CC BY
12
© Конопгана Л.1.
УДК 616.24-002-036.1/.2-007.272-030.36:613.84
0С0БЛИВ0СТ1 ЦИТ0К1Н0В01 РЕГУЛЯЦ11 ХР0Н1ЧН0Г0 СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ У КУРЦ1В, ХВ0РИХ НА ХР0Н1ЧНЕ 0БСТРУКТИВНЕ ЗАХВ0РЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ
Конопкта Л.1.
Днтропетровська державна медична академ1я, м. Днтропетровськ
Поскольку системное воспаление является основой формирования системных эффектов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), а табачный дым - главным экзогенным фактором риска формирования патологии, нами было изучено влияние табакокурения на уровень цитокиновой регуляции воспаления у курящих мужчин и женщин, больных ХОЗЛ. Выявлены корреляционные связи между сывороточными уровнями туморнекротического фактора (ТЫЕ-а), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ОМ-СБЕ) и растворимой молекулы межклеточной адгезии (в1СЛМ-1), с одной стороны, и началом курения, его длительностью и индексом «пачка/лет», с другой. Установлены некоторые гендерные особенности цитокиновой регуляции у больных ХОЗЛ.
Ключевые слова: хроническое обструктивное заболевание легких, хроническое системное воспаление, маркеры, табакокурение.
Загальновизнано, що тютюнопалшня е головним зовшшым фактором ризику формування ХОЗЛ. Певна роль выводиться тривалост1, ¡нтенсивност1 палшня, якост1 тютюну, ¡ндивщуальнш чутливост1 особи до продукта тютюнового диму тощо. Кр1м того, вк, у якому було розпочате палшня, загальний локазник «пачка/рк» та сам фактор палшня, що продовжуеть-ся, можуть бути предикторами смертности при ХОЗЛ [4].
3 ¡ншого боку, не дивлячись на те, що системне хроннне запалення вже визнане одним ¡з мехашзмю прогресування патологнного процесу при ХОЗЛ [6, 8, 10-12], на вщмшу вщ локального хроннного запалення \ на сьогодш про нього вщомо значно менше. Саме системному запаленню при ХОЗЛ останнього часу присвячуеться велика галькють наукових розробок з метою визначення, яга саме фактори впливають на Тх розвиток, яга показники (клшмш, бюх1мны, ¡мунологм-ш, мкробюлогмш) найкраще вщображають особливо-ст1 патологнного стану та можуть бути маркерами прогресування захворювання, яга методи та способи лкування можуть бути ефективними та у якоТ категорп хворих. Проте ще й до сьогоды остаточно не визна-чено, чи е системне запалення первинним, чи вторин-ним патологнним феноменом при ХОЗЛ [5, 12].
Вказуеться на те, що саме системне запалення при ХОЗЛ вщображае ¡ндуковане, головним чином, тютюновим димом ураження ¡мунноТ системи [9], що в першу чергу асоц1юеться з активнютю Т-лшфоцитв та модуляторними ефектами на антиген-опосередковаш стимули у Т-штинах [7]. Зрештою, вираженють системного запалення впливае на розвиток системних ефектв у хворих на ХОЗЛ [6].
У зв'язку з вищезазначеним метою нашого досль дження було вивчення особливостей цитогановоТ ре-гуляци хроннного системного запалення у курцв, хворих на ХОЗЛ, у залежност1 вщ вку, у якому було розпочате палшня, тривалост1 тютюнопалшня, ¡ндексу «пачка/рк», а також стат1 пацюнтю.
Матер1али та методи досл1дження
Основну групу дослщження для визначення сиро-ваткового рвня туморнекротичного фактору-а (tumor-necrosis factor-а - TNF-a) у стабтьну фазу патологн-ного процесу склали 45 хворих на ХОЗЛ курцв та екс-KypciB: 39 (86,7 %) чоловшв (середнш BiK - 62,9 ± 1,2 роки, ¡ндекс «пачка/piK» - 38,3 ± 2,3) та 6 (13,3 %) жь нок (середнш BiK - 57,5 ± 2,1 poKiB (p > 0,05 порвняно з чоловками), ¡ндекс «пачка/рк» - 15,3 ± 4,5 (p < 0,001)). Осгальки 2 чоловкв були обстежеы повторно, загальна гальгасть дослщжень скпала 47. Кон-трольну групу щодо визначення рюня TNF-a склали 16 практично здорових oci6 (середнш BiK - 52,3 + 6,4 роки), серед яких чоловшв було 10 (62,5 %), жшок - 6 (37,5 %).
