Научная статья на тему 'Helicobacter spp и билиарная патология'

Helicobacter spp и билиарная патология Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1386
220
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ХОЛЕЦИСТОЛИТИАЗ / ХОЛЕЦИСТИТ / РАК ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ / ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКИЕ ХЕЛИКОБАКТЕРЫ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Ильченко А. А.

В статье представлены последние сведения, касающиеся роли энтерогепатических хеликобактеров в этиологии и патогенезе холецистолитиаза, холецистита и рака желчного пузыря.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Helicobacter spp и билиарная патология»

о

HELICOBACTERSPP И БИЛИАРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Ильченко А. А.

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

РЕЗЮМЕ

В статье представлены последние сведения, касающиеся роли энтерогепатических хеликобактеров в этиологии и патогенезе холецистолитиаза, холецистита и рака желчного пузыря.

Ключевые слова: холецистолитиаз, холецистит, рак желчного пузыря, энтерогепатические хеликобактеры.

SUMMARY

In this article presented the latest information about enterogepatic helicobacter's role in etiology and pathogenesis of cholecystolithiasis, cholecystitis and gallbladder cancer.

Keywords: cholecystolithiasis, cholecystitis, gallbladder cancer, enterogepatic helicobacters.

В настоящее время проблема хеликобактериоза вышла далеко за пределы желудка — основной экологической ниши Helicobacter pylori. В последние 7 -10 лет стали появляться сообщения о возможной связи Helicobacter pylori (Нр) с другими заболеваниями — сердечно-сосудистыми (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ишемическая цереброваскулярная болезнь, идиопатическая мигрень), аутоиммунными (синдром Шегрена, болезнь Паркинсона, Шенлейна — Геноха, аутоиммунный тиреоидит, тромбоцитопеническая пурпура), кожи (хроническая идиопатическая крапивница, прыщи, облысение) и другой патологией (печеночная энцефалопатия, хроническая идиопатическая си-деропения, железодефицитная анемия, задержка роста и внезапная смерть новорожденного) [7, 23, 24, 56 и др. ].

Действительно, при колонизации слизистой оболочки Нр включаются различные факторы

специфической и неспецифической защиты, происходит иммунный ответ макроорганизма в виде производства огромного количества провоспали-тельных цитокинов, белков острой фазы, проста-гландинов, выработка специфических антител (см. рис.). Несмотря на то что убедительных данных, свидетельствующих о причинно-следственных связях между Нр и развитием внежелудочных эффектов, в настоящее время не получено, нельзя отрицать прямого или косвенного влияния микроба на различные органы и системы макроорганизма. Динамический кумулятивный эффект в результате действия различных факторов вирулентности Нр на чувствительные мишени во взаимодействии с неспецифическими и специфическими факторами естественной резистентности макроорганизма и составляет суть хеликобактериоза [2]. Прямые эффекты возбудителя, например на сосудистую стенку, включают повреждение эндотелия или его

конференция

conference

заболеваний. Примечательно, что наличие аутоантител не было связано с какими-либо клиническими или гуморальными проявлениями заболевания.

Неудивительно, что интерес к роли Нр в развитии внежелудочных поражений постоянно увеличивается. Об этом свидетельствует хотя бы тот факт, что только в конце прошлого века (в 1995, 1997 и 1999 гг.) было проведено три международных симпозиума, посвященных этой проблеме [34].

В настоящее время проблема внежелудочных поражений при хеликобактериозе приобретает междисциплинарное значение и требует скоординированных действий ученых. Несмотря на то что убедительных фактов, указывающих на роль Нр в этиологии и патогенезе внежелудочной патологии, подобных тем, что мы имеем в настоящее время при хеликобактерассоциированных заболеваниях, не получено, отрицать такую связь нельзя.

Потенциальную роль Нр в патогенезе патологических изменений за пределами желудка и двенадцатиперстной кишки можно обосновать следующими положениями:

1. местный воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка может оказывать системные эффекты;

2. хроническая колонизация Нр слизистой оболочки желудка стимулирует иммунные ответы, которые сами по себе способны причинять повреждения вдали от очага инфекции;

3. уничтожение Нр-инфекции способствует регрессии вне желудочной патологии.

Общеизвестно широкое распространение Нр-инфекции, что в определенной степени объясняет распространенность хеликобактерассоциированной патологии верхних отделов пищеварительного тракта. Однако внедрение молекулярной диагностики дало возможность подтвердить гипотезу: внежелу-дочные эффекты могут быть обусловлены не только Нр, а, возможно, и другими, неидентифицирован-ными видами Helicobacter.

В 1996 году японские исследователи сообщили об обнаружении у 41-летней женщины в резецированном по поводу холецистолитиаза желчном пузыре бактерий, близко напоминающих Helicobacter pylori, также окрашивающихся по Giemsa в синий и по Wartin — Starry в золотисто-коричневый цвет [31], но отличающихся по ряду признаков.

Эти данные послужили толчком для более пристального изучения рода Helicobacter, который стал постоянно расширяться за счет выявления все новых разновидностей. Так, к 1998 году их насчитывалось по крайней мере 18, из которых 11 колонизировали кишечный тракт млекопитающих и птиц [17]. К 2002 году — уже 31 вид, из них 22 — преимущественно с внежелудочной локализацией [27], а к 2008 году — 38, многие из которых являются патогенными или условно патогенными и были выделены от млекопитающих и птиц [29]. В табл. 1

Ö

О

сч

Цитотоксины

Г* (CagA, VacA)

mp:

Презентация Ag

Стимулированный

NTh

Врожденный иммунный ответ

^-специфический иммунный ответ

Рис. 1.

Врожденный и антиген-стимулированный ответ на Нр-инфекцию

дисфункцию, связанные с циркуляцией в крови эндотоксинов, поражением гладкой мускулатуры и локальным воспалением. Косвенные эффекты связывают с медиаторами, обладающими про-воспалительной, прокоагулянтной и атерогенной активностью, изменениями липидного профиля, факторами свертывания крови, метаболизмом антиоксидантов, продукцией перекрестно-реактивных антител, малабсорбции витаминов и компонентов пищи, а также нарушениями метаболизма, например с избыточной продукцией аммиака [7].

