Поєднання карбапенемрезистентності та колістинрезистентності збудників тяжких грамнегативних нозокоміальних інфекцій: перші ознаки настання постантибіотичної ери Текст научной статьи по специальности «Экономика и бизнес»

Науковий огляд

Scientific Review

МЕДИЦИНА

НЕВ1ДКЛАДНИХ СТАН1В

УДК 616.9-022 DOI: 10.22141/2224-0586.2.97.2019.161643

Пилипенко М.М., Овсеенко Т.В., Бондар М.В.

Национальна медична академя п1слядипломноТ освти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. КиТв, УкраТна

Поеднання карбапенемрезистентносп та колгстинрезистентносп збудникiв тяжких

■ ■ ■ ■ W

грамнегативних нозокомiальних шфекцм: першi ознаки настання постантибiотичноí ери

Резюме. В cmammi окреслено сучасну ситуащю з nолiантибiотикорезистентнiстю, що виникае у тяжких хворих в умовах вiддiлення штенсивно1 терапи (В1Т), у ceimi i в Украт, наголошено на вiдмiнноcmях уcвiдомлення ще1 проблеми. Акцентовано увагу на поширеноcmi карбапенемрезис-mенmноcmi i виникнент колicmинрезиcmенmноcmi «проблемних» грамнегативних збудни^в нозоко-мiальних тфекцш, таких як PMeruginosa та К.рпеитотае. Саме PMeruginosa донедавна вважалась найбшьш небезпечним (найпоширеншим i найбыьш резистентним) збудником, mодi як на сьогодт на провiднi позици виходить саме К.рпеитотае. В cmаmmi наведено основт мехатзми резистент-mrni цих збудни^в за фенотиповими проявами, а також тдкреслет перспективи молекулярно-ге-нетичного визначення механiзмiврезиcmенmноcmi «проблемного» збудника i вiдcлiдковування того, щоб вт не поширювався. Вробоmi наведет також власт дат, ят cвiдчаmь, що поширетсть кар-бапенемрезистентних шmамiв у В1Тнеухильно зростае. Окреслено основт напрямки та шляхи за-побгання анmибiоmикорезиcmенmноcmi i подолання ii, я^ довели свою ефективтсть в розвинених кранах, а також зазначет проблеми та перспективи у цьому напрямку у В1Т в Украти Ключовi слова: антибютикорезистенттсть; карбапенемрезистенттсть; колстинрезистент-тсть; PMeruginosa; К.рпеитотае; етдконтроль нагляду за використанням антиботитв; огляд

Вступ

У розвинених кра!нах проблема полiантибiо-тикорезистентносп (multi drug resistance — MDR) збудниюв нозокомiальних шфекцш (HI) зараз наскшьки гостра, що ii обговорюють на рiвнi не тшьки керiвництва систем охорони здоров'я, але i Всесвггньо! оргашзаци охорони здоров'я (ВООЗ) та урядiв кра!н. Так, пошук за ключовими словами Antimicrobial resistance на сайп бвропейсько! комь си http://ec.europa.eu за 2016 рж видавав менше 100 повщомлень та публжацш, а у 2018 р. — вже понад 1000. Все це свщчить, що проблеми з антибютико-резистентнютю досягли рiвня глобально! загрози, i цьому присвячений перший шдроздш дано! публь кацп. В Украш ця проблема, iмовiрно, ще бшьша, проте вона, на жаль, все ще не привернула до себе достатньо! уваги. Без цього сподiватися на ефектив-не запобпання й подолання антибютикорезистент-

ностi не доводиться. Тому в трьох наступних пщроз-дшах нашо! публжацп наведено найбшьш ефективнi шляхи подолання ще! проблеми, що довели свою ефектившсть в розвинених кра!нах, а також трудно-щ1 i перспективи !х впровадження в Украш.

I. Глобальн1 проблеми з антибютикорезистентнютю

Перш1 випадки панрезистентностi (pandrug resistance — PDR) грамнегативних збудниюв HI. Вже

на початку XXI столитя почали зустрiчатися панре-зистентнi грампозитивнi збудники HI, i з кожним роком вони набували поширеность Наприклад, в 1ндп, ШрьЛанш та Ташацщ серед кл1н1чних ш-фекцiй, викликаних Smukus останнiми роками, вщ 50 до 85 % становлять метицилшрезистентш шта-ми — MRSA [1]. Серед MRSA дедал! бшьше вияв-ляеться i ванкомщин- та лiнезолiдрезистентнiсть.

© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» («Medicina neotloznyh sostoanij»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019

Для кореспонденцп: Пилипенко Максим Миколайович, доцент кафедри анестезюлогп та штенсивноТ терапГГ, Нацiональна медична академiя шслядипломноТ освiти iменi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (050) 913-33-97.

For correspondence: Maksym Pylypenko, Associate Professor at the Department of anesthesiology and intensive care, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Doro-hozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact phone: +38 (050) 913-33-97.

Щоправда на сьогоднi в розвинених кра!нах за рахунок санiтарно-гiгieнiчних i npo™en^eMi4Hm заходiв поширенiсть MRSA вдалося призупинити, i частота його виявлення навиъ постiйно зменшу-еться. З шшого боку, для боротьби з грамнегатив-ними збудниками Н1 в арсеналi лiкарiв вже багато рокiв е такi потужнi групи препаратiв, як карбапе-неми та полiмiксини. ^iM того, кожнi десять рокiв з'являвся новий клас антибютиюв, тому про проблему панрезистентност грамнегативних збудни-кiв Н1 донедавна не згадували. За даними Центру з контролю захворювань (CDC), випадки зараження грамнегативними супербактерiями в розвинених крашах до 2016 р. були досить рщюсш, i кожен ви-падок пандрагрезистентност широко висвилю-вався як у науковш лiтературi, так i в преа. Проте такi випадки все частшають, i якщо не докладати зусиль для запобiгання !м, то в майбутньому вони будуть досить поширеними.

За повщомленням CDC, у вересш 2016 р. в шта-тi Невада в результат зараження супербактерь ею, стшкою до всiх вiдомих в США антибютиюв, вiд тривалого сепсису померла 70^чна ж1нка. У серпнi 2015 року вона повернулася в США тсля тривалого перебування в 1ндп, де була кшька разiв госпи^зована i отримувала антибiотикотерапiю. Результати обстеження показали, що ж1нка була заражена карбапенемрезистентною ентеробакте-рiею (CRE) — супербактерiею Kpneumoniae. Пд час лiкування вона продемонструвала стшюсть до антибiотикiв 26 видiв, тобто властивост PDR. Дана проблема е актуальною для всього свиу, тому це повщомлення набуло такого розголосу, що з'явилось навиъ на деяких росшськомовних сайтах. Останшми роками ситуацiя з карбапенем-резистентною грамнегативною флорою в крашах, що розвиваються, продовжувала погiршуватись i в 2018 р. вже набула загрозливих масштабiв. Так, за даними мжробюлопчного монiторингу, у вщносно сприятливих госпiталях Швденно-Африкансько! Республжи частота висiвання бета-лактамаз роз-ширеного спектра (БЛРС) в мiкробiологiчних по-сiвах, взятих пiд час виписки хворих, досягала 57 % [2]. Тому багато авторiв вважають саме 2016 р. пе-реломним в початку постантибютично! ери, i ви-даеться, що з кожним роком вона буде все вщчут-шшою i швидко пошириться на бшьшють великих стацiонарiв кра!н, що розвиваються, а згодом i на лжарш в розвинених кра!нах.

У вщомш i широко цитованiй доповiдi, тдго-товленiй на замовлення британського уряду, про-гнозуеться тривожна ситуацiя: до 2050 року у свт щороку вщ iнфекцiй, викликаних антибiотикоре-зистентними збудниками, будуть помирати понад 10 млн людей [3]. Це бшьше, нiж кiлькiсть смертей вщ онкозахворювань на сьогодш Основна причина антибютикорезистентносп — необГрунтоване i неадекватне використання антибiотикiв (особливо широкого спектра ди) в медицинi та сшьському господарствi. Це призвело до суттевого зниження

^т

ефективностг тих антибiотикiв, якi ще недавно вва-жалися найбiльш потужними.

Карбапенемрезистентш грамнегативнi збудники — вагома проблема штенсивно!" терапл (1Т). Останнiм часом усе бшьше наукових публiкацiй присвячено проблемам карбапенемрезистентностг саме в галузi 1Т, де карбапенеми використовують найбГльш широко. Карбапенеми, що донедавна вважали «сргб-ною кулею» для грамнегативних бактергй, тепер втрачають свою силу перед карбапенемрезистент-ними ентеробактерiями [4]. Поширення клональ-них груп полiрезистентних мiкроорганiзмiв з роду ЕШегоЬаШпасеае i частий горизонтальний перенос мГж ними плазмiд, що експресують карбапенемазу, викликають невпинне пiдвищення стiйкостi до кар-бапенемiв. Загальновизнано, що проблема карбапе-немрезистентностi грамнегативних бактерiй значно гостргша в кра!нах iз середнгм i низьким рiвнем доходу на душу населення, нГж в розвинених крашах [5, 6]. Так, останшми роками поширенгсть штамiв Е.соН i Крпеитотае, що продукують Нью-Делi ме-тало-бета-лактамази серед нозокомiальних гнфек-цiй, досягае 5—8 %, що становить суттеву загрозу глобально! поширеностг цих штамiв.