Для характеристики змш сироваткового рвня гра-нулоцитарно-макрофагального колонюстимулюючого фактору (granulocyte macrophage colony-stimulation factor - GM-CSF) у стабтьну фазу патологнного процесу було обстежено 46 хворих на ХОЗЛ курц1в та екскурсв, серед яких було 39 (84,8 %) чолов1к1в (се-редн1й в1к - 62,9 ± 1,2 роки, ¡ндекс «пачка/рк» -38,3 ± 2,3) та 7 (15,2 %) жшок (середн1й в1к - 56,9 ± 2,1 рок1в (p > 0,05 порвняно з чолов1ками), ¡ндекс «пач-Ka/piK» - 17,4 ± 4,3 (p < 0,001)). Оск1льки 2 чоловкв були обстежен1 повторно, загальна галькють досль джень склала 48. Контрольну групу склали 17 практично здорових oci6 (середн1й BiK - 51,1 + 5,9 piK), серед яких чоловшв було 10 (58,8 %), жшок - 7 (41,2 %).
Основну групу для визначення рюня розчинноТ молекули MMKniTHHHOi адгези-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1 - sICAM-1) у стабтьну фазу захворювання склали 59 хворих на ХОЗЛ. Серед обсте-жених був 51 (86,4 %) чоловк (середнш BiK -63,0 ± 1,1 роки, ¡ндекс «пачка/piK» - 38,7 ± 2,7) та 8 (13,6 %) жшок (середнш BiK - 57,5 ± 1,9 рогав (p > 0,05 порвняно з чоловками), ¡ндекс «пачка/piK» -16,5 ± 3,9 (p < 0,001)). Осгальки 5 чоловшв були об-стежеш повторно, загальна гальгасть дослщжень склала 64. Контрольну групу склали 18 практично
здорових oci6 (середнш BiK - 52,7 + 6,0 роки), серед яких чоловшв було 10 (55,6 %), жЫок - 8 (44,4 %).
На проведения даного дослщження отримувалась ¡нформована згода хворих.
Формулювання клшнного д1агнозу проводили згщ-но з рекомендации Наказу МОЗ УкраТни № 499 вщ 28.10.2003 року [2] та Наказу МОЗ УкраТни № 128 вщ 19.03.2007 року [3].
PiBHi маркер1в системного запалення визначалися ктькюними методами у сироватц1 кровк TNF-a i GM-CSF - за допомогою ELISA-Ha6opiB (Dialcone, Франтя), sICAM-1 - за допомогою ¡муноферментного набору (Biosource, США).
Статистична обробка матер1алв дослщжень проводилась з використанням методю бюметричного аналЬу, що реалЬоваы в пакетах програм EXCEL-
2003 (№ 74017-641-9475201-57075), ЭТАТ^ТЮА 6.0 (№ 31415926535897) [1]. ОцЫка достовфност1 вщмш-ностей середшх величин для незв'язаних виборок виконувалася за критертми Стьюдента \ Манна-У1ты, дисперсш - за критерюм Фшера. Взаемозв'язок м1ж ознаками оцшювався за коефЩ1ентами лУйноТ кореляцп Прсона.
Результати та 1х обговорення
Сироватковий рвень ТЫР-а у курц1в, хворих на ХОЗЛ, в цтому по груп1 був статистично достовфно нижчим, ыж у здорових оаб (табл. 1). При цьому у чоловшв-курцв - майже вдвн1 нижчим, ыж у чоловшв контрольно! групи, а у ж1нок-курц1в практично не вщрь знявся вщ рвня показника у здорових жшок.
