CC BY
0
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
Королева Д. А., Щецова О. О., Дроков М. Ю., Габеева Н. Г., Васильева В. А., Бидерман Б. В., Обухова Т. Н., Ковригина А. М., Галстян Г. М., Судариков А. Б., Гальцева И. В., Клясова Г. А., Кузьмина Л. А., Звонков Е. Е., Паровичникова Е. Н.
СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ
У БОЛЬНЫХ С ТР53-МУТИРОВАННЫМИ ФОРМАМИ ЛКМ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Основным фактором неблагоприятного прогноза у больных ЛКМ является наличие мутаций в гене ТР53, что ассоциировано с рефрактерным течением заболевания и крайне низкими показателями БПВ и ОВ (0,8 и 1,2 года). Преодолеть негативное влияние мутаций в гене ТР53 на прогноз и выживаемость больных ЛКМ на сегодня невозможно при применении стандартных режимов XT и даже таргетной терапии. Единственным вариантом, который позволяет достичь длительной ремиссии в этой группе больных, является выполнение алло-ТГСК. В настоящее время показанием к алло-ТГСК считается развитие раннего рецидива ЛКМ, что демонстрирует неудовлетворительные результаты в данной группе больных. С 2016 года в ФГБУ «НМИЦ гематологии» было инициировано проспективное исследование «ЛКМ-2016», предполагающее использование алло-ТГСКу больных с мутациями в гене ТР53 в первой линии.
Цель работы. Представить собственные результаты терапии больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53 и оценить эффективность выполнения алло-ТГСК в первой линии.
Материалы и методы. В период с 2016 по 2021 год в исследование «ЛКМ-2016» было включено 13 больных с мутациями в гене ТР53 (рис. 1). Средний возраст больных — 58 (43—70) лет. М:Ж=8:5. Бластоидная морфология, ККи del 17р13 были выявленыу 10 (77%), 12 (92%) и 7 (54%) больных соответственно. Из 13 больных 3 было вы -полнено таргетное секвенирование, по данным которого были выявлены мутации генов: CDKN2C, NOTCH2, ТР53(1); ТР53, NOTCH1, CDKN2A/B, MLL2(1); ТР53, WHSC1, MLL2, ATM, CHEKl(l).
Результаты и обсуждение. Алло-ТГСК была выполнена 7 больным. В качестве bridge-терапии до алло-ТГСК 5 больным
Рис. 1
Экзоны Позиции
5 экзон Р.Т126С, P.V173M, P.V173G
6 экзон c560-2A>G, P.H214R, P.S215R
7 экзон P-R248E, P.R24SW, P.R248W
S экзон p.R290H, Р.С277Х, P.R282W, Р.Е271К
применялись таргетные препараты. Перед алло-ТГСК у 3 больных был констатирован ЧО, у 4 больных удалось достичь только стабилизации. Режимы кондиционирования: Флу+Мел+Тре (1), Флу+Бу (6). В качестве источника ГСК использовались неродственные HLA-идентичные (3) и гаплоидентичные (4) доноры. Профилактика РТПХ: АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ (1), ЦФ+ЦСА+ММФ (4). Развитие оРТПХ было отмеченоу всех больных: I степени с поражением кожи 2-й стадии (3), II степени с поражением кожи 3-й стадии (3), III степени с поражением кожи 2-й стадии + ЖКТ 3-й стадии (1). Развитие хрРТПХ с поражением кожи и слизистых оболочекумеренной степени было констатиро-ваноу 1 больной. При среднем сроке наблюдения 26 мес.у4 больных сохраняется ПР (от 7 до 60 мес.), у 2 больных развились рецидивы заболевания и 1 пациент погиб от COVID-19. Двухлетняя БСВ и OB составили 40% (рис. 2).
Заключение. Одним из наиболее эффективных методов лечения больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53 является выполнение алло-ТГСК. Перспективной опцией для этой группы является использование таргетных препаратов в первой линии, в первую очередь комбинации венетоклакса и ибрутиниба, в качестве bridge-терапии перед алло-ТГСК. Рационально также внедрение таргетных препаратов в качестве поддерживающей терапии после алло-ТГСК, в том числе и с целью профилактики хрРТПХ. Применение алло-ТГСК на ранних этапах позволяет достичь выздоровления у части больных ЛКМ ТР53+. Для пожилых пациентов в качестве альтернативы может быть использована CAR-T-клеточная терапия.