Учитывая тот факт, что инфицирование Нр часто происходит в детском возрасте, длительная антигенная стимуляция может приводить к существенным сдвигам в иммунном ответе и сопровождаться выработкой различных органоспецифических аутоантител. В связи с этим представляют интерес исследования, свидетельствующие о возможности выработки таких антител с последующим повреждением соответствующих органов-мишеней. Так, например, О. Оиапзо и соавт. [26] провели сравнение распространенности органоспецифических аутоантител среди 124 детей с диспепсией, инфицированных и не инфицированных Нр. Пробы сыворотки были тестированы на присутствие микросомальных аутоантител, аутоантител к париетальным клеткам, внутреннему фактору, тиреоглобулину, клеткам островков Лангерганса, декарбоксилазе глутаминовой кислоты, коре надпочечников, стероидпродуциру-ющим клеткам. Также были оценены уровни гаст-рина, пепсиногена А, пепсиногена С и антител к Нр. Частота выявления органоспецифических антител была выше у пациентов с наличием Нр, чем у неин-фицированных детей. На этом основании авторы делают вывод, что Нр-инфекция может быть триггерным фактором в развитии клинически активного аутоиммунного гастрита и/или иных аутоиммунных

Л

представлены некоторые разновидности хелико-бактеров, которые выделены из желчи, желчного пузыря или ткани печени некоторых животных, домашней птицы и человека.

Особое внимание привлекают микроорганизмы, являющиеся нормальными обитателями дистальных отделов тонкой, слепой и толстой кишки, которые при определенных условиях способны попадать в портальный кровоток, а затем и в печень, вызывая развитие патологического процесса. В настоящее время накоплены определенные факты, позволяющие говорить о роли так называемых энтерогепатических хеликобактеров в развитии гепатобилиарной патологии (холецистита, желчнокаменной болезни и рака желчного пузыря). О возможной транслокации микроорганизмов из кишечника свидетельствует тот факт, что в крови человека были обнаружены H. fennelliae, H. cinaedi, H. westmeadii [30, 49, 58, 59].

HELICOBACTER И ХОЛЕЦИСТИТ

Хронический некалькулезный, или бескаменный, холецистит (ХБХ) — одно из самых распространенных заболеваний не только билиарного тракта, но и среди заболеваний органов пищеварения [5]. Этиология ХБХ до настоящего времени не выяснена. Большинство исследователей в развитии ХБХ ведущую роль отводят инфекции. Предполагается, что ХБХ может быть исходом острого холецистита, хотя не всегда в анамнезе у больных удается найти указание на эпизоды этого заболевания. ХБХ иногда развивается после острой гнойной инфекции органов брюшной полости — острого гнойного аппендицита, аднексита, тяжелой пищевой токси-коинфекции [9].

Начало заболевания связывают с нарушением моторной функции желчного пузыря, особенно в сочетании с дисхолией, что способствует развитию асептического воспаления в слизистой оболочке. Инфекция, вероятно, присоединяется на последующих этапах заболевания. Микроорганизмы могут попадать в желчный пузырь гематогенным, лимфогенным или энтерогенным путем (восходящая инфекция). Развивается различной степени выраженности хронический вялотекущий воспалительный процесс, в основном в желчном пузыре, приводящий к нарушению основных его функций — сократительной и концентрационной.

Посев желчи на стандартные питательные среды иногда помогает установить этиологический фактор воспалительного процесса и определить чувствительность микрофлоры к антибиотикам. Однако даже при выраженных деструктивных процессах в стенке желчного пузыря микрофлора в пузырной желчи выявляется не более чем в половине случаев [1, 8 и др. ]. Причина высокого процента отрицательных результатов до настоящего времени остается неясной. В определенной мере этот факт мог быть

объяснен тем, что сама желчь обладает достаточно выраженными бактерицидными свойствами и мощными средствами иммунной защиты. Действительно, в хронизации патологического процесса и обострений ХБХ важная роль принадлежит состоянию иммунной системы. Инициация иммунного ответа в слизистых оболочках зависит в основном от антигенной стимуляции. Анализ состояния общего и местного гуморального иммунитета показывает, что при наличии воспалительного процесса в стенке желчного пузыря в крови отмечается повышение уровня всех классов иммуноглобулинов, в большей степени IgA [6]. Основная роль в реакциях местного гуморального иммунитета принадлежит секреторному иммуноглобулину А (sIgA), который является «первой линией обороны» на пути проникновения чужеродных агентов. SIgA препятствует адгезии микроорганизмов, их токсинов, лекарственных антигенов на эпителий слизистых оболочек, блокируя их проникновение во внутреннюю среду [6].

Известно, что состояние иммунной системы изменяется с возрастом. Хроническому течению холецистита способствует снижение иммунитета, более выраженное у пожилых больных. Исследования показывают, что факторы неспецифической защиты у больных пожилого возраста угнетаются больше, чем у лиц молодого и среднего возраста [10]. Однако причины изменения как клеточного, так и гуморального звена иммунитета оставались непонятны.

В 1996 году американские ученые C. L. Franklin и соавт. [21] выделили из желчного пузыря сирийских хомячков подвижные грамотрицательные бактерии, которые культивировались в микроаэ-рофильных условиях. По своим биологическим свойствам и нуклеотидной последовательности 16S rRNA они были близки к Helicobacter pametensis. Авторы предложили назвать этот микроб Helicobacter cholecystus.

Эти результаты послужили толчком для более углубленных исследований в клинике. C. P. Silva и соавт. в 2003 году [55] с помощью ПЦР и бактериологического исследования изучили образцы желчи и операционный материал 46 холецистэктомий у бразильских пациентов с холецистолитиазом. В качестве контроля были отобраны 18 пациентов без холецистолитиаза (доноры печени и пациенты, которым холецистэктомия была произведена в связи с ожирением). При посеве материала не удалось выделить никакой разновидности Helicobacter, в то время как хеликобактерная ДНК была выявлена в ткани желчного пузыря и желчи соответственно в 31,3 и 42,9%. Статистическая обработка материала показала корреляцию холелитиаза с женским полом,

конференция

conference

(N

(N

Таблица 1

ИДЕНТИФИЦИРОВАННЫЕ РАЗНОВИДНОСТИ HELICOBACTER, ОБНАРУЖЕННЫЕ В ЖЕЛЧИ, ЖЕЛЧНОМ ПУЗЫРЕ ИЛИ ТКАНИ ПЕЧЕНИ ЧЕЛОВЕКА, НЕКОТОРЫХ ЖИВОТНЫХ, ПТИЦЫ И ЧЕЛОВЕКА