Таблиця 1
PieHi TNF-ay курц/в, хворих на ХОЗЛ
ГПдгрупи обстежених Р1вень маркера (пг/мл) Достов1рн1сть р1зниц1 cepeflHix (Р)
M + m Мгеом.
Курц1, XBopi на ХОЗЛ (n=47), у тому чис-ni: чоловки (n=41) 5,26 + 0,50 3,64 Po-K < 0,01
4,97 + 0,47 3,37 Рчк-Кч < 0,01
жЫки (n=6) 7,20 + 2,18 6,18 Ржк-кж > 0,05
Рчк-жк > 0,05
Контрольна група (n=16): 8,17 + 0,92 7,47 Ркж-Кч < 0,05
чоловки (n=10) 9,37 + 1,30 8,53
жЫки (n=6) 6,17 + 0,70 5,99
При порвнянш рвня показника у чоловшв i жшок, хворих на ХОЗЛ, статистично ДОСТОВфНОТ BiflMiHHOCTi за даними середнього арифметичного виявлено не було, на що вплинула значна дисперая значень у жшок (достов1рн1сть р1зниц1 дисперсш рчк-жк < 0,05). Вт1м, за даними середнього геометричного показник був майже вдвн1 вищим у жшок, ыж у чоловкв.
Проведений кореляцшний аналЬ м1ж рвнем ТЫР-а, з одшеТ сторони, та початком палшня, тривалютю цього фактору й ¡ндексом «пачка/рк», з ¡ншого, ви-явив наявнють зворотноТ залежност1 рвня показника вщ ¡ндексу «пачка/рк» у чоловкв, причому з пщви-щеним рвнем значущост1 (р < 0,01), та вщ початку й тривалост1 палшня ужшок, хоча \ без значущоТ досто-в1рност1 (табл. 2, рис. 1).
Таблиця 2.
оаметри кореляцшних зв'язшв м1ж сироватковим р^внем ТЫР-а та параметрами фактору тютюнопалмня у хворих на ХОЗЛ
ГПдгрупи обстежених TNF-a та початок палЫня (роки) TNF-a та тривалють палЫня (роки) TNF-a та ¡ндекс «пач-Ka/piK»
r Р r Р r Р
Курц1, XBopi на ХОЗЛ (n=47), в 0,026 > 0,05 - 0,142 > 0,05 - 0,433 < 0,01
тому числ1:
чоловки (n=41) 0,016 > 0,05 0,024 > 0,05 - 0,442 < 0,01
жЫки (n=6) - 0,401 > 0,05 - 0,362 > 0,05 - 0,017 > 0,05
Прим/'тки: r - коеф/'ц/'ент кореляи/i; р - достов/'рнють
Р1вень GM-CSF у rpyni курцв, хворих на ХОЗЛ, не вщрЬнявся Bifl такого у здорових oci6 (табл. 3). У пщ-групах залежно вщ стат1 хворих за даними середых арифметичних BiH також був аналогнним, проте зна-чущо в1дм1нним за дисперсию (достовфнють р1зниц1 дисперсш рчк-жк < 0,001), осктьки у жшок були зафк-сован1 як досить низьга, так i досить висога значения маркера.
За даними кореляцшного аналЬу рюень GM-CSF, аналогмно рюню TNF-a, у хворих на ХОЗЛ жшок мав зворотний зв'язок (хоча й статистично недостов1рний, р > 0,05) з початком та тривалютю тютюнопалшня, в той час коли у чоловшв кореляцшних зв'язюв м1ж за-значеними показниками виявлено не було (табл. 4).
ТЫР-альфа (пг/мл) = 8,7036-0,0967*х
Рис. 1. Розаяння значень ТЫР-а у сироватщ кров\ хворих на ХОЗЛ чоловтв у стабтьну фазу патологмного процесу у залежност/' в/б р/'вня ¡ндексу «пачка/рк» (показан/' полоси регресп зпередбачуваним р^внем достов1рност1 0,95 та диапазон
значень показник/'в з коеф'щентом достов1рност1 0,95)
Таблиця 3
Р1вш GM-CSР у курщв, хворих на ХОЗЛ
ГПдгрупи обстежених Р1вень маркера (пг/мл) Достов1рнють р1зниц1 середых (Р)
М + т Мгеом.
