синтезирующая каталазу и уреазу. Многочисленные сообщения о выделении этих бактерий от собак и кошек, больных гастроэнтеритами, указывают на зоонозную природу поражений, вызываемых Н. гарр1ш [7, 56]. Бактерии способны провоцировать развитие бактериемии. В частности, при заражении мышей Н. гарр1ш и 8егри1епа Ьуоёуве^епае (вызывает язвенный колит у мышей) была выявлена способность Н. гарр1ш проникать через язвенные дефекты в кровяное русло [34]. Больные с иммунодефицитными состояниями обладают повышенной восприимчивостью к Н. гар-рШ. У подобных больных чаще наблюдают бактериемии и септикопиемии с образованием вторичных очагов в коже и суставах [59, 68]. Известны случаи бактериемий у пациентов с агам-маглобулинемиями, осложненными язвенной пиодермией и остеомиелитом [19, 75]. Для установления этиологии подобных поражений применяли фазово-контрастную и люминесцентную микроскопии крови, выделяли чистые культуры из крови и поврежденных участков костей. Диагноз также был подтвержден молекулярными методами исследования.
Н. ри11огит был изолирован из слепой кишки здоровых кур, а также из печени и кишечни-
ка кур, больных гепатитом. Изучение биохимических свойств и ДНК-гибридизация участка 168рРНК позволили идентифицировать бактерии как новый вид рода Helicobacter [61 ] - это грамотрицательная извитая бактерия-монотрих, что отличает ее от большинства хеликобактеров. Как и большинство внежелудочных хеликобактеров, H. pullorum не образуют уреазу, катала-зоположительны, восстанавливают нитраты в нитриты, толерантны к присутствию солей желчных кислот, предпочитают мезофильные условия культивирования, но способны расти и при 42°С. Инфекция H. pullorum является типичным зоонозом, при этом куры - основной источник заражения человека. Известны случаи выделения H. pullorum от больных гастроэнтеритом, при этом в одном случае диарея сопровождалась повышением активности трансами-наз и гепатомегалией [12, 62]. Патогенез вызываемых поражений может быть связан с синтезом цитотоксина CDL (cytolethal distending toxin, цитолетальный " вспенивающий" токсин), сходный с токсинами других хеликобактеров [15]. На клеточных культурах гепатоцитов in vitro он нарушает структуру клетки и клеточный цикл, подобно бактериальным ДНК-азам.
H. bilis - грамотрицательная извитая бактерия, имеющая 3-14 биполярно расположенных жгутиков и окруженная периплазматическими волокнами, каталазо- и уреазоположительна, восстанавливает нитраты в нитриты, способна к росту при 42°С. Впервые H. bilis был изолирован из печени, желчного пузыря, кишечника мышей с гепатитом и гепатомой [30], является нормальным представителем кишечника животных, но при определенных условиях может вызывать поражения, например, при попадании в несвойственные для нее биотопы - желчный пузырь и печень. На возможное участие бактерий в патологии человека указывают работы об обнаружении ДНК-последовательностей этого вида в желчи у больных хроническим холециститом [27].
H. hepaticus был открыт в 1992 г. в ходе изучения природы аномально высокой частоты ге-патоцеллюлярных карцином у мышей линии A/JCr [28] и представлен грамотрицательными извитыми палочками с двумя биполярно расположенными жгутиками. Они продуцируют ка-талазу, уреазоотрицательны, восстанавливают нитраты в нитриты, устойчивы к налидиксовой кислоте, цефалотину и солям желчных кислот, не растут при 42°С, трудно культивируются in vitro. Бактерии колонизируют кишечник мышей, но в некоторых случаях могут быть обнаружены в печени при хроническом гепатите [29, 74]. Фактором патогенности H. hepaticus является токсин CDL, вызывающий клеточную деструкцию, полимеризацию актина в цитоске-лете, остановку клеточного цикла и гибель клетки [15, 79]. Аналогичные белки описаны у других патогенных бактерий [55]. Для изучения
роли H. hepaticus в патогенезе поражений у человека в качестве экспериментальной модели предложены мыши с дефицитом интерлейкина-10. После заражения H. hepaticus у них развивается воспалительный процесс в виде геморрагического колипроктита, холангита и гепатита [58]. Некоторые данные позволяют предположить возможную роль H. hepaticus в гепатоканцеро-генезе, что требует дальнейших исследований [16].