Рис.2
Королева Д. А., Дроков М. Ю., Щецова О. О., Габеева Н. Г., Гаврилина О. А., Рогожкина Д. С., Гармаш А. С., Татарникова С. А., Смольянинова А. К., Бадмажапова Д. С., Беляева А. В., Челмаков А. М., Королева О. М., Васильева В. А., Бидерман Б. В., Абрамова Т. В., Обухова Т. Н., Ковригина А. М., Галстян Г. М., Судариков А. Б., Гальцева И. В., Двирнык В. Н., Клясова Г. А., Кузьмина Л. А.,
Звонков Е. Е., Паровичникова Е. Н.
РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (АЛЛО-ТГСК)
У БОЛЬНЫХ АГРЕССИВНЫМИ В- И Т-КЛЕТОЧНЫМИ ЛИМФОМАМИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Стандартными показаниями к выполнению ал-ло-ТГСК у больных НХЛ являются химиочувствительные рецидивы ДВККЛ, ЛКМ, ФЛ, ПТКЛ после ПХТ и ауто-ТГСК. Есть только единичные сообщения о применении алло-ТГСК в первой линии терапии НХЛ, а четкие показания еще не определены (S. Lachance, 2018, N. Schmitz, 2021, Р. Munshi, 2021). Рациональным кажется выполнение алло-ТГСКу прогностически неблагоприятной группы больных ХЛЛ, ЛКМ, ДВККЛ с мутациями в гене ТР53, а также резистентных форм Т-НХЛ уже в первой линии терапии. Перспективно накопление и анализ собственных
данных, а также сравнительная оценка эффективности и безопасности применения алло-ТГСК у больных НХЛ и ХЛЛ в первой и последующих линиях терапии.
Цель работы. Продемонстрировать собственный опыт применения алло-ТГСКу больных В- и Т-клеточными НХЛ.
Материалы и методы. В период с 2016 по 2021 г. алло-ТГСК была выполнена 15 больным с В- и Т-клеточными НХЛ: 10 — ЛКМ, 1 - ДВККЛ, 1 - ВН, 1 - ИЛ, 1 - ХЛЛ, 1 - АИТЛ. Средний возраст больных — 49 (42—65) лет. Из 15 больных патогенные мутации в гене ТР53 были выявленыу 11: 7 — ЛКМ, 1 — ДВККЛ,
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
1 — DH, 1 — ХЛЛ, 1 — ПЛ. В 1-й линии терапии алло-ТГСК была выполнена 10 больным (7 — ЛКМ, 1 — ПЛ, 1 — ХЛЛ, 1 — АИТЛ), во 2-й линии - 5 пациентам (3 - ЛКМ, 1 - ДВККЛ,
1 — DH). Из 15 больных 13 на этапе индукции использовались различные комбинации ХТ и таргетных препаратов. Больному ХЛЛ перед алло-ТГСК применялась только битаргетная терапия ибрутинибом и венетоклаксом. Пациентке с DH перед алло-ТГСК была проведена CAR-T-клеточная терапия.
Результаты иобсуждение. Источники СККв 14 случаях ПСКК и в 1 случае СКК костного мозга. У 5 больных алло-ТГСК была вы-полненаотНЬА-идентичныхнеродственныхдоноров,у 1 — otHLA-идентичного родственного донора, у 1 от частично-совместимого (9/10) неродственного донора и у 8 — от родственных гаплоидентичных доноров. Режимы кондиционирования: Flu+Mel+Tre — 2; Flu-Bu — 12, Tre-TT-Flu-R-V-тоцилизумаб-абатацепт — 1. Режимы ИСТ: ЦФ+ЦСА+ММФ (10), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ (2), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦСА+ММФ+ MTX (1). После выполнения алло-ТГСК в 1-й линии из 10 больных у 7 была достигнута ПР (4 — ЛКМ, 1 - ПЛ, 1 - ХЛЛ, 1 - АИТЛ) И 3 больных ЛКМ погибли (2 — рецидив, 1 — рефрактерная ЦМВ-инфекция). При выполнении алло-ТГСК во 2-й линии из 4 больных у 1 была достигнута ПР,
2 пациента погибли от прогрессии и 1 от COVID-19. Развитие оРТПХ было отмечено у всех больных, хрРТПХ — у 3 пациентов (табл.). Средний срок наблюдения у больных после алло-ТГСК в 1-й и 2-й Рис. Показатели
"I
линиях терапии составил 20 и 26 мес. соответственно. Трехлетняя БСВ и ОВ в первой группе больных составила 51 и 72% соответственно. Трехлетняя БСВ и ОВ во второй группе больных составила 0 и 20% соответственно (рис.).