Курц1, хвор1 на ХОЗЛ (п=48), у тому чис-лг чоловки (п=41) 3,67 + 0,20 3,53 Ро-к > 0,05
3,55 + 0,15 3,46 Рчк-кч > 0,05
жЫки (п=7) 4,40 + 1,04 3,93 Ржк-кж > 0,05
Рчк-жк > 0,05
Контрольна трупа (п=17): 3,38 + 0,26 3,26 Ркж-кч = 0,082
чоловки (п=10) 3,72 + 0,38 3,59
жЫки (п=7) 2,90 + 0,22 2,85
Таблиця 4
Параметри кореляцшних зв'язюв м1ж сироватковим р^внем GM-CSР та параметрами фактору тютюнопалшня у хворих на ХОЗЛ
ГПдгрупи обстежених ОМ-СЭР та початок палш-ня (роки) ОМ-СЭР та тр лЫня ( ивалють па-роки) ОМ-СЭР та ¡ндекс «пачка/рк»
г Р г Р г Р
Курц1, хвор1 на ХОЗЛ (п=48), в тому числг чоловки (п=41) жЫки (п=7) 0,030 0,075 - 0,386 > 0,05 > 0,05 > 0,05 - 0,232 0,042 - 0,296 > 0,05 > 0,05 > 0,05 - 0,132 0,203 - 0,035 > 0,05 > 0,05 > 0,05
Прим/'тки: г - коеф/'ц/'ент кореляи//'; р - достов/'рнють р/'зниц/'.
Рвень Б1САМ-1 у курцв, хворих на ХОЗЛ, мав виражену тенденц1ю до глдвищення у порвнянш з показником у груп1 контролю (табл. 5). Ц1 дат були пщтверджеш й значениями середнього геометричного. Щодо стат1, у хворих на ХОЗЛ чоловшв рвень маркера був на 45,7 % вищим за такий у здорових чоловмв, тод1 як у хворих жшок -практично не вщрЬнявся вщ показника у жшок контрольно! групи.
Таблиця 5
Р1вш бЮЛМ- 1 у курц!в, хворих на ХОЗЛ
Пщгрупи обстежених PiBeHb маркера (нг/мл) flocTOBipHicTb р1зниц1 середых (P)
M + m Мгеом.
Курц1, XBopi на ХОЗЛ (n=64), у тому чис-ni: чоловки (n=56) 512,7 + 40,0 424,3 Ро-к > 0,05
502,7 + 40,5 420,6 Рчк-кч □ 0,05
жЫки (n=8) 582,5 + 155,8 451,0 Ржк-кж > 0,05
Рчк-жк > 0,05
Контрольна група (n=18): 415,6 + 49,0 364,2 Ркж-кч > 0,05
чоловки (n=10) 345,0 + 55,2 298,5
жЫки (n=8) 503,8 + 78,9 467,1
За даними кореляцшного аналЬу рюень sICAM-1 мав прямий зв'язок з тривалютю тютюнопалшня та з ¡ндек-сом «пачка/piK» у хворих на ХОЗЛ жшок. У чоловшв кореляцшних зв'язгав м1ж зазначеними показниками виявлено не було (табл. 6).
Таблиця 6
Параметри кореляцшних зв'язшв м1ж сироватковим р!внем sICAM-1 та параметрами фактору тютюнопалмня у хворих на ХОЗЛ
Пщгрупи обстежених sICAM-1 та початок sICAM-1 та тривалють sICAM-1 та ¡ндекс
пал1ння (роки) палшня (роки) «пачка/piK»
r p r p r p
Kypqi, XBopi на ХОЗЛ - 0,085 > 0,05 0,036 > 0,05 0,013 > 0,05
(n=64), в тому числг чоловки(n=56) - 0,091 > 0,05 0,011 > 0,05 > 0,05
жшки (n=8) - 0,093 > 0,05 0,358 > 0,05 0,056 0,640 = 0,087
Прим/'тки: r - коеф/'ц/'ент кореляи/i; р - достов/'рнють р/'зниц/'.