Визначення механiзмiв карбапенемрезистент-ност1. 1снуе надзвичайно багато (на сьогодш видг-ляють принаймнi декГлька тисяч генетичних варган-тiв) механiзмiв антибiотикорезистентностi взагалi i резистентностi до карбапенемiв зокрема. Основни-ми механгзмами резистентностi до карбапенемiв е:

— розщеплення бета-лактамазами;

— генетична модифiкацiя цiлей, на якi дiють карбапенеми (видозмгнення мембранних протешгв, з якими могли б взаемодгяти карбапенеми);

— непроникнення карбапенему в клгтину через модифiкацiю поринiв D, через якг зазвичай карбапенеми потрапляють в цитоплазму бактери (частiше для iмiпенему, рiдше — для меропенему);

— активацiя ефлюксних систем, яю можуть ви-водити антибiотики (передусгм ертапенем, нергд-ко — меропенем, ргдше — iмiпенем).

Зокрема у P.аeruginosa можуть бути задгянг всг згаданi варiанти резистентностi [7], тодi як для Крпеитотае характерна передуам продукцiя рiзних класiв i пГдкласгв р-лактамаз. Крiм того, у P.aeruginosa гснуе природна резистентнiсть до цГло! низки анти-бiотикiв, зокрема до ертапенему, внаслГдок того, що вгн мае найбiльшу серед карбапенемiв молекулу i складно проникае через мембрану бактери. Ефлюк-снi системи P.аeruginosa можуть активнгше виво-дити амгноглгкозиди, антисиньогнiйнi пенiцилiни, фторхiнолони, меропенем, тодi як до цефтазидиму та iмiпенему вони менш активнi [8]. Проте анти-бiотикорезистентнiсть — це лише один iз засобiв у стратеги виживання P.аeruginosa. За сприятливих умов бактери пГдвищують метаболiзм i проявляють стратеги пгдвищено! вiрулентностi, якi дають змо-гу пригнгчувати гмунгтет, проникати далг в ткани-ни г розмножуватися. За будь-яких несприятливих умов бактери здатнг до значного зниження метабо-

лiзму i тривало! персистенцГ!, а також формування так званих бiоплiвок, коли значна частина бактерiй об'еднуеться в колошю i покриваеться плiвкою, яка 1х захищае вщ iмунокомпетентних клiтин, антибю-тикiв, антисептикiв. Нещодавно виявлено, що дГ! бактерiй можуть бути навiть узгодженими, вони ма-ють властивiсть до спГльно! дГ! через вщчуття кворуму (quorum sensing) за рахунок нуклеотидно! систе-ми передачi шформаци (сигналГзаци) мiж сусiднiми особинами P.aeruginosa [7]. Це вказуе передуам на те, що для устшно! боротьби з тяжкими Н1 лiкар повинен володГти якомога бГльшим арсеналом на-укових знань та здатнютю до аналiтичного мислення й штерпретаци кшшчно! симптоматики та лабора-торних (передусiм мiкробiологiчних) даних. Сучасна антибiотикотерапiя тяжких Н1 повинна враховувати ймовiрнi механiзми антибiотикорезистентностi, i для грамнегативних бактерiй це передуам передбачення активностi певних р-лактамаз та визначення стратеги подолання ще! проблеми.

Основш типи р-лактамаз. На сьогодш описано бiльше 200 ферментiв, яю розщеплять р-лактами [9], i за структурою первинно! амшокислотно! послщов-носп р-лактамази подГляють на чотири молекуляр-них класи — А, B, C i D. Ферменти (р-лактамази) класГв А, C i D е гГдролазами серинового типу, ферменти класу В е металовмюними гГдролазами, в активному центрГ яких мГстяться один або два атоми цинку. НайбГльш поширеними i клГнГчно важливи-ми представниками кожного класу р-лактамаз е:

— клас A—хромосомш, так зваш клебсГельнГ кар -бапенемази (Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase — KPC), яю виявленГ також у Гнших представниюв роду Enterobactericeae, а також у P.aeruginosa;

