CC BY
13
© Конопюна Л. I.
УДК 616.24-007.272-036.1-002.4-006-071.1
PIBEHb MAPKEPIB СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ У ХВ0РИХ НА ХР0Н1ЧНЕ 0БСТРУКТИВНЕ ЗАХВ0РЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ ТЯЖКОГО ПЕРЕБ1ГУ У ЗАЛЕЖН0СТ1 В1Д ПРИХИЛЬН0СТ1 !Х ДО ПЛАНОВО! ТЕРАП1!
Конопкта Л. I.
ДЗ «Дн1пропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни», м. Днтропетровськ
Системное воспаление признано одним из звеньев патогенеза хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Впрочем, роль многих молекулярных маркеров у различных категорий больных, в разные фазы патологического процесса, а также в зависимости от приверженности пациентов к медикаментозной терапии еще и сегодня определяется и уточняется. Целью проведенной работы было определение диагностической значимости сывороточных уровней таких маркеров системного воспаления, как туморнекротичний фактор-а (англ. - tumor necrosis factor-a (TNF-а)), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (англ. -granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)) и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 (англ. - soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1)) при ХОЗЛ тяжелого течения в зависимости от приверженности больных к плановой терапии. Обследовано 44 больных ХОЗЛ III-IV стадий в стабильную фазу патологического процесса. В зависимости от терапии, которую принимали больные, они были разделены на две подгруппы: в подгруппу 1 вошло 26 больных, которые по разным причинам постоянно не принимали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), а принимали только бронходилататоры, в подгруппу 2 - 18 больных, которые постоянно принимали как бронходилататоры, так и ИГКС в адекватных стадиям заболевания дозах согласно национальным стандартам. Определено, что на уровень вышеупомянутых маркеров системного воспаления при тяжелом течении ХОЗЛ может определенным образом влиять не только течение самого заболевания с присущими ему особенностями цитокиновой реактивности, но и применение больными лекарственных средств. Повышение уровня TNF-a у больных ХОЗЛ III-IV стадий даже до уровня показателя у здоровых лиц может указывать на определенную дестабилизацию патологического процесса, в том числе и из-за недостаточной медитации. Сывороточные уровни GM-CSF и sICAM-1 не являются маркерами приверженности больных ХОЗЛ к применению ИГКС. Ингаляционное применение больными ХОЗЛ глюкокортикостероидов (учитывая их возможное влияние на выраженность системного воспаления) является достаточно безопасным.
Ключевые слова: системное воспаление, хроническое обструктивное заболевание легких, маркеры воспаления.
На сьогодншшй день вже визнано, що одыею з ланок патогенезу хроычного обструктивного захворю-вання легень (ХОЗЛ) е хрошчне системне запалення, котре призводить до формування позалегеневих про-явiв захворювання, включаючи атеросклероз, серце-во-судинну патологю, метаболiчний синдром, м'язову слабкють, втрату ваги тощо [3, 5, 11, 14, 16, 18]. 1нга-ляцмш глюкокортикостероТди (1ГКС), як зазвичай по-винн приймати хворi на ХОЗЛ тяжкого переб^у, мо-жуть пригычувати системне запалення, знижуючи, на-приклад, продукцю С-реактивного протеТну та штер-лейюну-8 [8, 9, 10, 13, 15]. В™, значущють багатьох шших маркерiв запалення в дiагностицi та оптимiзацiТ тактики ведення хворих ще й дос визначаеться та уточнюеться.
Так, якщо на сьогодн вже доведено, що сироват-ковий рiвень туморнекротичного фактору-а (англ. -tumor necrosis factor-а (TNF-а)) при шфекцмному за-гостренш ХОЗЛ зазвичай пщвищуеться, то щодо рiвня маркера у стабтьну фазу патолопчного процесу лп"е-ратурн дат дещо рiзняться [12, 17]. Вивченню рiвня у хворих на ХОЗЛ такого важливого молекулярного маркера як гранулоцитарно-макрофагальний колошес-тимулюючий фактор (англ. - granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)), котрий здатний регулювати кумуля^ю нейтрофов та Тх активацю за-вдяки пщвищенню експресп адгезивних молекул, практично увага не придтяеться [4]. Що ж до самих
молекул адгези, зокрема щодо розчинноТ молекули мiжклiтинноТ адгезii-1 (англ. - soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1)), рiвень якоТ е важливим показником не сттьки ктькост1, сктьки активности Т-лiмфоцитiв, присвячена досить невелика ктькють ро-б^ [6, 7].