Helicobacter Резервуар обитания Автор, год

H. pullorum Домашняя птица J. Stanley, 1994 [57]

H. canis Собака J. G. Fox, 1996 [19]

H. cholecystus Сирийские хомяки C. Franklin, 1996 [21]

H. rappini Овцы C. A. Kirkbride, 1985 [32]

H. hepaticus Мыши J. G. Fox, 1995 [20]

H. bilis Мыши J. M. Ward, 1994 [60]

H. pylori Человек T. Lin, 1995 [37]; J. G. Fox, 1998 [18]; H. Nilsson, 2001 [48]

увеличением возраста и присутствием хеликобак-терной ДНК в ткани желчного пузыря. В желчи присутствие хеликобактерной ДНК не коррелировало с холелитиазом. Существенная ассоциация выявлена между присутствием хеликобактерной ДНК в эпителии желчного пузыря и морфологически подтвержденным холециститом. Нуклеотидная последовательность 16S rRNA была > 99%, аналогичной Helicobacter pylori. Эти результаты позволили авторам поддержать гипотезу о том, что Helicobacter участвует в патогенезе холелитиаза и холецистита.

В 2005 году шведские ученые опубликовали результаты обследования 22 украинских пациентов с хроническим холециститом. С помощью молекулярной диагностики и иммуногистохимического исследования были изучены ткани желчного пузыря и материалы пункционной биопсии печени [12]. Хеликобактерная ДНК в образцах желчного пузыря была выявлена у 16 из 22 пациентов (73%) и у 11 из 22 (50%) в ткани печени. Иммуногистохимичес-кий анализ выявил хеликобактерные цитотоксины Cag A и Vag A в эпителиальных клетках желчного пузыря. На этом основании авторы заключают, что Helicobacter может быть причиной развития хронического холецистита.

HELICOBACTER И ХОЛЕЛИТИАЗ

Роль инфекции при желчнокаменной болезни изучалась достаточно длительно, однако не нашла существенного подтверждения. Лишь в образовании коричневых (пигментных) желчных камней, локализующихся преимущественно в желчных протоках, их формирование связывали с инфицированием желчных путей (кишечная палочка, клостридии, бактероиды и др.). Механизм образование таких камней объясняли тем, что под влиянием ß-глю-коронидазы бактерий происходит деконьюгация диглюкоронида билирубина, в результате чего осаждается нерастворимый неконьюгированный билирубин [3].

Немногочисленные публикации, касающиеся роли Helicobacter при гепатохоледохолитиазе, не дают однозначного ответа. Так, R. Boosendaal и со-авт. [52] обследовали 31 пациента с механической желтухой, у 28 из которых причиной желтухи был холедохолитиаз. В желчи, полученной при ЭРХ-ПГ при ПЦР-диагностике, лишь в одном случае был выявлен H. pylori 16S rDNA. В южнокорейском исследовании, насчитывающем 43 наблюдения с различными гепатобилиарными заболеваниями, с помощью ПЦР ни в одном случае не удалось выявить Нр ни в желчи, ни в ткани желчных протоков, ни в камнях внутрипеченочных желчных протоков [46]. Японские исследователи [28] изучили с помощью ПЦР образцы желчи, слизистой оболочки желчного пузыря и желчных протоков 69 пациентов с гепатолитиазом, холедохолитиазом, холецистоли-тиазом и с неизмененными желчными пузырями. Род Helicobacter был выявлен в 13% при гепатико-литиазе и в 10% при холедохолитиазе. Напротив, род Campylobacter был обнаружен в 21% в образцах желчи и в 63% в тканях при гепатолитиазе, а при холецистолитиазе — и в желчи, и в тканях желчного пузыря в 13% случаев. Анализ нуклеотидной последовательности Campylobacter показал, что он был близок к C. rectus или C. showae.

Таким образом, в настоящее время вопрос о возможном участии Helicobacter в патогенезе гепатоли-тиаза остается открытым.

Значительно больше работ посвящено изучению роли Helicobacter при холецистолитиазе. По данным бразильских исследований [55], несмотря на то что Helicobacter не удалось выделить в чистой культуре, хеликобактерная инфекция с помощью ПЦР была выявлена из ткани желчного пузыря и пузырной желчи соответственно в 31,3 и 49,9% случаев. В шведском исследовании [44], с помощью полимеразной цепной реакции изучены 20 холестериновых камней желчного пузыря. У 9 из 20 выявлены разновидности Helicobacter, в том числе у 3 — H. pylori. В итальянском исследовании ДНК H. pylori в желчи больных с холецистоли-

Таблица 2

ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ В ЖЕЛЧИ H. BILIS СРЕДИ ЯПОНСКИХ И ТАЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ ИЛИ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ, %

Пациенты Патология

рак ЖКБ контроль

Японские 87 50 29

Тайские 79 38

тиазом была обнаружена в 51,5% случаев. При этом была отмечена положительная корреляция с присутствием Нр в гомогенате ткани желчного пузыря, наличием антигена Нр в стуле и колонизацией Нр в желудке [47]. Исследователи из Новой Зеландии [16] обследовали образцы желчного пузыря 122 пациентов после холецистэктомии по поводу различных заболеваний билиарного тракта. Хеликобактерная ДНК была обнаружена в 50% случаев. В 48,3% она выявлена у пациентов с симптоматическими желчными камнями, в 60% с бессимптомным течением и в 73% — с другими заболеваниями. Исследование нуклеотидной последовательности ДНК изученных образцов ткани желчного пузыря позволило установить, что из 61 хеликобактерположительных пациентов в 56 образцах был идентифицирован H. pylori и только у остальных 5 — другие разновидности Helicobacter, но не Helicobacter bilis. В турецком исследовании B. Abayli и соавт [11], изучив с помощью выделения чистой культуры, гистологического исследования и ПЦР 77 холестериновых камней и желчных пузырей, в 22 случаях обнаружили различную микрофлору (в большинстве случаев кишечную палочку), в 6 образцах был выявлен H. pylori, а в 7 — Helicobacterspp. Эти результаты позволили авторам высказать предположение о возможном участии в билиарном литогенезе и Helicobacter pylori.

