CC BY
9Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при мантийноклеточной лимфоме: опыт НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И. П. Павлова
Людмила В. Федорова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Никита П. Волков, Иван С. Моисеев, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Введение
Несмотря на появление новых препаратов, не удается достигнуть длительной ремиссии или излечения заболевания в лечении у значительной части пациентов с резистентным и рецидивирующим (р/р) течением мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). Поэтому поиск оптимального подхода в терапии у молодых пациентов с р/р МКЛ высокого риска является крайне актуальным. В данной группе пациентов единственным методом терапии с излечивающим потенциалом является алло-генная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Целью работы была оценка результатов применения алло-ТГСК у пациентов с МКЛ в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И. П. Павлова.
Пациенты и методы
Всего наблюдались 73 пациента с диагнозом МКЛ. Алло-ТГСК была выполнена 6 пациентам. Медиана возраста составила 54 (37-68) года. Все пациенты были мужчинами. В первой линии использовалась СНОР-подобная терапия (п=3) и полихимиотерапия с высокодозным цитарабином (п=3). Аутологичную ТГСК и терапию ибритинибом получили 2 (33%) и 3 (50%) пациента, соответственно. Медиана числа линий терапии перед алло-ТГСК составила 3 (1-5). У всех 6 больных использован режим кондиционирования со сниженной токсичностью: 5 (83%) пациентам - флударабин 30 мг/м2 + бен-дамустин 130 мг/м2 Д-4,-3,-2, и 1 (17%) пациенту - флударабин 30 мг/м2 Д-7,-6,-5,-4,-3,-2 + бусульфан 10 мг/кг. Профилактика реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) проводилась с включением посттрансплантационного циклофосфамида. Полностью совместимая родственная алло-ТГСК была выполнена у 1 (17%) пациента, полностью совместимая неродственная - у 2 (33%), частично-совместимая неродственная - у 1 (17%) и гаплоидентичная алло-ТГСК - у 2 (33%) пациентов.
Источником трансплантата был костный мозг у 1 (17%) пациента и периферическая кровь - у 5 (83%) пациентов. На момент трансплантации 5 (83%) пациентов сохраняли полную ремиссию (ПР) заболевания, и у 1 пациента алло-ТГСК была выполнена в прогрессировании заболевания (ПЗ). В 1 случае алло-ТГСК была выполнена по поводу вторичного МДС, в то время как он оставался в длительной ремиссии МКЛ. В данном ретроспективном анализе была проведена оценка общей (ОВ) и беспрогрессивной (БПВ) выживаемости, а также оценка частоты и тяжести острой и хронической РТПХ.
Результаты
Медиана наблюдения после алло-ТГСК составила 9 (444) мес. Однолетняя БПВ составила 60%. Медиана ОВ не была достигнута, 1-летняя ОВ составила также 60%. При контрольном обследовании после алло-ТГСК у всех пациентов была установлена ПР, в том числе и у 1 пациента, которому трансплантация была выполнена в ПЗ. На момент анализа все пациенты сохраняли ПР, включая и 2 пациентов, умерших в результате тяжелых инфекционных осложнений через 7 и 10 месяцев после алло-ТГСК. Острая РТПХ развилась у 2 (33%) пациентов, в том числе оРТПХ 3-4 ст. у 1 (17%) пациента. Хроническая РТПХ была представлена у 3 (50%) пациентов, в том числе 3-4 ст. - у 2 (33%) пациентов.
Выводы
Данные небольшого одноцентрового анализа свидетельствуют о перспективности использования алло-ТГСК у пациентов с р/р МКЛ. Тем не менее, учитывая высокие риски трансплантации, необходим тщательный отбор пациентов перед алло-ТГСК для снижения трансплантационной летальности.
Ключевые слова
Лимфома, мантийноклеточная, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, исходы.