Надзвичайно актуальним е з'ясування ролi вище-зазначених молекулярних факторiв у вщтворены сту-пеня активностi системного хрошчного запалення у хворих на ХОЗЛ у стабтьну фазу патолопчного процесу на рiзних лкувальних програм.
У зв'язку з вищезазначеним метою роботи було визначення дiагностичноТ значущост сироваткових рiвнiв TNF-а, GM-CSF та sICAM-1 при ХОЗЛ тяжкого переб^у у залежностi вiд прихильносп хворих до пла-новоТ терапп, зокрема до 1ГКС.
Матерiали та методи дослвджень
Було обстежено 44 хворих на ХОЗЛ III та IV стадм у стабтьну фазу патолопчного процесу (чоловшв -36 (81,8 %), жЫок - 8 (18,2 %).; середнiй вiк -60,3 + 3,5 рокiв). У залежност вiд терапiТ, яку прийма-ли хворi, вони були розподтеш на двi пiдгрупи: у пщ-групу 1 увiйшло 26 хворих, юо^ з рiзних причин по-стiйно не приймали IrKC, а приймали лише бронхо-дилятатори, у пщгрупу 2 - 18 хворих, котрi постiйно (не менше трьох останшх мiсяцiв поспiль) приймали як бронходилятатори, так й IrKC у адекватних до ста-
Том 16. N 5-6 2012 р.
дм захворювання дозах згщно з нацюнальним стандартом [2].
Формулювання KniHi4Horo дiагнозу ХОЗЛ проводили згщно з рекомендациями Наказу МОЗ Укра'ни №128 вiд 19.03.2007 року [2].
Контрольну групу склали 18 практично здорових оаб (чоловiкiв - 10 (55,6 %), жiнок - 8 (44,4 %), серед-шй вiк - 52,7 + 6,0 роки).
yci обстеженi дали згоду на проведення кгмшчного дослiдження.
Дослщження функцп зовнiшнього дихання з характеристикою основних бронхообструктивних показникiв проводили методом комп'ютерно' спiрометрií за до-помогою апарату Master Screen Body/Diff («Jager», Ымеччина).
Рiвнi маркерiв системного запалення визначали ктькюними методами у сироватц кровi: TNF-a i GM-CSF - за допомогою ELISA-наборiв («Dialcone», Францiя), sICAM-1 - за допомогою iмуноферментного набору («Biosource», США).
Статистична обробка матерiалiв дослiджень проводилась з використанням методiв бюметричного аналiзу, що реалiзованi в пакетах програм EXCEL-
2003 (№ 74017-641-9475201-57075), STATISTICA 6.0 (№ 31415926535897) [1]. ОцЫка достовiрностi вщмш-ностей середых величин для незв'язаних виборок ви-конувалася за критерiями Стьюдента i Манна-Уiтнi, дисперсiй - за критерieм Фiшера. Рiзницю мiж порiв-нювальними величинами вважали достовiрною при р < 0,05, при цьому тенденцю змiн вказували у дiапа-зон 0,05 < р < 0,10 з наведенням рiвня показника до тисячних.
Результати та ix обговорення
У хворих на ХОЗЛ III-IV стадм у стабiльну фазу патологiчного процесу сироватковий рiвень TNF-a в цтому по групi був статистично достг^рно нижчим, нiж у здорових оаб (табл. 1). При цьому якщо у хворих пщгрупи 1 рiвень показника статистично достг^р-но не в^знявся вiд такого у здорових оаб, лише дещо знижуючись, то у хворих пщгрупи 2 вЫ був статистично достг^рно нижчим за рiвень показника у контрольна групi. За диспераею показники у групах та пщгрупах обстежених не вiдрiзнялись мiж собою.
Таблиця 1
Рвн TNF-a у сироватц Kpoei хворих на ХОЗЛ у залежнот eid прихильноcmi до плановоТ терапп
Групи та глдгрупи обстежених TNF-a (пг/мл) Достовiрнiсть рiзницi (р)
M + m Мгеом. середнiх дисперсм
Основна група 5,35 + 0,70 4,95 ро-К < 0,05 ро-к > 0,10
пщгрупа 1 6,55 + 0,77 5,15 р1-к > 0,10 р1-к > 0,10
пщгрупа 2 5,00 + 0,67 3,56 р1-2 > 0,10 р2-к < 0,01 р-1-2 > 0,10 р2-к > 0,10
Контрольна група 8,17 + 0,92 7,47
П р и м i т к а: О - основна група;
1, 2 - пдгрупи основноТ групи;
К - контрольна група.