В то же время в других исследованиях, из Германии [53] и Мексики [42], сообщается о неудачных попытках обнаружения хеликобактерной ДНК в желчи или ткани желчного пузыря при заболеваниях билиарного тракта.

Таким образом, анализ литературы показывает противоречивость результатов при исследовании роли Helicobacter в билиарном литогенезе. Этот факт может быть обусловлен несколькими причинами.

Во-первых, исследования проводились на различных группах больных без учета их социального статуса, местности проживания (городские или сельские жители, имеющие различную степень контакта с животными или птицей), характером и частотой применения антибактериальной терапии перед холецистэктомий, часто без группы контроля.

Во-вторых, чувствительностью методов, используемых для обнаружения Helicobacter. Как известно, чувствительность ПЦР по выявлению Нр по 16S

rRNA весьма низка и дает положительные результаты только тогда, когда содержание бактерий превышает 103 колониеобразующих единиц 1 мл [55]. Наоборот, кишечная разновидность Helicobacter была обнаружена с помощью обычной ПЦР, если сопровождалась ДНК-гибридизацией [18, 38]. Эти факты позволяют предполагать, что в билиарном тракте человека присутствуют различные виды Helicobacter, отличающиеся количеством микробов, а их общее число может превышать H. pylori.

В-третьих, кишечная разновидность Helicobacter (такие виды, как H. rappini, H. bilis, H. canis, H. cho-lecystus и H. pullorum) in vitro устойчива к желчи, что позволяет ей лучше приспосабливаться к обитанию в билиарном тракте.

Следует сказать, что даже обнаружение Helicobacter в различных биологических субстратах (желчи, ткани пузыря и желчных протоков, камнях) еще не является доказательством участия этих микроорганизмов в билиарном литогенезе. В связи с этим чрезвычайный интерес представляют экспериментальные данные, полученные K. Maurer и соавт. и опубликованные в журнале Gastroenterology в апреле 2005 года [39]. Мыши линии C57L/J (чувствительные к литогенной диете) были инфицированы различными энтерогепатическими видами Helicobacter и получали пищу, вызывающую образование камней. У мышей, которые были инфицированы H. bilis или H. hepaticus + H. rodentium, на фоне литогенной диеты за 8 недель в 80% случаев образовались желчные камни. При тех же условиях моноинфицирование H. hepaticus, H. cinaedi и H. rodentium привело к образованию камней соответственно в 40, 30 и 20%. На этом основании авторы предполагают, что энтерогепатические хеликобактеры играют важную роль в формировании холестериновых желчных камней у мышей

и, возможно, человека. И предлагают назвать этот вид хеликобактеров «холелитогенным».

В ответ на многочисленные публикации, свидетельствующие о возможной роли Нр в билиарном литогенезе, эти же авторы в 2006 году провели экспериментальное исследование на этой же линии мышей, но с инфицированием их Нр. Инфицирование Нр не вызывало формирования кристаллов моногидрата холестерина. Нр были не в состоянии

конференция

conference

стимулировать накопление муцина в желчном пузыре или изменять его размеры. У зараженных Нр мышей линии C C57L/J на 12-й неделе выявляли лишь характерные изменения в желудке в виде выраженного гастрита. На этом основании авторы делают заключение, что Нр не играют роли в формировании холестериновых желчных конкрементов у мышей [40].

Известно, что Нр колонизируют только желудочный эпителий или очаги желудочной метаплазии, которые могут располагаться и в других органах. В связи с этим особый интерес представляют данные индийских исследователей [43]. Для подтверждения возможной роли Нр в билиарном литогенезе авторы изучили 111 желчных пузырей с очагами желудочной метаплазии в слизистой оболочке желчного пузыря. Нр были выявлены в 45% случаев (у 50 из 111). Вероятно, только через этот путь может происходить инфицирование желчного пузыря, что позволяет вполне обоснованно говорить о возможном участии Нр в билиарном литогенезе.

Остается неясным, на какие звенья билиарного литогенеза влияет хеликобактерная инфекция. Известно, что желчь, перенасыщенная холестерином и особенно кристаллами холестерина, стимулирует продукцию муцина слизистой оболочкой желчного пузыря. Муцин относят к пронуклеирующим факторам, кроме того, муцин является своеобразным «цементирующим» раствором, который, скрепляя кристаллы холестерина вместе, формирует желчные камни. В последние годы было доказано, что в билиарном литогенезе продукция слизи бактериями имеет даже более важное значение, чем их глюкоронидазная активность. В связи с этим нельзя исключить, что присутствие хеликобактер-ной инфекции в желчном пузыре влияет именно на это звено билиарного литогенеза. В эксперименте K. Maurer и соавт. [39] было показано, что у мышей, инфицированных Helicobacter, в слизистой оболочке желчного пузыря развивается воспаление, которое также сопровождается повышенной продукцией муцина. Косвенным подтверждением этой гипотезы является факт быстрого формирования желчных камней (в течение 8 недель). Нельзя исключить и тот факт, что бактерии могут вырабатывать растворимый антиген или антигены, которые способны модулировать ключевые гены, ответственные как за продукцию слизи, так и за формирование литогенной желчи [36, 50].

Недавние исследования показали, что при инфицировании желчного пузыря развивается адаптивный иммунный ответ, сопровождающийся увеличением экспрессии гена, ответственного за продукцию слизи и накопление муцина. Кроме того, установлено, что Т-лимфоциты и кристаллы моногидрата холестерина вызывают провоспа-лительную экспрессию генов в желчном пузыре, способствующую развитию дисфункции желчно-

го пузыря [41]. В связи с этим можно предполагать, что значение приобретенного иммунитета и воспаления в холелитогенезе будет возрастать и, возможно, они станут критическими факторами в патогенезе холестериновых желчных камней.

Учитывая экологическую нишу энтерогепатичес-ких хеликобактеров, вполне логично предположить, что они могут модулировать и энтерогепатичес-кую циркуляцию желчных кислот, влияя прямо или косвенно (через генную регуляцию энтероцита) на процессы абсорбции в кишке.