— клас A — плазмвдш бета-лактамази розши-реного спектра; БЛРС розщеплюють пенГцилГни та цефалоспорини, але не дшть на карбапенеми; БЛРС чутливГ до традицшних ГнгГбГторГв серино-вих р-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобак-там);

— клас В — хромосомш метало-р-лактамази — пдролГзують карбапенеми i бГльшГсть Гнших р-лактамних антибГотикГв; в активному центрГ мо-лекули замГсть серину вони мютять двовалентний атом цинку (Zn++), тому не чутливГ нГ до традицшних ГнгГбГторГв серинових р-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам), ш до нових, таких як авь бактам. НайбГльш поширеними е типи VIM (Verona IMipenemase) та NDM-1 (New Delhi Metallo-beta-lactamase-1);

— клас С — хромосомш, не чутливГ до традицшних ГнгГбГторГв; Аmр-С присутня в родиш ентеро-бактерГй, але не характерна для P.aeruginosa;

— клас D — плазмщш, присутш у грамнегативних бактерш (часто у A.baumannii, рГдше — у P.aeruginosa) — пдролГзують переважну бгльшють р-лактамних антибГотикГв; у бГльшост випадюв не чутливГ до традицГйних ГнгГбГторГв i мають варГа-бельну чутливють до нових (авГбактаму та релабак-таму); найбГльш поширеними i клшчно важливими

в даний час е окремг ОХА-ферменти; серед полгре-зистентних штамгв K.рneumomae найбГльшу поши-ренгсть отримали р-лактамази ОХА-48.

З усього ргзномангття р-лактамаз найбгльшу за-грозу являють карбапенемази, оскГльки вони мають високу каталгтичну активнгсть г широким спектром субстратно! специфгчностг, включаючи практично всг класи р-лактамних антибготикгв. Значна 1х час-тина не чутлива до основних гнггбгторгв р-лактамаз, що використовуються в сучаснгй медицинг. На-буття генгв карбапенемаз е одним з основних факторгв формування клонгв полг- та панрезис-тентних мгкрооргангзмгв, якг здатнг швидко по-ширюватися на великих географгчних територгях г викликати серйознг гнфекцг!, що тяжко пгддаються терапГ!. Виявлення г простеження цього механгз-му резистентностг важливо не тгльки для призна-чення оптимально! етготропно! терапг! пацгенту, але г для епгдемгологгчного контролю поширення резистентних штамгв г розробки заходгв гнфекцгй-ного контролю [10]. НайбГльш простим г швидким методом визначення карбапенемаз е полгмеразна ланцюгова реакцГя (ПЛР), пгд час яко! виявляють наявнгсть специфгчних карбапенемаз-кодуючих генгв. Для бгльш точного визначення типгв резис-тентностг використовують молекулярно-генетичнг методи (наприклад, мультилокусне типування). Незважаючи на тривалгсть та високу вартгсть про-цедури в розвинених кра!нах, !х все частгше засто-совують в клшгчнш практицг. Це роблять не тГльки для того, щоб визначитися з вибором ефективного антибготика, але г для пгдтвердження перехресного зараження пацгентгв. У таких випадках шукають вг-роггднг причини зараження хворого вгд гнших хво-рих, якг перебувають поряд, та наполегливо пра-цюють над усуненням цих причин.

В майбутньому необхгдна розробка та ширше впровадження в клгнгчну практику швидких дга-гностичних гнструментгв, включаючи фенотиповг методи, тести на основг ПЛР, мас-спектрометргю, видГлення ДНК, а також визначення нуклеотидно! послгдовностг генгв. Це дозволить рангше Гдентифг-кувати «проблемнг» мгкрооргангзми г точнгше ви-значати характер резистентностг, а також проводити емпгричну терапгю антибготиками бгльш вузького спектра, що запобггатиме подальшому розвитку ре-зистентностг [11].