Таким чином, отримаш результата дослщження 4. дозволили зробити наступы висновки:
1) у курцв, хворих на ХОЗЛ, у стабтьну фазу па-тологнного процесу вщмнаеться зниження сироват- 5. кового рвня TNF-a та пщвищення рвня sICAM-1 при в1дносно стабшьному piBHi GM-CSF;
2) на зниження сироваткового рвня TNF-a у чоло- 6. BiKiB, хворих на ХОЗЛ, може впливати пщвищення ¡ндексу «пачка/piK», що вщображае ¡снування додат-кових мехашзмв формування у них ¡мунноТ недостат- 7.
HOCTi;
3) найбтьш ¡мов1рно, у курц1в, хворих на ХОЗЛ, ic-нують гендерн1 механ1зми цитокшовоТ регуляцЛ' формування хрон1чного системного запалення. 8.
Л1тература
1. Лапач С.Н., Губенко A.B., Бабич П.Н. Статистические 9. методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel. - К.: Морион, 2000. - 320 с.
2. Наказ МОЗ Укра'ши № 499 вщ 28.10.2003 р. «Про за- 10. твердження ¡нструкцш щодо надання допомоги хворим
на туберкульоз i неспециф1чн1 захворювання легень». - КиТв, 2003. - 100 с. 11.
3. Наказ МОЗ Укра'ши № 128 вщ 19.03.2007 р. «Про за-твердження кп1н1чних протокол1в надання медичноТ допомоги за спец1альнютю «Пульмонолог1я». - КиТв, 12. 2007. - 146 с.
Парсонс П.Э., Хеффнер Д.Э. Секреты пульмонологии. Перевод с англ. Под общей редакцией О.Ф.Колодкиной. - М., МЕДпресс-информ, 2004. - 647 с.
Agusti A.G.N. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2005. - Vol. 2. - P. 367-370.
Eid A.A. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease / Eid A.A., lonescu A.A., Nixon L.S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. - Vol. 164. - P. 1414-1418. Kalra R. Effects of cigarette smoke on immune response: chronic exposure to cigarette smoke impairs antigen-mediated signaling in T cells and depletes I P3-sensitive Ca2+ stores / Kalra R., Singh S.P., Savage S.M. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 293. - P. 166-171. Oudijk E.J., Lammers J.W., Koenderman L. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, Suppl. 22. - P. 5-13. Sopori M.L., Kozak W. Immunomodulatory effects of cigarette smoke // J. Neuroimmunol. - 1998. - Vol. 83. - P. 148-156.
Wouters E.F. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. -2005. - Vol. 2. - P. 26-33.
Wouters E.F., Creutzberg E.C., Schols A.M. Systemic effects in COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121 (5 Suppl). -P. 127S-130S.
Wouters E.F.M., Schols A.M.W.J., Celli B. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. Mon. - 2006. - Vol. 38. - P. 224-241.
npo6^eMH eKo^orii" Ta мeflнцннн
Summary
THE FEATURES OF CYTOKINIC REGULATION OF CHRONIC SYSTEMIC INFLAMMATORY STATE IN SMOKERS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE Konopkina L.I.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, chronic systemic inflammatory state, markers, tobaccosmoking.
As the systemic inflammatory state is the basis of systemic effects in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients, and the tobaccosmoking is a main exogenic risk factor of the formation of this pathology, we studied the influence of smoking on the cytokinic regulation of inflammatory state in smokers male and female with COPD. We determined the correlations between serum levels on tumor-necrosis factor-a (TNF-a), granulocyte macrophage colony-stimulation factor (GM-CSF) and soluble intercellular adhesion molecule (sICAM-1), on the one hand, and beginning of smoking, duration and index «pack/years», on the other hand. The gender features of the cytokinic regulation in COPD patients were determined.
Dnepropetrovsk State Medical Akademy, Dnepropetrovsk
Mamepian Hadiumoe do pedaKU,ii 2.12.08.