К другим возможным факторам, влияющим на процессы билиарного литогенеза, можно отнести и различные медиаторы воспаления, сек-ретируемые в ответ на антигенную стимуляцию, которые способны изменять фазовое равновесие желчи и тем самым ускорять образование кристаллов холестерина.

Слабым местом в изложенной концепции является тот факт, что микробы удается обнаружить не у всех больных с холелитиазом, а также они выявляются и у части пациентов без желчных камней. Эти веские аргументы позволяют говорить, что инфекция не является обязательным фактором билиарного литогенеза, а, скорее всего, выступает в качестве кофактора. Вместе с тем по мере накопления фактов уже в ближайшее время можно предполагать появление новой гипотетической биологической модели холелитиаза, демонстрирующей три основных патофизиологических фактора (окружающая среда, наследственность и инфицирование энтерогепати-ческими хеликобактерами), каждый из которых вносит свой вклад в образование холестериновых желчных камней, способствует развитию воспаления, метаплазии, дисплазии и, возможно, потенцирует развитие рака желчного пузыря.

HELICOBACTER И РАК ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

Длительное камненосительство традиционно считается фактором риска по раку желчного пузыря. Например, среди чилийских женщин, где распространенность желчнокаменной болезни достигает 47%, смертность от рака желчного пузыря стоит на первом месте [20]. В последнее время интерес к этой проблеме особенно возрос. Это связано с двумя причинами.

Во-первых, внедрение в широкую клиническую практику лапароскопической холецистэктомии привело к значительному увеличению числа холецистэктомий. В связи с этим во время операции или после нее все чаще стали выявляться так называемые «непредвиденные» случаи рака желчного пузыря [35, 61, 62].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Во-вторых, в последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что выявляемые в желчном пузыре разновидности хеликобактеров

Л

ю

CN

могут принимать участие в билиарном канцерогенезе.

Этиология злокачественных опухолей билиарного тракта остается неясной. Однако давно отмечено, что рак желчного пузыря значительно чаще встречается на фоне холецистолитиаза. Частота обнаружения желчных камней у больных раком желчного пузыря достигает 80-90%. Особенно высокий риск развития злокачественной опухоли имеется у лиц с длительным камненосительством. В связи с этим рак желчного пузыря наиболее часто встречается в возрасте 65-70 лет.

Считалось, что основная причина развития раковой опухоли в желчном пузыре связана с длительным механическим раздражением стенки желчного пузыря. Однако в последующем было показано, что роль холецистолитиаза в канцерогенезе значительно сложнее. Длительное камненосительство сопровождается нарушением желчеоттока, способствует застою желчи и присоединению инфекции, которая в свою очередь изменяет энтерогепатичес-кую циркуляцию как первичных, так и вторичных желчных кислот, являющихся коканцерогенными факторами и способных запускать процессы канцерогенеза. Так, по данным V. Sharma и соавт. [54], уровни первичных (холевой и хенодеоксихолевой) желчных кислот были статистически достоверно снижены, а вторичных (деоксихолевой и оксихо-лановой (литохолевой) были повышены при раке желчного пузыря (7,268, 9,183, 14,468, 3,312 мг/мл соответственно), чем при холелитиазе (17,50, 13,80, 6,07, 2,05 мг/мл) и в контрольной группе (19,85, 16,53, 2,71, 1,128 мг/мл соответственно).

Однако убедительных признаков этиологической связи между ЖКБ и раком желчного пузыря до настоящего времени не получено. Несмотря на то что действительно у подавляющего большинства больных раком желчного пузыря находят желчные камни, лишь примерно у 1% камненоси-телей в последующем развивается рак. Замечено, что развитию опухоли желчного пузыря может способствовать и другая патология: неспецифический язвенный колит, aномалии слияния вирсунгова протока с общим желчным протоком, патологические рефлюксы панкреатического сока в билиарный тракт. Вероятность развития опухоли (до 20-25%) возрастает у пациентов с кальцифицированным («фарфоровым») желчным пузырем.

Роль микрофлоры в билиарном канцерогенезе изучена относительно мало. Имеются лишь отдельные указания, что, например, при тифо-парати-фозной инфекции желчного пузыря риск развития бластоматозного процесса в нем увеличивается в 167 раз [15]. В связи с этим особый интерес представляют сведения, свидетельствующие об обнаружении различных видов Helicobacter у пациентов со злокачественными заболеваниями билиарного тракта. В настоящее время в качестве нового фак-

тора риска развития рака желчного пузыря рассматривается колонизация гепатобили-арной системы устойчивыми к воздействию желчи разновидностей Helicobacter. Имеются данные, свидетельствующие о том, что эти микробы часто выявляют в странах с высокой распространенностью рака желчного пузыря.

По данным разных авторов, при раке желчного пузыря частота обнаружения хелико-бактерной ДНК в образцах желчи или ткани билиарного тракта составляет 28-86% [22, 33,

45]. Среди немногочисленной литературы по этой проблеме особый интерес представляют результаты японских авторов [38], изучавших частоту обнаружения H. bilis среди японских и тайских больных раком желчного пузыря или желчных протоков (табл. 2), так как известно, что в этих странах распространенность билиарного рака и ЖКБ наибо- Н_ лее высокая. В более поздних исследованиях другими японскими авторами было показано, что частота выявления H. bilis при злокачественных поражениях билиарного тракта составляет 28,6% [45]. Немецкие ученые [14] обследовали на наличие H. pylori 89 пациентов с различной билиарной патологией (63 — с желчными камнями, 15 — раком билиарного тракта и 11 пациентов — без камней и рака) и установили, что H. pylori встречается при желчных камнях в 3,5 раза чаще, а при билиарном раке — в 9,9 раза чаще по сравнению с контролем.

В другом, более позднем немецком исследовании, проведенном в 2007 году и включающем 99 пациентов, перенесших холецистэктомию (57 случаев ЖКБ, 20 случаев рака желчного пузыря и 22 пациента контроля), наличие Helicobacter spp. было изучено с помощью выделения чистой культуры, иммуногистохимии и ПЦР с определением 16S rRNA всех известных в настоящее время хеликобактеров. Хеликобактерная инфекция не была обнаружена с помощью выделения чистой культуры или иммуногистохимии. Только у одного из них она была выявлена с помощью ПЦР, показавшая гомологию к 16S rRNA, наиболее близкую к последовательности, характерную для Helicobacter ganmani. Низкая распространенность хеликобактерной инфекции в исследованных желчных пузырях позволила авторам утверждать об отсутствии преобладающей роли ее в патогенезе ЖКБ и рака желчного пузыря в немецкой популяции. Низкая распространенность хеликобактерной инфекции, возможно, объясняется относительно низкой частотой рака желчного пузыря среди немецкой популяции, несмотря на то что ЖКБ является главным фактором риска для рака желчного пузыря [13].