Заключение. Тактика ранней детекция прогностически неблагоприятной группы больных ХЛЛ и НХЛ, а также интеграция алло-ТГСК в первую линию терапии для этих пациентов показывает большую эффективность в сравнении с традиционной практикой. Преимущества алло-ТГСК в первой линии терапии для больных с наличием мутаций в гене ТР53 не вызывает сомнений. Увеличение больных и сроков наблюдения необходимо для окончательных выводов.
1 линия
1 линия
2 линия
2 линия
—I— »
Месяцы
3-летней БСВ и ОВ
№ Диагноз Пол, возраст Донор Режим кондиционирования Режим ИСТ оРТПХ хрРТПХ Результат Срок наблюдения
Алло-ТГСК в первой линии
1 ЛКМ М.,49 Частично-совместимый неродственный Flu-Tre-Mel АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ 111ст(кожа2ст + ЖКТ2ст| Инфекции, смерть
2 ЛКМ.ТР53+ Ж., 44 НИА-идентичный неродственный Flu-Tre-Mel АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ+МТХ 111ст(кожа2ст + ЖКТЗст| ПР +60 мес
3 ЛКМ.ТР53+ Ж., 63 НИА-идентичный неродственный Flu-Bu АТГ+ЦСА+ММ-Ф+МТХ 1 ст (кожа 2 ст) Умеренной степени, кожа, слизистые Рецидив, смерть
4 ЛКМ.ТР53+ М.,43 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ 1 ст (кожа 2 ст) ПР +28 мес
5 ЛКМ.ТР53+ Ж.,49 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ II ст (кожа 3 ст) Рецидив, смерть
6 ЛКМ.ТР53+ М., 59 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ II ст (кожа 3 ст) ПР + 11 мес
7 ЛКМ.ТР53+ М.,39 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ II ст (кожа 3 ст) ПР + 7 мес
9 ПЛ, ТР53+ М.,43 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ ПР + 9мес
9 ХЛЛ, ТР53+ М.,56 НИА-идентичный неродственный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ 1 ст (кожа 2 ст) ПР + 17мес
10 АИТЛ М., 42 НИА-идентичный родственный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ 1 ст (кожа 2 ст) ПР + 2 мес
Алло-ТГСК во второй линии
1 ДВККЛ, ТР53+ М.,65 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ Инфекции, прогрессия, смерть
2 DH, ТР53+ Ж., 40 Родственный гаплоидентичный Tre-TT-Flu-R-V-тоцил изу-маб-абатацепт II ст (кожа 3 ст) ХрРТПХ с поражением легких Инфекции, прогрессия, смерть
3 ЛКМ М.,43 Родственный гаплоидентичный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ II ст (кожа 3 ст) Тяжелой степени, кожа, слизистые ПР +24мес
4 ЛКМ М.,42 HLA-идентичный неродственный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ 1 ст (кожа 2 ст) Рецидив, смерть
5 ЛКМ.ТР53+ М.,54 HLA-идентичный неродственный Flu-Bu ЦФ+ЦСА+ММФ 1 ст (кожа 2 ст) ПР, смерть СОУЮ-19
Королева О. М., Кузьмина Л. А., Васильева В. А., Дроков М. Ю., Михальцова Е. Д., Довыденко М. В., Конова З. В., Попова Н. Н.,
Миронова Д. А., Паровичникова Е. Н.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРИФУИКЦИОНАЛЬНЫХ АЛКИЛИРУЮЩИХ СОЕДИНЕНИЙ С ЦЕЛЬЮ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
С ВЫСОКИМ РИСКОМ ПОРАЖЕНИЯ ЦНС
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Вероятность развития рецидива после алло-ТГСК в течение 5 лет составляет 30—40%, изолированного экстрамедуллярного рецидива, в том числе с поражением нервной системы от 9 до 15%. Прогноз у таких больных крайне неблагоприятный и не улучшился за последние 10 лет. Тиотепа является одним из немногих цитостатических препаратов, у которого концентрация в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови после внутривенного введения. В нашем центре был разработан протокол клинического исследования по использованию
тиотепы с целью повышения эффективности алло-ТГСКу пациентов с гемобластозами с высоким риском поражения ЦНС.
Цель работы. Оценить эффективность тиотепы у больных с высоким риском поражения ЦНС.
Материалы и методы. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с октября 2018 г. по декабрь 2020 г. 17 пациентам с высоким риском поражения ЦНС перед проведением предтрансплантационного кондиционирования проводился двухдневный курс с тиотепой в дозе 10 мг/кг. Медиана возраста всех