LY-04
I Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma
Daria A. Koroleva, Mikhail Yu. Drokov, Olga O. Shchetsova, Nelly G. Gabeeva, Vera A. Vasilieva, Natalia N. Popova, Bella V. Biderman, Gennady M. Galstyan, Tatiana N. Obukhova, Andrey B. Sudarikov, Larisa A. Kuzmina, Evgeny E. Zvonkov, Elena N. Parovichnikova, Valery G. Savchenko
National Research Center for Hematology, Moscow, Russia
Contact: Dr. Darya A. Koroleva, e-mail: [email protected]
Introduction
The main reason for chemoresistance in patients with MCL is the presence of mutations in the TP53 gene (10-20%). Among other factors, the presence of mutations in the genes
MLL2, NOTCH1/2, CDKN2A/B, ATM, translocation in the gene c-Myc, etc. is also considered. The clinical course of R/R forms of MCL is characterized by aggressive morphology, the presence of complex karyotype, "reverse" growth in
I LYMPHOMAS
size tumors in the inter-course interval, and the absence of CR and MRD-negativity at the time of completion of therapy. Allo-HCT is the only method that is able to overcome chemoresistance and achieve CR in this group of patients. Our aim was to estimate the efficacy of allogeneic HCT in patients with relapsed or refractory MCL.
Materials and methods
In this study, we analyzed 6 patients with MCL who had received allogeneic HCT between October 2016 and June 2020. Four patients had a primary-refractory disease, of which 3 cases revealed mutations in the TP53 gene. Two patients developed a relapse 6 and 24 months after auto-HCT. The median age of patients is 47 (42-63) years, M:W= 4:2. Blastoid morphology and complex karyotype were found in 4 and 6 patients, respectively. Deletion of 17p chromosome was detected in 3 patients, and in all cases in combination with TP53 gene mutation. One patient from the TP53 + group had the t c-Myc gene. In one case, in addition to t (11; 14) (q13; q32), t (3; 22) (q27; q11) and t (14; 18) (q32; q21) were identified. All patients underwent NGS, and mutations were identified: №1 - TP53, CDKN2C, NOTCH2; №2 - TP53, NOTCH1, CDKN2A/B, MLL2; №3 - TP53, WHSC1, MLL2, ATM, CHEK1; №4 - CDKN2A/B, CDKN2C, ATM, BCOR, BRCA2; №5 - CHEK2, ATM, ATR, FANCF, GATA2, BTG2; №6 - BCL2, BCOR, MEF2B, ASXL1, RICTOR, CREBBP, FOXO1, EZH2, IRF1, TET2.
Results
In the course of their disease, four patients received a combination of different chemotherapy and target therapy schedules including R-BAC/R-HA, R-EPOCH, platinum-based courses, mNHL-BFM-90, ibrutinib, lenalido-mide, venetoclax and Obinutuzumab; one out of 4 patients had received prior autologous HCT. However, CR and MRB negativity were not achieved. Two patients underwent therapy according to the "MCL-2016" protocol, which included 4 courses of the R-BAC/R-HA rotating program with auto-HCT and maintenance therapy with rituximab for 2 years. After 6 and 24 months, a relapse of the disease was
noted. Before allo-HCT, 1 patient had been treated with ibrutinib in combination with palbocyclib, and another patient - mNHL-BFM-90 with venetoclax. Stem cells from peripheral blood were used as a transplant source in 5 cases and bone marrow in 1 patient. Three patients had an HLA-identical unrelated donor, two patients had haploi-dentical related donors and the remaining 1 patient had a mismatched unrelated donor (9/10). Reduced-intensity conditioning (RIC) consisted of fludarabine + busulfan (n=4) and fludarabine+melphalan+treosulfan in 2 patients. For GvHD prophylaxis, the patients received ATG+CSA+M-MF+MTX (n=1), ATG+PTCy+CSA+MMF+MTX (n=1), ATG+PTCy+CSA+MMF (n=2), PTCy+CSA+MMF (n=2). All patients developed acute graft-versus-host disease (skin, grade II (n=3); skin + intestine, grade III-IV (n=3). To date, four pts remain in complete remission and demonstrate full donor cell chimerism. One patient developed cGVHD of mucous membranes, moderate degree, being refractory to glucocorticosteroids. Against the background of prolonged IST cGVHD, the patient developed a relapse of MCL for + 16 months after allo-HCT. Currently, therapy is underway with ibrutinib, venetoclax and palbociclib. One patient died 3 months after allogeneic HCT due to infectious complications. Primary graft hypofunction was documented in one case 42 days after allogeneic HCT.