Обнаружение хеликобактеров в печени у животных, больных гепатитом, циррозом, ГЦК, стимулировало исследования роли этих бактерий в патогенезе заболеваний гепатобилиарной системы у человека. Одной из первых работ в этом направлении была статья J.G. Fox et al. [27], которые при исследовании причин рака желчного пузыря, занимающего первое место среди причин смертности у женщин Чили, обнаружили ДНК энтеропатогенных хеликобактеров (H. bilis, H. pullorum, H. rappini) в печени больных хроническим холециститом. Дальнейшие исследования показали аналогичные результаты. Были выявлены хеликобактеры в печени у 50,0% больных первичным склерозирующим холангитом и билиарным циррозом [55]; Р. Ave-naud et al. у 7 из 8 обследованных пациентов с ГЦК обнаружили присутствие ДНК H. pylori. H.O. Nilsson et al., X.G. Fan et al., K. Ito et al. получили сходные результаты при обследовании больных с холангиокарциномой и ГЦК [21, 36, 50].
ДНК хеликобактеров была обнаружена в желчных камнях у китайцев с желчнокаменной болезнью и в контроле [14]. При изучении бактериального состава желчных камней у детей группа отечественных исследователей установила, что микрофлора камней имеет смешанный характер [3]. Бактериальная флора желчных камней, полученных от детей, инфицированных H. pylori, включала широкий спектр облигатных анаэробов (Bacteroides spp., Eubacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.), микроаэро-филов (Helicobacter spp., Campylobacter spp.) и факультативных анаэробов (Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Corynebacterium spp., Acineto-bacter spp.), а также некультивируемых протео-бактерий. Было показано, что H. pylori встречается достаточно часто. Кроме того, в 2 образцах из 7 были обнаружены ДНК H. muridarum, H. mustelae, H. felis. Очевидно, что только Helicobacter-инфекция не может вызывать формирование желчных камней, но способна выполнять роль кофактора [3].
При обследовании двух популяций с высоким риском развития рака желчного пузыря и желчных путей - жителей Японии и Таиланда -N. Matsukura et al. установили ассоциацию между обнаружением H. bilis в желчи и развитием злокачественных опухолей [43]. Выявление корреляции между присутствием ДНК хеликобак-теров и повышением клеточной пролиферации желчного эпителия демонстрирует высокую
вероятность участия этих бактерий в генезе ге-патобилиарного рака [31].
Опубликованные данные демонстрируют возможность Helicobacter-колонизации ткани печени и желчного пузыря. Сообщения об изоляции хеликобактеров из желчи и при бактериемии указывают на существование различных путей колонизации: восходящего - через желчные протоки и при бактериемии. К последнему ведет повреждение хеликобактерами целостности слизистой оболочки желудка и кишечника. Так, при сравнительном изучении присутствия Н. pylori в желудке и печени у больных с различными заболеваниями гепатобилиарной системы этот микроорганизм выявлен в 80% случаях в желудочных биоптатах и в 58% - в ткани печени [10]. Выявление корреляции между развитием цирроза печени и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. ру1оп-инфекцией [48], наводит на мысль о необходимости профилактической эрадикации хеликобактерной инфекции у больных с гепатобилиарной и гастродуоденальной патологией. Однако следует заметить, что во всех опубликованных работах указывается на невозможность получения чистой культуры возбудителей, и результаты основаны лишь на молекулярных методах. Возможно, что исследуемый материал (биоптаты печени, желчного пузыря, желчь) содержит ингибиторы роста хе-ликобактеров (желчные кислоты, ферменты и т. д.), и это требует создания новых питательных сред, содержащих адсорбенты. Указанные трудности могут быть облегчены применением животных моделей для воспроизводства гепато-канцерогенеза. Использование серологических исследований способно расширить знания о распространенности Helicobacter-инфекции среди людей и выявить ассоциации с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Популяционные исследования указывают на существование корреляции между обнаружением диагностических титров антител к хеликобак-терам и выявлением патологических изменений гепатобилиарной системы [49]. Серологический скрининг выявил достоверную разницу между уровнем антител к наружным протеинам H. pul-lorum, H. bilis, H. hepaticus, H. pylori у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у здоровых [5].