В других исследованиях, наоборот, представлены данные, указывающие на высокую частоту обнаружения хеликобактерной инфекции при зло-

конференция

conference

ю

(N

качественных поражениях желчного пузыря. Так, по данным S. B. Pradhan и S. Dali [51], Helicobacter hepaticus был найден в 82% удаленных желчных пузырей и в 87,5% случаев злокачественных поражений. Авторы утверждают, что Helicobacter hepaticus может быть одной из причин, способствующих формированию желчных камней, и в итоге приводить к злокачественному поражению желчного пузыря. На этом основании авторы считают H. hepaticus одним из факторов риска по билиарному литогенезу и раку желчного пузыря и предлагают проводить исследование на наличие этой инфекции в клинической практике.

Лишь единичные работы указывают возможные пути реализации канцерогенного эффекта энтеро-гепатических хеликобактеров — через ускорение клеточного обновления, метаплазию и дисплазию эпителия слизистой оболочки желчного пузыря.

Таким образом, в настоящее время нельзя однозначно ответить, какова роль хеликобактерной инфекции в билиарном канцерогенезе, как и нет убедительных доказательств, указывающих, на какие конкретно звенья патологического процесса могла бы оказывать влияние колонизация билиарного тракта энтерогепатическими хеликобактерами. Дальнейшее накопление знаний в этом направлении позволит уточнить роль этих микроорганизмов в развитии злокачественных поражений билиарного тракта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время проблема пилорического хели-кобактериоза вышла за пределы первоначальной экологической ниши — ведется интенсивное изучение не только внежелудочных его проявлений, но и оценивается роль других видов Helicobacter в развитии различной гастроэнтерологической патологии, и билиарной в частности. Несмотря на то что это новое, стремительно развивающееся научное направление приносит еще много достаточно противоречивых результатов, его нельзя считать бесперспективным.

Если оглянуться на два десятилетия назад, можно вспомнить, с какой долей скепсиса воспринимались первые результаты, оценивавшие роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни. Развитие этого направления, сделавшего настоящую революцию в гастроэнтерологии, встречало определенное сопротивление в научном мире. По этому поводу была опубликована масса статей под общим названием: «Helicobacter pylori — сапрофит, сателлит или патоген?»

Применительно к билиарной патологии по крайней мере три направления, оценивающие роль Helicobacter spp. в развитии хронического холецистита, холелитиаза и рака желчного пузыря, можно считать весьма перспективными.

ЛИТЕРАТУРА

1. Богомаз, В. М. Микробиологическое исследование желчи при хроническом холецистите. Материалы девятой Российской гастроэнтерологической недели 20-23 октября 2003, Москва/В. М. Бо-гомаз//Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; 5 (13. — С. 101.

2. Жуховицкий, В. Г. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori/В. Г. Жу-ховицкий//Язвенная болезнь. Новые аспекты патогенетической терапии/А. С. Логинова, Л. И. Аруина, А. А. Ильченко. — М.: ЦНИИГ, 1993. — 230 с.

3. Ильченко, А. А. Желчнокаменная болезнь / А. А. Ильченко. — М.: Анахарсис, 2004. — 200 с.

4. Ильченко, А. А. Роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Патогенетическая терапия: дисс.... докт. мед. наук/А. А. Ильченко. — М., 1991. — 297 с.

5. Ильченко, А. А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей. Руководство для врачей/А. А. Ильченко. — М.: Анахарсис,

2006. — 500 с.

6. Ильченко, А. А. Состояние местного и общего гуморального иммунитета при холецистолитиазе и билиарном сладже/А. А. Ильченко, Т. В. Вихрова, М. М. Зотина//Рос. гастроэнтерол. журн. —

2001. — № 1. — С. 10-15.

7. Исаков, В. А. Хеликобактериоз / В.А.Исаков, И.В. Домарадс-кий. — М.: Медпрактика-М, 2003. — 411 с.

8. Катанов, Е. С. Современные особенности микрофлоры желчи желчного пузыря при остром и хроническом воспалении. Материалы 6-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2004» / Е.С. Катанов, А.Е. Леонтьев, П.В. Родин и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2004. — № 2-3. — М58.

9. Руководство по гастроэнтерологии. Под ред. Ф. И. Комарова. — М.: Медицина, 1995. — Т. 2.

10. Шапкин, В. Е. Особенности иммунного статуса при хроническом холецистите у больных пожилого возраста. Материалы

восьмой Российской гастроэнтерологической недели 18-21 ноября

2002, Москва/В. Е. Шапкин, Е. В. Власенко, А. А. Заздравнов и др./ /Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — Т. 5, № 12. — С. 110.

11. Abayli, B. Helicobacter pylori in the etiology of cholesterol gallstones/B. Abayli, S. Colakoglu, M. Serin et al.//J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 39, № 2. — P. 134-137.

12. Apostolov, E. Helicobacter pylori and other Helicobacter species in gallbladder and liver of patients with chronic cholecistitis detected by immunological and molecular methods/E. Apostolov, W. A. Al-Soud, I. Nilsson et al.//Scand. J. Gastroenterol., 2005. — Vol. 40, № 1. — P. 96-102.

13. Bohr, U. R. Low prevalence of Helicobacteriaceae in gall-stone disease and gall-bladder carcinoma in the German population/U. R. Bohr, D. Kuester, F. Meyer et al.//Clin. Microbiol. Infect. 2007. — Vol. 13,

№ 5. — P. 525-531.

14. Bulajic, M. Helicobacter pylori and the risk of benign and malignant biliary tract disease/M. Bulajic, P. Maisonneuve, W. Schneider-Brachert et al.//Cancer. 2002. — Vol. 95, № 9. — P. 1946-1953.

15. Caygill, C.P. J. Cancer mortality in chronic typhoid and paratyphoid carriers/C. P. J. Caygill, M. J. Hill, M. Braddick et al.//Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 83.

