CC BY
26
Лекцп
Lecture
почки
НИРКИ KIDNEYS
УДК 616.61:615.33:615.015.8 DOI: 10.22141/2307-1257.6.1.2017.93787
Таран O.I.
Нацюнальна медична академм п'слядипломно! осв'пи iмен! П.Л. Шупика, м. Ки!в, Укра'/на
Резистентн1сть до антиб1отик1в
1 ■ ■ W ■
у нефролопчши практиц|
For cite: Pochki. 2017;6:66-70. doi: 10.22141/2307-1257.6.1.2017.93787
Резюме. Проблема стйкост до протимкробних препарате у свт загострюеться, е серйозною загрозою для свтово1 громадськоI охорони здоров'я, яка потребуе дй в уах державних секторах та участ громад-ськост. Всесвтньою органзацею охорони здоров'я назван 15 найбльш небезпечних / поширених штамiв / груп супермкроб'т, якiрозподлен за трьома ступенями загрози здоров'ю населення. Щодо боротьби з резистентнстю до антиботикв на першому мст сто1ть усвдомлення як медиками, так / громадянами того, що процес виникнення стйкост до антиботикв пришвидшуеться в результат неправильного та надм'рного використання антиботикв на тл1 поганоI профлактики нфекцй i боротьби з ними.
Ключовi слова: антиботики; анти&отикорезистентн'юъ; нефропати; механзмирезистентностдо антибо-тикв; причини резистентност до антиботикв
Медична стльнота вже давно занепокоена страшною, але невщчутною загрозою — резистентнютю до протимжробних препарапв. Ця проблема для багатьох е поняттям абстрактним. Переачш громадяни продовжують зловживати одним iз найвеличшших досягнень науки, що ря-туе життя людей, а медичш пращвники часто без-дiяльнi ^ всупереч пересторогам науковщв щодо дп стiйких до антибютиюв бактерiй на здоров'я людини, поглиблюють проблему.
У вереснi 2016 року був опублжований ш-формацшний бюлетень Всесвггньо1 оргашзацп охорони здоров'я (ВООЗ)[4], в якому вкотре на-голошено, що резистентнiсть до протимжробних препаратiв, зокрема до антибiотикiв, «ставить тд загрозу ефективну профiлактику i лiкування зростаючого числа iнфекцiй, яю викликаються бактерiями, паразитами, вiрусами i грибами». Авторами окресленi основнi факти щодо цього питання:
— проблема стшкосл до протимжробних препарата загострюеться, е серйозною загрозою для
свггово! громадсько1 охорони здоров'я, яка потребуе дш в уих державних секторах та участi громад-ськостi;
— без ефективних антибютиюв буде складно забезпечити успiшне проведення хiрургiчних опе-рацiй i хiмiотерапli при раку;
— витрати на лжування пацiентiв iз резистент-ними iнфекцiями вище, оскiльки лiкування зай-мае бiльше часу, потрiбнi додатковi аналiзи, за-стосовуються бiльш дорог лiкарськi засоби;
— 480 000 людей у всьому свт щорiчно захво-рюе на туберкульоз iз численною стiйкiстю до ль юв. Проблема починае заважати боротьбi проти В1Л i малярп.
Що являе собою резистентн\сть до антиб\отик\в \ чому вона викликае занепокоення в усьому св\т\?
Стiйкiсть до антибютиюв е природною реак-цiею на лжи. Мшьярди бактерiй розмножуються, i цей процес може призвести до випадкових му-
© «Нирки», 2017 © «Kidneys», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Таран Олена 1ван1вна, кафедра нефрологи i нирково-замкноТ терапГГ, Нац1ональна медична академ1я тслядипломно''' осв1ти iMeHi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. Ки'в, 04112, Укра'на; e-mail: olena_taran@ukr.net
For correspondence: Olena Taran, Department of nephrology and renalreplacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: olena_taran@ukr.net
тацiй. 1х ДНК змшюються и можуть протистоя-ти лжарським препаратам, що призначенi для !х знищення. Тобто резистентнiсть мiкроорганiзмiв до антибiотикiв може бути природною та набу-тою. Справжня природна резистенттсть характеризуемся вiдсутнiстю у мжрооргашзму мiшенi дГ1 антибiотика або П недоступнiстю як результату первинно! низько! проникностi або фермента-тивно! шактивацп. Пiд набутою резистенттстю розумшть властивiсть окремих штамiв бактерiй зберпати життедiяльнiсть при тих концентрацiях антибютиюв, якi пригнiчують основну частину мжробно! популяцп.