Большое количество публикаций показывает, что не только внежелудочные или энтероге-патогенные хеликобактеры освоили в качестве экологической ниши ткани печени и желчного пузыря, но и желудочные, главным из которых остается Н. pylori. Скорее всего, желудочные хеликобактеры здесь обитают как транзиторные микроорганизмы. Определенную роль в выборе экологической ниши могут играть поверхностные структуры хеликобактеров - сиалоза-висимые адгезины (лектингемагглютинины),
различие в степени активности которых может отражаться на процессах адгезии и колонизации [З5].
Потенциальная роль желчетолерантных хе-ликобактеров в гепатоканцерогенезе может быть объяснена наличием определенных факторов патогенности этих возбудителей, запускающих каскад процессов, приводящих к малигни-зации. Цитотоксичность - важнейший фактор патогенности. Н. руЬп непосредственно ведет к повреждению эпителиальных клеток посредством выработки цитотоксинов VacA и CagA. Вакуолизирующий (VacA) токсин ( полипептид с молекулярной массой 55 кД) стимулирует формирование вакуолей в клетках [l8], а с белком CagA (молекулярная масса - 120 кД) связывают онкогенную активность бактерий [54]. Последние исследования показывают, что продукцию цитотоксина CDL, обнаруженного у H. pylori, H. hepaticus и других видов хелико-бактеров и обладающего гепатотоксичным действием in vitro, можно отнести к одному из основных факторов, приводящих к гепатокан-церогенезу [66]. Недавно открытый мембранный протеин I H. pylori (HP-MP1) [63] может являться дополнительным канцерогенным фактором.
Таким образом, научные данные позволяют предположить возможную роль хеликобактеров в качестве кофактора в развитии предраковых и злокачественных изменений ГБС и этиологическую и патогенетическую роль микробных ассоциаций в развитии онкологических заболеваний печени и желчевыводящих путей. Однако эти вопросы изучены недостаточно и требуют дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аруин Л.И. //Эксп. клин гастроэнтерол. - 2004. -№ 1. - С. 36-41.
2. Исаева Г.Ш. Поздеев О. К. // Казанский мед. ж. -2003.- № 6.- С. 437-443.
3. Момыналиев К.Т., Смирнова О.В., Челищева В.В. и др.//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2003. - № 3 (прил. 19). - С. 17-20.
4. Поздеев О.К., Фартдинова М.В., Лапшина Г.Н. и др. // Казанский мед. ж. - 2001. - № 2. - С. 98-101.
5. Ananieva O., Nilsson J., Vorobjova T. et al. // Clin. Diagnos. Lab. Immun. - 2002. - Vol. 9. - Р.1160-1164.
6. Andersen L.P., Boye K., Blom J et al. // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol.37. - P.1069-1076.
7. Archer J.R., Romero S., Ritchie A.E. et al. //J. Clin Microbiol. - 1988. - Vol. 26. - P.101-105.
8. Boone D.R., Castenholz R.W. In: Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. - 2-nd ed. - New-York: Springer. - 2001. - Vol.1. - P.161.