16. Chen, W. Common presence of HelicobacterDNA in the gallbladder of patients with gallstone diseases and controls/W. Chen, D. Li, R. J. Cannan et al.//Dig. Liver. Dis. — 2003. — Vol. 35, № 4. — P. 237-243.

17. Fox, J. Enterohepatic Helicobacters: natural and experimental models/J. Fox//Ital. J. Hepatol. — 1998, Suppl. 3. — S. 264-269.

18. Fox, J. G. Helicobacter bilis sp. nov., a novel Helicobacter isolated from bile, livers, and intestines of aged, inbred mouse strains/J. G. Fox, L. Yan, F. E. Dewhirst et al.//J. Clin. Microbiol. — 1995. — Vol. 33. — P. 445-454.

19. Fox, J. Helicobacter canis isolated from a dog liver and multifocal necrotizing hepatitis/J. Fox, R. Drolet, R. Higgins et al.//J. Clin. Microbiol. — 1996. — Vol. 34. — P. 2479-2482.

20. Fox, J. G. Hepatic helicobacter species identified in bile and gallbladder tissue from Chileans with chronic cholecystitis/J. G. Fox, F. E. Dewhirst, Z. Shen et al.//Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114. — P. 755-763.

21. Franklin, C. L. Isolation of a novel Helicobacter species, Helicobacter cholecystus sp. nov., from the gallbladders of Syrian hamsters with cholangiofibrosis and centrilobular pancreatitis/C. L. Franklin, C. S. Beckwith, R. S. Livingston et al.//J. Clin. Microbiol. — 1996. — Vol.

34, № 12. — P. 2952-2958.

Г-v

(N

22. Fukuda, K. Comparative analysis of Helicobacter DNAs and biliary pathology in patients with and without hepatobiliary cancer/K. Fukuda, T. Kuroki, Y. Tajima et al.//Carcinogenesis. — 2002. — Vol. 23, № 11. — P. 1927-1931.

23. Gasbarrini, A. Helicobacter pylori and extragastric diseases — other helicobacters/A. Gasbarrini, E. Carloni, G. Gasbarrini et al.//Helico-bacter. — 2003. — Vol. 8, Suppl. 1. — P. 68-76.

24. Gasbarrini, A. Extradigestive manifestation of Helicobacter pylori gastric infection/A. Gasbarrini, F. Franceschi, A. Armuzzi et al.//Gut. — 1999. — Vol. 45. — P. I9 — I12.

25. Goodwin, C. S. Campylobacter pyloridis, gastritis and peptic ulceration/C. S. Goodwin, J. A. Armstrong, B. J. Marshall//Aus. J. Clin. Pathol. — 1986. — Vol. 39, № 4. — P. 353-365.

26. Guariso, G. Organ-specific autoantibodies in children with Helicobacter pylori infection/G. Guariso, F. Brotto, D. Basso et al.//Helico-bacter. — 2004. — Vol. 9. — P. 622-628.

27. Ha, S.L. Extragastric Helicobacter species/S. L. Ha, S. Hynes, T. Wad-strom//Helicobacter. — 2002. Suppl. 1. — P. 63-67.

28. Harada, K. Frequent molecular identification of Campylobacter but not Helicobacter genus in bile and biliary epithelium in hepatolithiasis/K. Harada, S. Ozaki, N. Kono//J. Pathol. — 2001. — Vol. 193. — P. 218-223.

29. Harbour, S. Immunogenicity and pathogenicity of Helicobacter infections of veterinary animals/S. Harbour, P. Sutton//Vet. Immunol. Immunopathol. — 2008. — Vol. 122, № 3-4. — P. 191-203.

30. Hung, C. C. Bacteremia caused by Helicobacter cinaedi in an AIDS patient/C. C. Hung, P. R. Hsueh, M. Y. Chen et al.//J. Formosan Med. Assoc. — 1997. — Vol. 96. — P. 558-560.

31. Kawaguchi, M. Bacteria chlosely resembling Helicobacter pylori detected immunogistologically and genetically in resected gallbladder mucosa/M. Kawaguchi, T. Saito, H. Ohno et al.//J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 31, № 2. — P. 294-298.

32. Kirkbride, C. A. Ovine abortion associated with an anaerobic bacterium/C. A. Kirkbride, C. E. Gates, J. E. Collins et al.//J. Am. Vet. Med. Assoc. — 1985. — Vol. 186. — P. 789-791.

33. Kobayashi, T. Helicobacter genus DNA fragments are commonly detectable in bile from patients with extrahepatic biliary diseases and associated with their pathogenesis/T. Kobayashi, K. Harada, K. Miwa et al.//Dig Dis Sci. — 2005. — Vol. 50, № 5. — P. 862-867.

34. Konturek, S. I. Role of Helicobacter pylori infection in extragastroduode-nal disorders: introductoru remarks/S. I. Konturek, P. C. Konturek, P. Pien-iazek et al.//J. Physiol. Pharmacol. — 1999. — Vol. 50, № 5. — P. 683-694.

35. Lam, C. M. Gallbladder cancer presenting with acute cholecystitis: a population-based study/C. M. Lam, A. W. Yuen, A. C. Wai et al.//Surg.

Endosc. — 2005. — Vol. 19, № 5. — P. 697-701.

36. Lee, S. P. Role of gallbladder mucus hypersecretion in the evolution of cholesterol gallstones/ S.P. Lee, J.T. LaMont, M.C. Carey //J. Clin. Invest. — 1981. — Vol. 67. — P. 1712-1723.

37. Lin, T. T. Detection and partial sequence analysis of Helicobacter pylori DNA in the bile samples/T. T. Lin, C. T. Yeh, C. S. Wu et al.//Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — P. 2214-2219.

38. Matsukura, N. Association between Helicobacter bilis in bile and biliary tract malignancies: H. bilis in bile from Japanese and Thai patients with benign and malignant diseases in the biliary tract/N. Matsukura, S. Yokomuro, S. Yamada et al.//Jpn. J. Cancer Res. — 2002. — Vol. 93, № 7. — P. 842-847.

39. Maurer, K. J. Identification of cholelithogenic enterohepatic Helicobacter species and their role in murine cholesterol gallstone formation / K.J. Maurer, M.M. Ihrig, A.B. Rogers et al. //Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128, № 4. — P. 1023-1033.