На сьогоднi вiдомi наступш механiзми стшкос-тi бактерiй до антибютиюв [2]:
1. Модифiкацiя мшеш дп.
2. Ферментативна iнактивацiя антибютика.
3. Активне виведення антибiотика з мжробно! клiтки (ефлюкс).
4. Порушення проникностi зовнiшнiх структур мжробно! клггини.
5. Формування метаболiчного шунта (здобут-тя генiв метаболiчного шляху, альтернативного тому, що пригшчуеться антибiотиками).
Якщо першi чотири механiзми вивченi добре, то новi механiзми резистентностi, що виника-ють i поширюються континентами, знаходять-ся в стадп вивчення, ставлять шд загрозу спро-можшсть лiкарiв лiкувати поширенi iнфекцiйнi хвороби, подовжуючи термiни видужування. А iнодi викликають iнвалiднiсть пацiентiв або !х смерть.
Крiм того, вивчаеться i резистентнiсть спад-кова. Гени стшкосл можливо отримати за допо-могою спадкового перенесення вiд батьювсько! кл™ни або в результатi своерiдного статевого процесу, у разi якого бактерп з'еднуються дшян-ками клiтинних стшок i обмiнюються генами, або за допомогою бактерiофагiв, якi «розбпаючись» з вбито! бактерп, можуть зi сво!ми генами прихопи-ти дiлянку мжробно! ДНК, передати !! наступнiй зараженш бактерп та загинути пiд дiею бактерь ального iмунiтету.
Деталiзацiя механiзмiв резистентностi викла-дена в спещальнш лiтературi.
Нефрологiв, як i лiкарiв iнших спешальнос-тей, цiкавлять окремi групи антибактерiальних засобiв, що знайшли широке впровадження в клiнiчну практику. Лжування iнфекцiй нирок i сечовиввдних шляхiв — один iз прюритетних напрямкiв клжчно! нефрологи.Тому знання щодо механiзмiв резистентностi до антибактерь альних препараив збагачуе лiкаря та спрямовуе його дiяльнiсть на пiдвищення ефективност лi-кування.
У нефрологiчнiй практицi застосовуються основнi групи антибактерiальних препаратiв, що впливають на мiкроорганiзми рiзноманiтними ме-ханiзмами резистентностi до цих груп.
Класифкащя антибютимв за х1м1чною будовою (1)
Бета-лактамт антибютики, молекулярну основу яких становить бета-лактамне кiльце. До них вщносять:
- Пенщилши — нашвсинтетичш i природнi антибiотики, молекула яких включае 6-амшо-пенiциланову кислоту, що складаеться з двох кь лець — бета-лактамного i пазолвдонового. Серед пенiцилiнiв видiляють:
- амшопенщилши (ампiцилiн, амоксицилiн, бакампiцилiн);
- бюсинтетичш (пенiцилiн G, бензилпенщи-лiн);
- нашвсинтетичш & # 8220-антистафшококо-ва & # 8221 — пенщилши (метицилш, оксацилiн, клоксацилiн, флуклоксацилiн, диклоксацилш), головна перевага яких полягае в стШкосп до мжро-бних бета-лактамаз, в основному стафшококових.
- Цефалоспорини — нашвсинтетичш i природ-ш антибiотики, якi продукованi на основi 7-амь ноцефалоспориново! кислоти i мютять цефемове (теж бета-лактамне) кiльце.