Conclusion
Performing allo-HCT allows a cure in the group of R/R patients, even in the presence of a mutation in the TP53 gene, although it is associated with a high risk of severe complications. Prolonged IST may explain the development of MCL relapse after allo-HCT. Considering the aggressive course of R/R MCL, in the context of a lack of time to search for a donor, performing allo-HCT from haploidentical donors with Cy prophylaxis in the post-transplant period is the optimal approach.
Keywords
Mantle cell lymphoma, allo-HCT, TP53 mutation.
Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови у рецидивирующих/ рефрактерных больных лимфомой из клеток мантии
Дарья А. Королева, Михаил Ю. Дроков, Ольга О. Щецова, Нелли Г. Габеева, Вера А. Васильева, Наталья Н. Попова, Белла В. Бидерман, Геннадий М. Галстян, Татьяна Н. Обухова, Андрей Б. Судариков, Лариса А. Кузьмина, Евгений Е. Звонков, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко
Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия
Введение
Наиболее изученной причиной химиорезистентности у больных с лимфомой из клеток мантии (ЛКМ) является обнаружение мутаций в гене ТР53 (10-20%). Среди других факторов рассматриваются наличие мутаций в генах MLL2, NOTCH1/2, CDKN2A/B, ATM, t гена с-Мус и пр. Клиническое течение Р/Р форм ЛКМ характеризуется агрессивной морфологической картиной, наличием комплексных поломок кариотипа, «обратным» ростом размеров опухоли в межкурсовом интервале и отсутствием ПР и МОБ-негативности на момент завершения терапии. Алло-ТГСК является единственным методом,
позволяющим преодолеть химиорезистентность и достичь ПР в этой группе больных. Цель работы состояла в оценке эффективности и переносимости алло-ТГСК в группе больных Р/Р формами ЛКМ.
Пациенты и методы
В период с 2016 по 2020 г. 6 больным с Р/Р ЛКМ была выполнена алло-ТГСК. У 4 больных отмечалось первично-резистентное течение, из которых в 3 случаях выявлены мутации в гене ТР53. У 2 больных развился рецидив через 6 и 24 месяцев после ауто-ТГСК. Медиана возраста больных - 47 (42-63) лет, М:Ж=4:2. Бла-стоидная морфология и комплексный кариотип вы-
явлены у 4 и 6 больных соответственно. Делеция 17р хромосомы обнаружена у 3 больных, во всех случаях в сочетании с мутацией гена ТР53. У одного больного из группы ТР53+ выявлялась t гена . В одном случае помимо t(11;14)(q13;q32) были выявлены t(3;22)(q27;q11) и t(14;18)(q32;q21). Всем больным было выполнено секве-нирование следующего поколения (NGS) и выявлены мутации: №1 - TP53, CDKN2C, NOTCH2; №2 - TP53, NOTCH1, CDKN2A/B, MLL2; №3 - TP53, WHSC1, MLL2, ATM, CHEK1; №4 - CDKN2A/B, CDKN2C, ATM, BCOR, BRCA2; №5 - CHEK2, ATM, ATR, FANCF, GATA2, BTG2; №6 - BCL2, BCOR, MEF2B, ASXL1, RICTOR, CREBBP, FOXO1, EZH2, IRF1, TET2.