40. Maurer, K. J. Helicobacter pylori and cholesterol gallstone formation in C57L/J mice: a prospective study/K. J. Maurer, A. B. Rogers, Z. Ge et al.//Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2006. — Vol. 290, № 1. — G175-182.

41. Maurer, K. J. T-cell function is critical for murine cholesterol gallstone formation / K.J. Maurer, V.P. Rao,Z.Ge et al. //Gastroenterology. —

2007. — Vol. 133, № 4. — P. 1304-1315.

42. Mendez-Sanchez, N. Lack of association between Helicobacter sp. colonization and gallstone disease/N. Mendez-Sanchez, R. Pichardo, J. Gonzalez et al.//J. Clin. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 32. — P. 138-141.

43. Misra, V. Helicobacter pylori in areas of gastric metaplasia in the gallbladder and isolation of H. pylori DNA from gallstones/V. Misra,

S. P. Misra, M. Dwivedi et al.//Pathology. — 2007. — Vol. 39,

№ 4. — P. 419-424.

44. Monstein, H. J. Identification of Helicobacter pylori DNA in human cholesterol gallstones/H. J. Monstein, Y. Jonsson,

J. Zdolsek et al.//Scand. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37,

№ 1. — P. 112-119.

45. Murata, H. Helicobacter bilis infection in biliary tract cancer/H. Murata, S. Tsuji, M. Tsujii et al.//Aliment Pharmacol Ther. — 2004. — Vol. 20, Suppl. 1. — P. 90-94.

46. Myung, S. J. Detection of Helicobacter pylori DNA in human biliary tree and its association with hepatolithiasis/S. J. Myung,

M. H. Kim, K. N. Shim//Dig. Dis. Sci. — 2000. — Vol. 45, № 7. —

P. 1405 - 1412.

47. Neri, V. DNA sequences and proteic antigens of H. pylori in cholecystic bile and tissue of patients with gallstones/V. Neri,

M. Margiotta, V. De Francesco et al.//Aliment. Pharmacol.

Ther. — 2005. — Vol. 22, № 8. — P. 715-720.

48. Nilsson, H. O. Identification of Helicobacter pylori and other Helicobacter species by PCR, hybridization, and partial DNA sequencing in human liver samples from patients with primary sclerosing cholangitis or primary biliary cirrhosis/H. O. Nilsson,

J. Taneera, M. Caastedal et al.//J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol.

38. — P. 1072-1076.

49. Orlicek, S. L. Septicemia and meningitis caused by Helicobacter cinaedi in a neonate/S. L. Orlicek, D. F. Welch, T. L. Kuhls/

/J. Clin. Microbiol. — 1993. — Vol. 31. — P. 569-571.

50. Paigen, B. Gallstones / B. Paigen, M. C. Carey// R. A. King,

J. l. Rotter, A. G. Motulsky, eds./The genetic basis of common diseases. 2nd ed. — NewYork, NY: Oxford University Press,

2002. — P. 298-335.

51. Pradhan, S. B. Relation between gallbladder neoplasm and Helicobacter hepaticus infection/S. B. Pradhan, S. Dali//Kathmandu Univ. Med J (KUMJ). — 2004. — Vol. 2, № 4. — P. 331-335.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

52. Roosendaal, R. Helicobacter species are not detectable by 16S rDNA PCR in bile from Dutch patients with common bile duct stones/R. Roosendaal, E. J. Kuipers, C. M. Vandenbroucke-Grauls et al.//Digestion. —

2002. — Vol. 66, № 2. — P. 89-91.

53. Rudi, J. Helicobacter sp. are not detectable in bile from German patients with biliary disease/J. Rudi, A. Rudy, M. Maiwald et al.//Gas-

troenterology. — 1999; 116. — P. 1016-1017.

54. Sharma, V. Role of bile bacteria in gallbladder carcinoma/V. Sharma, V. S. Chauhan, G. Nath et al.//Hepatogastroenterology. — 2007. — Vol.

54. № 78. — P. 1622-1625.

55. Silva, C. P. Association of the Helicobacter in gallbladder tissue with cholelithiasis and cholecystittis/C. P. Silva, J. C. Pereira-Lima, A. G. Oliveira et al.//J. Clin. Microbiol. — 2003. — Vol. 41, № 12. — P. 5615-5618.

56. Solnick, J. V. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection — other Helicobacter species/J. V. Solnick, F. Franceschi, D. Roccarina et al.//Helicobacter. — 2006. — Vol. 11, Suppl. 1. — P. 46-51.

57. Stanley, J. Helicobacter pullorum sp. nov.-genotype and phenotype of a new species isolated from poultry and from human patients with gastroenteritis / J. Stanley, M.Linton, A.P. Burnens et al. //Microbiology. — 1994. — Vol. 140. — P. 3441-3449.

58. Sullivan, A. K. Recurrent Helicobacter cinaedi cellulites and bacterae-mia in a patient with HIV infection/A. K. Sullivan, M. R. Nelson, J. Walsh et al.//Int. J. STD AIDS. — 1997. — Vol. 8. — P. 69-70.

59. Trivett-Moore, N. L. Helicobacter westmeadii sp. nov., a new species isolated from blood cultures of two AIDS patients/N. L. Trivett-Moore, W. D. Rawlinson, M. Yuen et al.//J. Clin. Microbiol. — 1997. — Vol.

35. — P. 1144-1150.

60. Ward, J. M. Chronic active hepatitis and associated liver tumors in mice caused by a persistent bacterial infection with a novel Helicobacter species/J. M. Ward, J. G. Fox, M. R. Anver et al.//J. Natl. Cancer Inst. — 1994. — Vol. 86. — P. 1222-1227.

61. Weinstein, D. Incidental finding of gallbladder carcinoma/D. Weinstein, M. Herbert, N. Bendet et al.//Isr. Med. Assoc. J. — 2002. — Vol. 4, № 5. — P. 334-336.

62. Zhang, L. Analysis of the treatment of unexpected gallbladder cancer/L. Zhang, F. Han, C. S. Huang et al.//Zhonghua Wai Ke Za Zhi. — 2005. — Vol. 43, № 7. — P. 460-462.

конференция

conference

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.