За структурою цефалоспорини схожi з пенщи-лiнами. Вони подiляються на препарати:
- першого поколшня: цефалотин, цепорин, це-фалексин;
- другого поколшня: цефамезин, цефазолш (кефзол), цефамандол (мандол);
- третього поколшня: цефотаксим (клафоран), цефуроксим (кетоцеф), цефуроксиму аксетил (зи-нат), цефтазидим (фортум), цефтриаксон (лонга-цеф);
- четвертого поколшня: цефшром (кейт, цеф-ром), цефешм.
- Монобактами — азтреонам (небактам, азак-там).
- Карбапенеми — iмiпенем i меропенем (ме-рон). 1мшенем використовуеться тшьки в поед-наннi зi специфiчним iнгiбiтором нирково! дегi-дропептидази — циластатином.
- Амшоглжозиди — мiстять амiноцукри, якi поеднаш глiкозидним зв'язком з iншою частиною молекули (аглжоновим фрагментом). До них ввд-носяться:
- гентамiцин (гарамiцин), стрептомщин, кана-мiцин, мономiцин, неомiцин, тобрамщин (тобр), сизомiцин;
- напiвсинтетичнi амшоглжозиди — амiкацин (амiкiн), спектиномiцин, нетилмщин (нетилiн).
- Тетрациклiни — молекулярну основу становить багатофункцюнальне пдронафтаценове з'еднання, що мае родову назву «тетрациклш». До них вiдносять:
- нашвсинтетичш тетрациклши — хлортетрин, метациклш, доксициклiн (вiбрамiцин), рол^етра-циклiн, мшоциклш;
- природнi тетрациклiни — тетрациклш, окси-тетрациклiн (клiнiмiцин).
Макролiди — у сво!й молекулi мiстять макроци-Kni4He лактонове кiльце, яке пов'язане з вуглевод-ними залишками одним або кшькома.
Серед них видiляють: олеандомщин, еритромь цин, азитромiцин (сумамед), рокситромщин (ру-лщ), кларитромiцин (коалiцiада), диритромщин, спiрамiцин.
Лiнкозамiди — мають бюлопчш та фармаколо-гiчнi властивостi, близью до макролщв.
До них ввдносять клiндамiцин i лiнкомiцин. Ряд медичних джерел i фармацевтичних фiрм-виробниюв хiмiопрепаратiв вiдносять !х до групи — макролщв, хоча в хiмiчному вщношенш це iншi препарати.
ГлЫопептиди — мютять у сво!й молекулi замь щенi пептиднi сполуки. До ще! групи вiдносять: тейкопланш (таргоцид), ванкомiцин (ванкацин, дiатрацин), даптомщин.
Полтептиди — мiстять у свош молекулi залиш-ки полiпептидних сполук. До ще! групи вiдносять: бацитрацин, грамщидин, колiстин, полiмiксини М i В.
Полieни — у свош молекулi мiстять сполученi подвiйнi зв'язки. До ще! групи вiдносять: шста-тин, натамiцин, леворин, амфотерицин В.
AHmpauiUKArnoei антибютики. До них вщносять протипухлинш антимiкробнi препарати кармшо-мщину, доксорубiцин, акларубiцин, рубомiцин.
1снують також антибютики, що широко засто-совуються на даний час, але не належать до жод-но! зi згаданих груп: фузидiева кислота (фузидин), фосфомщин, рифампiцин.