9. Bryner J.H, Ritchie A.E., Pollet L. et al. //Am. J. Vet. Res. - 1987. - Vol.48. - P.91-97.
10. Bulajic M., Maisonneuve P., Schneider-Brachert W. et al. //Cancer. 2002. - Vol.95.- P.1946-1953.
11. Burman W.J, Cohn D.L., Reves R.R. et al. //Clin. Infect. Dis. - 1995. - Vol.20. - P.564-570.
12. Burnens A.P., Stanley J., Morgenstern R. et al. // Lancet. - 1994. - Vol.344. - P.1569-1570.
13. Burnens A.P., Stanley J, Schaad U.B. et al. //J. Clin. Microbiol. - 1993. - Vol.31. - P.1916-1917.
14. Chen W, Li D, Cannan R.J., Stubbs R.S.// Dig. Liver. Dis. - 2003. - Vol.35. - P.237-243.
15. Chien C.C., Taylor N.S, Ge Z. et al. // J. Med. Microbiol. - 2000. - Vol.49. - P.525-534.
16. Canella K.A., Diwan B.A., Gorelick P.L. et al. // In Vivo . - 1996. - Vol.10. - P.285-292.
17. Chonü L, Fujou J.F. //Gastroenterol. Clin. Biol. -1995. - Vol.19. - P.447-448.
18. Cover T.L., Tummura M.K.R., Coa P. et al.// J. Biol. Chem. -1994. - Vol.269.- P.10566-10573
19. Cuccherini B., Chua K., Gill V. et al. // Clin. Immunol. - 2000. - Vol.97. - P.121-129.
20. Dewhirst F.E., Fox J.G., Mendes E.N. et al. //Int. J. Syst. Bacteriol. - 2000. - Vol.50. - P.1781-1787.
21. Fan X.G., PengX.-N, Huang Y. et al. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol.35. - P.1557-1559.
22. Fennell C.L., Totten P.A., Quinn T.C. et al. //J. Infect. Dis. - 1984. - Vol.149. - P.58-66.
23. Ferrero R.L., Ave P., Radeliff F.J. et al. //J. Pathol. -2000. - Vol.191(3). - P.333-340.
24. Ferrero R.L., Thiberge J.M., Kansau I. et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995.- Vol.92. - P.6499-6503.
25.Fujou J.F., Diomande I., Molas G. et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. - 1990. - Vol.14. - P.806-810.
26. Foley J.E., Marks S, Munson L. et al. //J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol.37. - P.3271-3275.
27. Fox J.G., Dewhirst F.E., Shen Z. et al. // Gastroenterology. - 1998.-Vol.114. - P.755-763.
28. Fox J.G., Dewhirst F.E, Tully J.G. et al. // J. Clin. Microbiol. - 1994. - Vol.32. - P.1238-1245.
29. Fox J.G, Li X, Yan L. // Infect. Immun. - 1996. -Vol 64. - P.3673-3681.
30. Fox J.G., Yan L.L., Dewhirst E. et al. // J. Clin. Microbiol. - 1995. - Vol.33. - P.445-454.
31. Fukuda K., Kuroki T., Tajima Y. et al. // Carcinogenesis. - 2002. - Vol.23. - P.1927-1931.
32. Goddard A.F., Logan R.P.H. // Lancet. - 1997. -Vol.349. - P.1815-1816.
33. Hsueh P.-R., Teng L.J., Hung C.- C. et al. //J. Clin. Microbiol. - 1999. -Vol.37. - P.2084-2086.
34. Hutto D.L., Wannemuehler M.J. //Vet. Pathol. -
1999. - Vol.36. - P.412-422.
35. Hynes S.O., Teneberg S., Roche N. , Wadstrom T. // Infect. Immun. - 2003. - Vol.71. - P.2976-2980.
36. Ito K, Nakamura M, Toda G, et al. // Int.J. Mol. Med. - 2004. - Vol 13. - P.221-227.
37. Kiehlbauch J.A., Brenner DJ, Cameron D.N. et al. // J. Clin. Microbiol. - 1995. - Vol.22. - P.2940-2947.
38. Lee A. Les Helicobacters: bactériologie, eclogue. In: Helicobacter pylori. Megraud F., Lamouliatte H. - Paris: Elsevier. - 1996. - Vol.1. - P.120-121.
39. Lee A., Hazell S.L., O,Rourke J., Kouprach S. // Infect. Immunol. - 1988. - Vol. 56. - P.2843-2850.
40. Leong R. W, Sung J.J. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol.16. - P.1037-1045.
41. Lockard V.G., Boler R.K. //Am. J. Vet. Res. - 1970. -Vol.31. - P.1453-1462.
42. Magras C., Do-Rego Seyawi. //Lettre Infectiol. Microbiolog. Clinique. - 2004. - P.13-18.
43. Matsukura N., Yokomuro S., Yamada S. et al. // Jpn. J. Cancer. Res. - 2002. - Vol.93. - P.842-847.
44. Megraud F. / Precis de bacteriologie clinique. -
2000. - Vol. 79. - P.1379-1390.
45. Melito P.L., Munro C., Chipman P.R. et al. // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol.39. - P.2412-2417.