Результаты
На этапе индукции у 4 больных рефрактерной формой ЛКМ были применены разные протоколы ХТ и таргет-ной терапии (R-BAC/R-HA, R-EPOCH, платиносодержа-щие курсы, mNHL-BFM-90, ибрутиниб, леналидомид, венетоклакс, обинутузумаб в различных комбинациях), в одном случае была выполнена ауто-ТГСК. Однако, полной ремиссии и МОБ-негативности не было достигнуто не в одном случае. Двоим больным была проведена терапия по протоколу «ЛКМ-2016», включавшему 4 курса по ротирующей программе R-BAC/R-HA с ауто-ТГСК и поддерживающей терапией ритуксимабом в течение 2-х лет. Через 6 и 24 месяцев был констатирован рецидив заболевания. В качестве противорецидивной терапии перед алло-ТГСК 1 больному была проведена терапия ибрутинибом в комбинации с палбоциклибом, 2 - mNHL-BFM-90 с венетоклаксом. В качестве источника трансплантата в 5 случаях были использованы стволовые клетки периферической крови и у 1 больной -костный мозг. В 3 случаях алло-ТГСК была выполнена от неродственного HLA-идентичного донора, в 2 - от гаплоидентичного родственного и в 1 - от частично совместимого неродственного донора (9/10). Пред-трансплантационное кондиционирование проводилось
в режимах Флу+Бу (п=4), Флу+Тре+Мел (п=2). ИСТ проводилась по схемам АТГ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ (2), ЦФ+ЦСА+ММФ (2). Развитие оРТПХ было отмечено у 6 больных: поражение кожи II степени (3), кожа + ЖКТ Ш-1У степени (3). У 1 больной развилась хРТПХ с поражением слизистых оболочек средней степени, рефрактерная к ГКС. На фоне длительной ИСТ хРТПХ у больной на + 16 месяцев после алло-ТГСК развился рецидив ЛКМ. В настоящее время проводится терапия ибрутинибом, венетоклаксом и палбоциклибом. На сегодняшний день у 3 больных сохраняется ПР и 100% донорский химеризм. Один больной умер в срок + 3 месяца после алло-ТГСК от инфекционных осложнений на фоне ПР. У одного больного на + 42 день констатирована первичная гипофункция трансплантата, в настоящее время продолжается терапия.
Заключение
Выполнение алло-ТГСК позволяет добиться излечения в группе Р/Р больных, даже при наличии мутации в гене ТР53, хотя и сопряжено с высоким риском развития тяжелых осложнений. Развитие рецидива ЛКМ после алло-ТГСК возможно объясняется проведением длительной ИСТ. Учитывая агрессивное течение Р/Р ЛКМ, в условиях дефицита времени на поиск донора, выполнение алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров с профилактикой ЦФ в пострансплантационном периоде является оптимальым подходом.
Ключевые слова
Лимфома из клеток мантии, алло-ТГСК, мутации ТР53, N08, терапия, эффективность.
LY-05
I Autologous hematopoietic cell transplantation for HIV-related lymphoma: results of prospective matched case-control study
Marina O. Popova, Ivan V. Tsygankov, Yuliya A. Rogacheva, Kirill V. Lepik, Yuri R. Zalyalov, Lilia V. Stelmakh, Vadim V. Baykov, Sergey N. Bondarenko, Natalya B. Mikhailova, Alexander D. Kulagin
RM Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Pavlov University, St. Petersburg, Russia Contact: Dr. Marina O. Popova, e-mail: [email protected]
Introduction
Despite widespread use of antiretroviral therapy (ART), human immunodeficiency virus (HIV) infection is associated with an increased incidence of lymphomas. In this aspect, high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation (ASCT) becomes a feasible approach to either rescue or consolidate the HIV-related lymphoma patients. However, there is a limited number of prospective matched case-controlled studies to prove the safety and efficacy of ASCT in HIV-related lymphoma. Our aim was to prospec-tively evaluate safety and efficacy of ASCT for the patients with HIV-related lymphoma.
Patients and methods
Between January 2016 and January 2020, twelve patients with HIV-related lymphoma who underwent ASCT were included in prospective matched case-control study (study group, n=12). Forty-eight non-HIV-infected patients were enrolled in the control group (n=48, 1:4). The median age was 34 (19-66) y.o. The underlying diseases in study group were as follows: Hodgkin lymphoma (HL), n=7 (58.3%), and non-Hodgkin lymphoma (NHL), n=5 (41.7%), complete remission at the moment of ASCT was achieved in 66.7%. In most patients, the conditioning regimen was BEAM with BCNU replacement by Bendamustine 160 mg/m2/day at