Для ß-лактамних антибiотикiв [5] характерною е ферментативна шактиващя в результатi гiдролiзу одного iз зв'язкiв ß-лактамного кшь-ця ферментами ß-лактамази, якi зустрiчаються переважно в усiх мiкробiв, з яких важливим ви-ключенням е мжрооргашзми роду Streptococcus. На сьогодш встановлена велика кiлькiсть ß-лактамаз, але сучасш ß-лактами (цефалоспорини II—IV поколшь, iнгiбiторозахищенi пеш-цилiни, карбапенеми) не чутливi до гiдролiзу. Бшьше значення для клжчно! практики мають плазмвдш ß-лактамази, якi частiше зустрiчають-ся у мiкроорганiзмiв роду Klebsiella, доволi часто у E.coli, Proteus spp. Хромосомш ß-лактамази, поширенi серед нечисленних мiкроорганiзмiв (S.maltophilia), руйнують карбапенеми. Вивча-ються також мехашзми зниження проникностi зовнiшнiх структур грамнегативних бактерш, ак-тивне видiлення ß-лактамiвiз мжробно! клiтини та модифiкацiя мшеней дп. Останнiм часом ре-зистентшсть Klebsiella pneumoniae до карбапене-мiв поширилась на всi регiони свпу. Мжроорга-нiзм е частою причиною внутршньолжарняних пневмонiй, iнфекцiй кровотоку в пащенлв вщ дiлень невiдкладних сташв, реанiмацiй, i майже в половиш випадкiв карбапенеми неефективнi в лжуванш цих станiв. Вiдомо, що цефалоспорини
втрачають свою ефективнiсь у зв'язку з розви-тком стiйкостi збудника гоноре!.
Серед грамнегативних бактерш можуть зустрь чатися практично вс1 комбшащ! резистентностi до окремих амiноглiкозидiв, особливо до гентамь цину i тобрамщину. Важливим фактом е природна резистентшсть до амiноглiкозидiв стрептококiв та ентерокоюв, але поеднане застосування амшогль козвддв i р-лактамiв призводить до полегшення транспорту амiноглiкозидiв, оскiльки р-лактами руйнують структуру цитоплазматично! мембрани.
Хiнолони/фторхiнолони. Проввдним меха-нiзмом формування резистентностi до ще! групи препаратiв е модифiкацiя мiшенi дп — змша структури топоiзомераз у результатi мутацш у в1д-повiдних генах. Вважаеться, що фторхшолони, якi мають майже однакове спорвднення до обох топоiзомераз, найменшою мiрою сприяють се-лекцп резистентностi. Швидше за все, резистентшсть формуеться у штамiв P.aeruginose та зростае у пневмокоюв. За даними ВООЗ, значну пошире-шсть отримала резистентнiсть E.coli до фторхшо-лонiв, якi найчастiше застосовувались при шфек-ц1! нирок i сечових шляхiв. На цей час лжування фторхiнолонами неефективне бiльше н1ж в половиш випадюв.
пров1дним мехашзмом формування резис-тентностi в груш макролщв, кетолщв i лшкоза-мщв також е модифiкацiя мiшенi дп — SOS суб-станцп бактер!ально! рибосоми. До модифжацп мiшенi призводить мутац!я в V доменi 235 рРНК з1 зниженням спорiдненостi до антибютиюв, i формуеться клжчно значуща ст1йк1сть. Але у фор-муваннi резистентностi мають значення й шш1 механiзми. Останнiми роками в бврош спостерь гаеться тенденцiя до росту стшкосп до макролiдiв (азитромщин, кларитромiцин, рокситром1цин) серед S.piogenus, S.рneumoniаe, що викликана, на думку фах!вщв, недощльним розширенням по-казань до !х застосування у випадках шфекцш ди-хальних шлях1в легкого переб!гу.
Тетрациклiни. У ще! групи антибактер!альних препаратiв пров1дними механiзмами формування резистентности е активне виведення та захист рибосом. Частота стшкосп до тетрациклжв серед основних мiкроорганiзмiв висока, що майже ви-ключило !х з засобiв вибору для л^вання бшь-шост1 iнфекцiй.
Глiкопептиди (тейкопланш, ванкомщин, дан-том1цин). Основним мехашзмом формування резистентности е модифжащя мiшенi дп — блоку-вання завершально! стадп синтезу пептидоглiкану шляхом зв'язування молекули антибютика з кш-цевими амшокислотами в боковому пептидному ланцюжку. Найчастiше ст1йк1сть до антибютиюв ще! групи розвиваеться у ентерокоюв. У нефро-лог1чн1й практицi антибютики ще! групи призна-чають при перитоштах на перитонеальному дiалiзi та катетернш шфекцп. Видiлення ванкомщинре-
зистентних ентерокоюв i стафiлококiв спонукае частiше дослiджувати видшену культуру та точно Ii щентиф^вати, тому що деякi грампозитивнi бактерп (Lactabacillus sppv Pediococcus spp.) мають природну стiйкiсть до глiкопептидiв [3].