Отриман результати свщчать про те, що осюльки при тяжкому переб^у ХОЗЛ для стабозацп патолоп-чного процесу (зокрема й завдяки 1ГКС) характеры бтьш низьк сироватк^ рiвнi TNF-a, пiдвищення рiв-ня маркера навпъ до рiвня показника у здорових оаб може вказувати на певну дестаб^за^ю патологiчного процесу, у тому чи^ й завдяки недостатшй медика-цп. Аналогiчнi дат описан в науковiй лiтературi сто-совно й С-реактивного протеíнi [13].
Щодо сироваткового рiвня GM-CSF, у хворих на ХОЗЛ III-IV стадш вiн не вiдрiзнявся вiд рiвня показника у здорових оаб (табл. 2). ^м того, i у пiдгрупах хворих щодо прихильност до планово'' терапп' вiн та-кож був спiвставним. Лiкарськi препарати, що при-ймали хворi на ХОЗЛ у якост планово'' терапп, сутте-во не вплинули i на дисперсiю показника анi в групах, ан у пiдгрупах хворих.
Таблиця 2
Рвн GM-CSF у сироватц кровi хворих на ХОЗЛ у залежнот вiд прихильноcmi до планово) терапп
Групи та пщгрупи обстежених GM-CSF (пг/мл) Достовiрнiсть рiзницi (р)
M + m Мгеом. середых дисперсiй
Основна група 3,55 + 0,22 3,40 ро-к > 0,10 ро-К > 0,10
пщгрупа 1 3,42 + 0,14 3,36 р1-к > 0,10 р1-к = 0,061
пщгрупа 2 3,63 + 0,35 3,46 р1-2 > 0,10 р2-К > 0,10 р1-2 > 0,10 р2-К > 0,10
Контрольна група 3,38 + 0,26 3,26
П р и м \ т к а. Позначки аналог1чн1 таким табл. 1.
Сироватковий рiвень б!САМ-1 у хворих на ХОЗЛ Ш-1У стадм у стабтьну фазу патолопчного процесу був статистично достовiрно вищим, ашж у груп контролю, вiдрiзняючись як за середнiм показником, так i за дисперсieю (табл. 3). При цьому у пщгруш 1 рiвень маркера був суттево вищим та значущо в^знявся за
диспераею, тодi як у пiдгрупi 2 - достг^рно в^зняв-ся за диспераею та мав тенденцю до пщвищення за середнiм показником. У пщгрупах хворих показники мiж собою не вiдрiзнялись анi за середшм, анi за дис-персiею.
Таблиця 3.
PieHi sICAM-1 у сироватц Kpoei хворих на ХОЗЛ у залежнот eid прихильноcmi до плановоï терапп
Групи та пщгрупи обстежених sICAM-1 (нг/мл) Достовiрнiсть рiзницi (р)
M + m Мгеом. середжх дисперсм
Основна група 559,4 + 50,2 465,1 ро-к < 0,05 ро-к < 0,05
пщгрупа 1 629,0 + 55,5 500,2 р1-к < 0,01 р1-к < 0,01
пщгрупа 2 531,3 + 47,0 439,4 р1-2 > 0,10 р2-к = 0,097 р-1-2 > 0,10 р2-к < 0,05
Контрольна група 415,6 + 49,0 364,2
П р и м i т к а. Позначки аналог1чн1 таким табл. 1.
Таким чином, високий сироватковий рiвень sICAM-1, найбтьш iмовiрно, вщображае особливост цитокшо-воТ реактивностi саме при тяжкому переб^у ХОЗЛ та суттево не залежить вiд застосування хворими таких лкарських засобiв, як ITKC. З iншого боку, осюльки iнгаляцiйне застосування глюкокортикостероТдiв суттево не впливае на сироватковий рiвень цитоюну, мо-жна стверджувати, що Тх застосування е досить без-печним.