Кшшчна iнтерпретацiя фенотип1в карбапенем-резистентностъ В УкраГнг, на жаль, не доступне молекулярно-генетичне визначення конкретних механгзмгв резистентностг у проблемних збудни-кгв, а тим бгльше визначення послгдовностг ДНК ще нескоро буде впроваджено в клгнгчну практику. Тому ми повиннг користуватися тим досвгдом фенотипового визначення механгзмгв резистент-ностг, яким дгляться колеги з провгдних наукових центргв в сво!х публгкацгях г презентацгях. Зокрема на бвропейському конгресг анестезгологгв в 2015 р. проф. G. Рои1акои навела кГлька яскравих клгнгчних прикладгв, коли за фенотипом (патерном чутливос-

тi/резистентностi) можна визначити 1мов1рний тип карбапенемрезистентносп (The right antibiotic-quiz, Garyphallia Poulakou, www.esicm-old.org/elives2016/ public/52/webcasts/103#52 — доступна для члешв бвропейсько! асощацп). Зокрема, якщо Р.аег-uginosa резистентна до iмiпенему, але чутлива до цефта-зидиму, пшерацилшу-тазобактаму, гентамiцину i ципрофлоксацину, то 1мов1рним механiзмом резис-тентностi е порин D. Щоправда, цей механiзм резис-тентностi зустрiчаеться нечасто. Hаявнiсть БЛРС — бета-лактамаз широкого спектра супроводжуеться резистентшстю не тшьки до бета-лактамiв ^мшене-му/меропенему, пiперацилiну-тазобактаму та цеф-тазидиму), але i до фторхшолошв (ципрофлоксацину). При iнфекцiях, викликаних pneumoniae чи Р.аег-uginosa, наявшсть резистентностi до меропене-му, шших антисиньогнiйних p-лактамiв, фторхшо-лон1в та азтреонаму !з збереженням чутливост1 до гентамщину, тайгециклiну та кол1стину з великою 1мов1ршстю св1дчить про наявшсть КРС.

Неточности i помилки в результатах мжробюлопч-ного дослвдження. Як у даних мжробюлопчних до-слщжень (антибiотикограма, яка надходить з м/б лаборатори), так i в презентацiях, що роблять кль н1цисти чи клтчш лаборанти, як1 узагальнюють щ результати, 1нод1 спостерiгаються неточностi чи помилки. Нерщко доводиться вщмчати випадки, коли чутлив1сть мiкроорганiзмiв до певних антибютиюв суттево вiдрiзняеться вщ очiкувано!, тобто демон-струються результати, коли збудник несподiвано чутливий до певного антибютика. Це може бути як при недотриманш технiки виконання дослiджень, так i внаслщок помилок при виписш результатiв чи внесенш !х до п1дсумкових таблиць. Серед очевид-них неточностей можна видшити такi:

— чутлив1сть нозокомiальних штамiв Р.аег-uginosa до антибiотикiв, до яких е природна резистент-н1сть, — макролщв, цефтрiаксону, ертапенему;

— чутливють будь-яких грампозитивних збудни-к1в до колютину;

— чутлив1сть будь-яких грамнегативних збудни-к1в до ванкомiцину та лшезолщу.

За наявностi таких чи под16них результатiв клшь цист повинен встановити причину появи неоч^ва-них результапв i не допустити призначення неадекватного антибiотика.

Найновша загроза — колктинрезистентш грамне-гативнi збудники. У карбапенемрезистентних збуд-ник1в з роду Enterobacteriaceae за клшчно! неефек-тивност1 початкового лiкування препаратом вибору вважають антибютик резерву кол1стин (пол1м1ксин Е). Цей антибiотик високоефективний лише щодо грамнегативних бактерiй, а на грампозитивш не дiе. До того ж вш мае високу нефротоксичнють, i це на багато десятилиъ в1дкинуло його в препарати гли-бокого резерву. Протягом останнього десятилитя у зв'язку з появою та поширешстю карбапенемрезистентних штамiв штерес до кол1стину вгдновився, незважаючи на численш по61чн1 ефекти i небажа-н1 явища, пов'язанi з його введенням. Його навiть

^т

вважали останшм потужним бар'ером в 6ороть61 з HI, оск1льки до нього навиъ при тривалому застосу-ваннi практично не розвивалась резистентшсть [9]. Але в листопадi 2015 р. в Кита! у домашшх тварин, в рацюн яких входили антибютики, вперше було видiлено бактери, що м1стять ген mcr-1, який кодуе резистентнiсть до кол1стину. У липш 2016 р. бель-гшсью вченi вид1лили новий ген mcr-2, а у червнi 2017 р. в США описали i mcr-3. На превеликий жаль, цей ген виявлено в плазмiдах, як1 можуть передава-тися в1д однiеi бактери до шшо!, i термiн «mcr» якраз i означае plasmid-mediated colistin resistance, тобто плазмщ-опосередкована резистентнiсть до колю-тину. Поширенiсть цих бактерш, як1 несуть ц1 гени, зростае катастрофiчно, i якщо на початку 2016 р. за межами Китаю таю бактери в поодиноких випадках були виявлеш в ДанГ! i Великiй БританГ!, то до лип-ня 2016 р. вони вже виявлялися в 32 кра!нах. На 1 листопада 2018 р., за даними офщшного сайту, вони виявлеш майже в половин! штапв в США (https:// www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats/tracking/ mcr.html). Якщо спочатку бактерх!, що несуть ген mcr, виявлялися переважно у тварин, то зараз бшь-ш1сть 1золят1в вид1ляють у людей у багатьох кра!нах св1ту.