46. Mendes E.N., Queiroz D.M.M. // Brazil. J. Med. Biol. Res.- 1998. - Vol.31. - P.373-376.
47. Morgner A., Lehn N., Andersen L.P. et al. // Gastroenterology. - 2000. - Vol.118. - P.821-828.
48. Nieuwkerk C.M.J, Kuipers E.J. // Neth. J. Med. -2000. - Vol.56. - P.203-205.
49. Nillson I., Lindgren S, Eriksson S. Et al. // Gut. -2000. - Vol.46. - P.410.
50. Nilsson H.O, Mulchandani R., Tranberg K.G. et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol.120. - P. 323 -324.
51. Nilsson H.O., Taneera J., Castedal M. et al. // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol.38. - P.1072-1076.
52. O' Rourke J.L., Dixon M.F., Jack A. et al. // J. Pathol. -2004. - Vol.203(4). - P.896-903.
53. Oliveira A.G., Queiroz D.M.M, Rocha G.A. et al. // Gut. - 2001. - Vol.49. - P.A1.
54. Parsonnet J., Friedman G.D., Orentreich N., Vogelman H. // Gut. - 1997. - Vol.40(3). -P.297-301.
55. Pickett C.L., Whitehouse C.A. // Trends Microbiol. -1999. - Vol.7. - P.292-297.
56. Romero S, Archer J.R., Hamacher M.E. et al. // J. Clin Microbiol. - 1988. - Vol.26. - P. 142-143.
57. Sakagami T, Dixon M, O, Rourke J. et al. /Gut. -1996. - Vol.39. - P.639-648.
58. Shomer N, Dangler C.A., Schrenzel M.D. // Biol. Exp. Med. - 2001. - Vol.226. - P.420-428.
59. Sorlin P., Vandamme P., Nortier J. et al. //J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol.37. - P.1319-1323.
60. Stanley J., Linton D., Burens A.P. et al. //J. Gen. Microbiol. - 1993. - Vol.139. - P.2495-2504.
61. Stanley J., Linton D., Burens A.P. et al. // Microbiology. - 1994. - Vol.140. - P.3441-3449.
62. Steinbrueckner B, Haerter G, Pelz K. et al. //Scand. J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.29. - P.315-318.
63. Suganuma M, Kurusu M, Okabe S. et al.//Cancer Res. - 2001. - Vol.61. -P.6356-6359.
64. Sullivan A.K., Nelson M.R, Walsh J. et al. //Int J. STD AIDS. - 1997. - Vol.8. - P.59-60.
65. Svec A., Kordas P., Pavlis Z. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol.35. - P.925-928.
66. Taylor N.S, Fox J.G, Yan L. // J Med Microbiol. -1995. - Vol. 42. - P.48-52.
67. Tee W, Anderson B.N., Rosse B.C. et al. /J.Cin. Microbiol. - 1987. - Vol.25. - P.1248-1252.
68. Tee W., Leder K., Karroum E. et al. //J. Clin. Microbiol. - 1998. - Vol.36. - P.1679-1682.
69. Thomson M.A., Storey P., Greer R., et al. //Lancet. -1994. - Vol.343. - P.1605-1607.
70. Totten P.A., Fennell C.L., Tenover F.C. //J. Infect. Dis. - 1985. - Vol.151. - P.131-.139.
71. Trivett-Moore N.L., Rawlinson W.D, Yuen M. et al. // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35. - P.1144-1150.
72. Vandamme P., Harrington C.S., Jalava K. et al. // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol.38. - P. 2261-2266.
73. Wang T., Dangler C.A., Chen C. et al. // Gastroenterology. - 2000. - Vol.118.- P.36-47.
74. Ward J.M., Anver M.R., Haines D.C., Benveniste R.E. // Am. J. Pathol. - 1994. - Vol.145. - P.959-968.
75. Weir S., Cuccherini B, Whitney A.M. et al. //J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol.37. - P.2439-2445.
76. Whary M.T, Cline J.H, King A.E . et al. //Comp. Med.-2000. -Vol.50. -P.436-443.
77. Yali Z., Yamada M., Wen M. et al. // Pathol. Int. -1998. - Vol.48. - P.507-511.
78. Yang H, Goliger J.A., Song M. et al. / Dig. Dis. Sci. -1998. - Vol.43. - P.1493.
79. Young V.B, Khox K.A, Schaueur D.B. // Infect. Immun. - 2000. - Vol.68. - P.184-191.
Поступила 09.06.06