Висновки:
1) на рiвень маркерiв системного запалення при тяжкому переб^у ХОЗЛ може певним чином впливати не лише переб^ суто самого захворювання з прита-манними йому особливостями цитокшовоТ реактивно-CTi, а й застосування хворими лкарських засобiв;
2) пiдвищення рiвня TNF-а у хворих на ХОЗЛ III-IV стадм навiть до рiвня показника у здорових оаб може вказувати на певну дестабозацю патологiчного про-цесу, у тому числi й завдяки недостатнш медитацiТ;
3) сироватк^ рiвнi GM-CSF та sICAM-1 не е маркерами щодо прихильност хворих на ХОЗЛ до застосування ITKC;
4) шгаляцмне застосування глюкокортикостеро^в хворими на ХОЗЛ е досить безпечним з огляду на Тх можливий вплив на виразнють системного запалення.
Лггература
1. Лапач С.Н., Губенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel. - К.: Морион, 2000. - 320 с.
2. Наказ МОЗ УкраТни № 128 вщ 19.03.2007 р. «Про за-твердження шычних протоколiв надання медичноТ до-помоги за спе^альнютю «Пульмонологiя». - КиТв, 2007. - 146 с.
3. Agusti A., Thomas. A Neff lecture: chronic obstructive pulmonary disease - a systemic disease. - Proc. Am. Thorac. Soc. - 2006. - Vol. 3. - P. 478-481.
4. A role of GM-CSF in the accumulation of neutrophils in the airways caused by IL-17 and TNF-а / Laan M., Prause O., Miyamoto M. [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. -P. 387-393.
5. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. - Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33, no. 5. - P. 1165-1185.
6. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22 (4). - P. 672688.
7. Circulating ICAM-1 and VCAM-1 levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome / Ursavas A., Karadag M., Rodiplu E. [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28 (Suppl. 50). - P. 414 (P2431).
8. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers / Pinto-Plata V.M., Müllerova H., Toso J.F. [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 23.
9. C-reactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients / Torres J. P., Cordoba-Lanus E., Lopez-Aguillar C. [et al.] // Eur. Respir. J. -2006. - Vol. 27, no. 5. - P. 902-907.
10. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / Sin D.D., Lacy P., York E., Man S.F. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. - Vol. 170. - P. 760.
11. Fabbri L.M., Rabe K.F. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? - Lancet. - 2007. - Vol. 370, no. 9589. - P. 797-799.
12. Role of TNF-alpha, sTNF-R55 and sTNF-R75 in inflammation of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / Zeng M., Wen Y., Liu L.-Y. [et al.] // Respiration. - 2009. - Vol. 78, no. 4. - P. 399-403.
13. Salmeterol/fluticasone treatment reduces circulating C-reactive protein level in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / Tang Y.-J., Wang K., Yuan T. [et al.] // Chin. Med. J. - 2010. - Vol. 123 (13). - P. 1652-1657.
14. Sevenoaks M.J., Stockley R.A. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity: a common inflammatory phenotype? - Resp. Res. - 2006. - Vol. 7, article 70.
15. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients / Ozol D., Aysan T., Solak Z.A. [et al.]. // Respir. Med. - 2005. -Vol. 99. - P. 1494.
16. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Marquis K., Maltais F., Duguay V. [et al] // J. Cardiopulm. Rehabil. - 2005. - Vol. 25. - P. 226-232.
17. The repeatability of interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, and C-reactive protein in COPD patients over one year / Kolsum U., Roy K., Starkey C. [et al.] // J. Chron. Obstr. Pulm. Dis. - 2009. - Vol. 4, no. 1. - P. 149-156.
18. Van Eeden S.F., Sin D.D. Chronic obstructive pulmonary disease: a chronic systemic inflammatory disease // Respiration. - 2008. - Vol. 75, no. 2. - P. 224-238.
Summary
MARKERS LEVEL OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN PATIENTS WITH SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE DEPENDING ON ADHERENCE TO PLANNED TREATMENT L I. Konopkina
Key words: systemic inflammation, chronic obstructive pulmonary disease, markers of inflammation. Systemic inflammation is recognized as one of the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). However, the role of many molecular markers in different categories of patients, at different phases of the pathological process, and depending on patients' adherence to medication therapy is also currently defined and specified. The aim of this research was to determine the diagnostic value of serum levels of such systemic inflammation markers as tumor necrotic factor-a (TNF-a), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) and soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in severe COPD depending on the adherence of patients to routine therapy. The study involved 44 patients with COPD III-IV stages in the stable phase of the pathological process. Depending on the treatment