Механiзми формування антибютикорезистент-ностi. При експозицii су61нг161торних концентра-ц1й до 61льшост1 антибiотикiв, включаючи карба-пенеми, резистентнiсть може формуватися дуже швидко, i це пщтверджуеться численними експери-ментами in vitro [12]. Вщомо, що формування антибь отикорезистентностi мiкроорганiзмiв у вс1х випадках зумовлене генетично: набуттям ново! генетично! шформаци або зм1ною р1вня експреси власних ге-н1в. Мiкроорганiзми здатш передавати генетичну iнформацiю ст1йкост1 до антибютиюв шляхом горизонтально! передачi генiв (п1д час безпосередньо-го контакту одше! бактерi! з шшою). Передача цiеi генетично! iнформацi! може здшснюватися за допо-могою плазмщ — невеликих дволанцюгових кiльце-под16них молекул ДНК, що Хснують у баи^аль^й кл1тин1 окремо в!д хромосом i здатнi передавати генетичну шформацго. ст1йк1сть до конкретного антибiотика визначають так зваш R-плазмiди (в!д англ. resistance).

II. Запоб1гання антиб1отикорезистентност1 й подолання ii

Вирiшенню цього глобального завдання можуть сприяти запобiгання перенесенню антибiотикоре-зистентних збудниюв мхж пацiентами та рацюналь-на антибiотикотерапiя [9]. У свою чергу, рацiональ-на антибiотикотерапiя базуеться на впровадженш мiжнародно визнаних принцитв керування/на-гляду за використанням антибютиюв (Antibiotic Stewardship), а також визначенш та монiторуваннi поширеностi «проблемних» штамiв та динамiки !х чутливост1 до антибютиюв у кожному окремому стацiонарi i навiть вiддiленнi.

Запоб1гання перенесению антибютикорезистент-них збудиикiв м1ж патентами В1Т. На рГвш держави вирГшенню цГе! проблеми сприятимуть розробка та впровадження загальнонацГональних стандартГв, що будуть аргументувати:

— доцГльнГсть зменшення навантаження на медсестру В1Т аж до лГкування одного тяжкого хворого у В1Т однГею медсестрою;

— запровадження в лГкарнях клГнГчних протоко-лГв i так званих стандартних операцшних процедур (СОП), у яких детально розписаш функцюналь-нГ обов'язки персоналу i налагодження системи контролю якостГ за 1х виконанням;

— запровадження клшГчного аудиту як ключо-вого i найбГльш ефективного методу контролю ви-конання загальнонацГональних програм, а також локальних клшГчних протоколГв i СОП.

На рГвнГ лГкарнГ запобГгання поширеностГ анти-бГотикорезистентних збудникГв передусГм досяга-ють за рахунок впровадження шло! низки заходГв (bundles):

— лГкування одного тяжкого хворого у В1Т, в якого наявш або ймовГрш антибютикорезистент-нГ збудники, одшею медсестрою (в нашГй кра!ш це практично недоступно);

— ретельне застосування заходГв асептики/антисептики (регулярна змша рукавичок, яюсне миття рук, застосування спиртових антисептиюв та Гн.);

— обмеження застосування дГагностичних за-собГв (манжетки тонометрГв, датчики пульсокси-метрГв, фонендоскопи, манометри для визначення тиску в манжетщ ЕТТ та Гн.) у рГзних хворих без 1х належно! обробки та стерилГзацп;

— обмеження застосування у рГзних хворих ме-дичних матерГалГв та приладГв без !х належно! обробки та стерилГзацп, до яких найчастГше належать: засоби для туалету та бриття, лицьовГ та ларингеаль-нГ маски, фжсатори для масок та засоби для фжсаци рук хворих, електровГдсмоктувачГ та Гн.);

— ретельне проведення хворим деконтамшацп ротоглотки розчином хлоргексидину, туалету ро-тово! порожнини та шших гГгГенГчних процедур — миття хворих Гз застосуванням антисептикГв, таких як хлоргексидин та Гн.;

— Гзоляцгя хворих з пГдтвердженими антибюти-корезистентними шфекцГями.