Резистентш бактерп знаходять максимум через декшька рокiв пiсля появи нового антибюти-ка, а iнодi ще на стадп його клжчних дослiджень. У 2013 роцi Центром за контролем i профшакти-кою захворювань (США) була опублiкована до-повiдь щодо загрози стiйкостi до антибютиюв у США, в якш названi 15 найбiльш небезпечних i поширених штамiв i груп супермiкробiв, якi роз-подiленi за трьома ступенями загрози здоров'ю населення.
Перша група. До не! вiднесенi мiкроби, яю несуть найбiльшу загрозу i потребують миттевого реагування, — ентеробактерп, збудники псевдо-мембранозного колiту i гоноре!. Унефрологiчнiй практицi актуальними е ентеробактерп (бактерп Klebsiella i патогенш штами E.coli — збудники шфекцп нирок i сечовивщно! системи), стшю до сильнодiючих антибiотикiв — карбапенемiв, а та-кож фторхшолошв. Донедавна препаратом остан-ньо! надп в лiкуваннi ентеробактерiй був колютин, але, за даними останнього часу, вже спостерпа-ються випадки резистентност до колiстину.
Друга група. Бактерп, яю несуть серйозну загрозу. В цю групу входять стшю до флуконазолу дрiжджоподiбнi гриби роду Candida i 11 бактерiй, у тому чи^ найвiдомiший супермiкроб — метици-лiнрезистентний золотистий стафiлокок.
Третя група. До не! ввднесеш два штами стреп-тококiв (стiйкi до еритромщину i клiндамiцину) та золотистий стафшокок, стiйкий до ванкомiцину.
Список супермiкробiв збiльшуеться з кожним роком, i винними у цьому е як лжар^ якi призна-чають антибiотики без необхiдностi, так i пащ-енти, купуючи антибiотики без рецепта лiкарiв. Вражають дп лiкарiв, якi не мають знань щодо резистентной до протимiкробних препаратiв, погано орiентованi щодо глобалiзацri проблеми, у яких ввдсутня гуманiтарна спрямованiсть ме-дично! дiяльностi. Антибактерiальнi препарати призначають за iнерцiею, а частiше — для страховки ввд звинувачень у бездiяльностi, або якщо не впевнеш в дiагнозi. Безрецептурнi продажi антибiотикiв призвели до того, що 70 % антибю-тикiв приймаються безпiдставно, хворi прийма-ють !х так, як це розумiють вони (при вiрусних iнфекцiях, що призводить до появи стшких до даного антибютика штамiв бактерiй). Часто хво-рi (а це бiльше половини) забувають приймати лiки вчасно або ввдмшяють !х ранiше необхiдно-го часу.
Безумовно, одшею з основних причин появи стшких штамiв мiкробiв е наявшсть госпiтальних iнфекцiй. Увсьому свiтi визнаеться факт того, що бшьшють супермiкробiв вiдносять до гостталь-
них шфекцш, оскiльки мiкроби, якi вижили у при-мiщеннях, що 3anoBHeHi людьми з послабленим iMyHireTOM, насичених лжами, особливо швидко втрачають чyтливiсть до Bcix видiв антибiотикiв.