НайбГльш вагомим засобом устшного впровадження всГх перерахованих процедур е впровадження служби керування/нагляду за використанням ан-тибГотикГв, яка незалежна вГд керГвникГв вГддГлень i пщпорядковуеться безпосередньо керГвництву ль карш.

Керування/нагляд за використанням антибюти-к1в (Antibiotic Stewardship). В бврош та США найбГльш ефективним засобом полшшення ситуацп е визначення поширеностГ антибютикорезистент-ностГ, особливо впровадження в лГкарнях про-грами Antibiotic Stewardship (керування/нагляд за використанням антибГотикГв). Щ програми е комп-лексними i залучають всГ ланки, починаючи вГд

вГддГлення та лГкарнГ i закГнчуючи кра!ною, Евросоюзом, а також глобальш програми трансатлантич-но! спГвпрацГ TATFAR та европейсько-азГатсько! сшвпращ CESAR.

Впровадження програми керування/нагляду за антибГотиками довело свою ефектившсть не тГльки в провГдних кишках розвинених кра!н, але i в дрГб-них лГкарнях в кра!нах, що розвиваються. Одним Гз найбГльш яскравих прикладГв е досвщ 47 лжарень Швденно-Африкансько! РеспублГки, де впрова-дження тако! програми призвело до значного зни-ження споживання антибГотикГв, здешевлення лГкування i покращення результатГв [13].

КлючовГ елементи програми Antibiotic Stewardship на рГвш лГкарнГ полягають:

1) у призначенш в лГкарнГ вщповщального (лще-ра), який е спещалютом як з ешдемюлогп внутрГш-ньолжарняних ГнфекцГй, так i з запобГгання !м та використання антибГотикГв для !х лГкування;

2) ефективнГй сшвпращ/кооперацп лГдера програми з клшщистами (передусГм лГкарями В1Т та хГрурпчних вщдГлень), клГнГчними фармакологами i клшГчними епщемюлогами, медсестрами, мжро-бГологами i полГпшеннГ роботи як кожно! служби окремо, так i координацГ! роботи служб;

3) призначенш антибГотикГв кожному конкретному пашенту вщповщно до локальних протоколГв, що впроваджуються на основГ нацГональних стандартГв та регулярно переглядаються; жорсткий контроль дотримання цих протоколГв (чек-листи, звГти, монГторинг, аудит — i на !х основГ оргашза-цГйнГ рГшення); це зводить до мшмуму елемент упе-редженостГ та дозволяе суттево скоротити частоту необГрунтованого застосування антибГотикГв;

4) впровадженш стандартизованих форм ешд-контролю та комплексно! форми звГтностГ на рГвш клГнГки i кра!ни в цГлому:

— за поширенГстю найбГльш вагомих нозокомь альних ГнфекцГй (пневмонГ!, септицемГя та сепсис — blood stream infections, шфекцп сечовидшьно! системи, шфекцп хГрургГчних ран та Гн.);

— визначення структури збудникГв, яю викли-кають вказанГ шфекцп, та частоти виявлення серед них антибютикорезистентносп;

— виявлення структури антибГотикГв, яю засто-совуються при лжуванш найбгльш тяжких i найбГльш поширених нозокомГальних ГнфекцГй та три-валостГ антибютикотерапп;

— комплексний аналГз вищеперерахованих пунктГв порГвняння даних, яю подають окремГ кль нГки та кра!ни, оцГнка !х якостГ та валГдносп, роз-ширений аналГз та перевГрка !х вщповщностГ даним з найбГльш яюсних наукових дослГджень.

Контроль поширеност юнцевих точок (Point prevalence). Якщо першГ 3 пункти згадано! вище програми в розвинених кра!нах впроваджуються в клГнГчну практику вже понад десятилГття, а !х застосування дало неабияю результати, то 4-й пункт все ще перебувае на еташ розробки та становлення. Саме цьому аспекту присвячене 3-рГчне дослщжен-