Штучний вiдбiр стiйких штамiв вiдбyвся i за-вдяки дiяльностi тваринникiв, якi застосовували або ще застосовують антимiкробнi препарати у сшьському господарствi, створюючи нечyтливi до антибiотикiв шфекцп (сальмонельоз тощо). Сiльськогосподарський сектор не зiзнаeться в тому, що нехтуе даними науки, оскшьки застосу-вання антибiотикiв пришвидшуе зростання тва-рин, а антибактер!альна профiлактика ix хвороб дозволяе втримувати тварин у бшьш занедбаному стань
Медики р!зних краш св1ту на р!зних р1внях спiлкyвання 1нод1 малюють апокалiпсичнy картину св1ту без антибютиюв, вважаючи, що без них медицина впаде, а повернення в епоху до антибю-тиюв негативно вплине на охорону здоров'я у свь товому масштабь Тому з уих рекомендацiй щодо боротьби з резистентшстю до антибiотикiв на пер-шому м1сц1 стопь yсвiдомлення як медиками, так i громадянами того, що процес виникнення стш-кост до антибiотикiв пришвидшуеться в результат! неправильного та надмiрного використання антибютиюв на тл1 погано! профилактики шфек-ц1й i боротьби з ними. Медики i фармацевти при ретельному виконанш профiлактичниx заxодiв щодо розвитку шфекцш (забезпечення чистоти довкшля, шструменпв та рук; дотримання термь н1в вакцинацп) повинн1 у разi п1дозри на бактерь альну шфекцш виконувати бактерiальнi пос1ви i тестування для тдтвердження, призначати анти-бютики т1льки у разi, якщо вони дшсно необxiднi. Особливо сл1д звернути увагу на правильне при-значення антибютиюв у правильних дозах i з правильною тривалiстю лжування. Не останне мiсце в ряду профшактичних заxодiв займае санiтарна просвггницька робота медикiв серед населення, яка останшми роками проводиться в Украж на мiнiмальномy р1ВН1.
Конфлiкт штересш. Автор заявляе про вщсутшсть конфл^у iнтересiв при п1дготовц1 даноi статп.
References
1. Antimicrobial resistance. WHO newsletter. September 2016 (in Russin). Available from: www.who.int/medicentre/factsheets/ fs199/84/ru/).
2. Petrova MA. Basic mechanisms of antibiotic resistance in bacteriа. Russkii meditsinskii zhurnal. 1997;21:2 (in Russian).
3. Clinical Pharmacology. National leadership. Moscow. GEOTAR-Media, 2009. 876p. (in Russian).
4. Singh M, Dominy B. The evolution of cefotoxim activity in theTEMQ-lactamase. JMolBiol. 2012;415:205-220.
5. Strachunsky LS, Belousova UB, Kozlova SN. A practical guide to antiinfective chemotherapy. Smolensk, MAKMAX, 2007 (in Russian).
Отримано 10.01.2017 ■
Таран Е.И.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Резистентность к антибиотикам в нефрологической практике
Резюме. Проблема устойчивости к противомикробным препаратам в мире является серьезной угрозой для глобального общественного здравоохранения, которая требует действий во всех государственных секторах и участия общественности. Всемирная организация здравоохранения назвала 15 наиболее опасных и распространенных штаммов и групп супермикробов, которые распределены по трем степеням угрозы для здоровья населения. В борьбе с устойчивостью к антибио-
тикам на первом месте стоит осознание как медиками, так и гражданами того, что процесс появления антибиотикоре-зистентности ускоряется в результате неправильного и чрезмерного использования антибиотиков на фоне плохой профилактики инфекций и борьбы с ними. Ключевые слова: антибиотики; антибиотикорезистент-ность; нефропатии; механизмы резистентности к антибиотикам; причины резистентности к антибиотикам
O.I. Taran
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Antibiotic Resistance in Nephrological Practice
Abstract. The problem of antibiotic resistance is a serious threat to the global public health and requires action by both the state and the public. The World Health Organization identified 15 most dangerous and prevalent superbugs, which it ranked based on three levels of threat they present to the public health. At the heart of the fight against antibiotic resistance lies the increased awareness of the
health professionals and general public that incorrect and excessive use of antibiotics amid poor practices in infection prevention and control contributes to the acceleration of antibiotic resistance. Keywords: antibiotics; antibiotic resistance; nephropathy; mechanisms of resistance to antibiotics; causes of antibiotic resistance