ня «Контроль поширеностi кiнцевих точок з нозо-комiaльних iнфекцiй i використання антибюти-к1в» (Point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use). Воно розпочалося у жовтш 2015 р. пщ егiдою бвропейського центру з запоб1гання i контролю захворювань (ЕСDС) i проходило у 2016—2018 рр. у бшьше шж 1000 кл1н1к у всхх кра!нах 6С, а також кра!нах — кандидатах до вступу в 6С. У кожнш кл1н1ц1 заплановано включи-ти не менше н1ж 50 хворих. За обсягом ви61рки цей проект у гaлузi iнфекцiйного контролю найбшьший i нaймaсштaбнiший не тшьки у бврош, а й у цшому св1т1. В1дм1нними рисами протоколу цього досль дження е його складнють та комплекснiсть, висо-ка юльюсть кiнцевих точок, iнформaцiя з яких по-требуе збору та внесення в електроннi бази даних, а також необхвдшсть !х кодування за передустановле-ними aбревiaтурaми тощо. Кр1м того, дaнi кожного пащента(!) потребують вaлiдaцii (перевiрки вщпо-вщносп первиннiй документацп та формам кодування) спещально призначеними незалежними (вщ персоналу кл1н1ки) координаторами.

Ще наприкшщ 2015 р. в Стокгольм! укра!нська делегaцiя активно брала участь в обговоренш цьо-го протоколу, i Укра!ну було додатково внесено до списку кра!н — учасниць дослiдження. Для лжа-рень, яю могли б виконувати цей протокол, це було б поштовхом до швидкого полшшення ефективнос-т1 роботи в гaлузi контролю нозокомiaльних шфек-ц1й та aнибiотикорезистентностi. Зокрема, учасни-кам нaдaнi вщкритий доступ до треншпв, вщповщн1 мaтерiaли, а також вщкритий доступ до електронно! системи внесення й обробки даних i, нaрештi, до баз даних шших кра!н та глобально! бази даних. Р1шен-ня про участь Укра!ни в под16них проектах розгля-даеться як аванс та крок назустр1ч у наших прагнен-нях до удосконалення системи охорони здоров'я. Тому остаточне включення в мiжнaроднi проекти потребуе в1д Укра!ни значно! п1дготовки: спешалю-т1в (кл1н1чних мжробюлопв i кл1н1чних епщемюло-г1в, яких в нашш кра!н1 практично нще не готують), проведення пхлотних проекпв та демонстрацГ! !х результата, а також готовност1 виконувати таю склад-н1 протоколи (передуем ресурав). На жаль, дотепер ц1 аванси так i залишаються на папер1 i на р1вн1 до-мовленостей, жодна лжарня участь у згаданому до-слщженн1 чи йому под1бних так i не розпочала.

Особливосп контролю антибiотикорезистентностi у в1дд1ленн1 штенсивно!' терапл. Пац1енти, як1 пере-бувають у BIT, вкрай вразлив1 до розвитку HI вна-слщок:

— тяжкост1 стану i зниженого Хмуттету;

— велико! к1лькост1 швазивних процедур i по-ст1йних катетер1в та шших медичних засоб1в;

— близькосп шших пац1ент1в, як1 вже мають но-зоком1альн1 шфекцп.

Частота виникнення Ш у BIT в кра!нах, що розвиваються, приблизно 45—50 випадюв на 1000 пац1енто-дн1в, що приблизно втрич1 перевищуе цей показник в США та шших розвинених кра!нах [14].

^т

Першим i головним поясненням, що дають автори, яю цiлеспрямовано аналiзують цi вщмшносп, е значно вище сшввщношення пацiент/медсестра, тобто кiлькiсть тяжких пашенпв, яких лiкуе 1 медсестра у В1Т [6]. Так, за положенням (наказ МОЗ № 303, який дiяв до 2017 р.) та штатним розкладом одна медсестра повинна лГкувати до 3 пацiентiв BIT i три-валiсть чергування, як правило, становить 24 год. В той же час в США та Великш Британ!! 1 медсестра л!куе 1 пашента BIT протягом не бшьше н1ж 12 год. У бшьшосп европейських кра!н на одну медсестру припадае 1—2 пашенти BIT в денний час i 2—3 паць енти — у шчний час, тривалiсть чергування теж не перевищуе 12 год. В Укра!ш на практиш зовс!м не рщюсш випадки, коли одна медсестра лжуе понад 3 пацiентiв BIT протягом цшо! доби, що значно зни-жуе ефективнiсть !"! роботи щодо запобiгання пере-хресному зараженню пацiентiв збудниками HI.

Ключовим пунктом ефективност запобiгання перехресному зараженню пашенпв збудниками HI е дотримання ефективно! гiгiени рук, тобто компла-йенс з встановленими вимогами до процедур миття та обробки рук. Покращити ефективнiсть виконан-ня медсестрами BIT цих процедур (комплайенсу) дозволяе впровадження простих, детальних i стан-дартизованих розробок B003 з ппени рук [15].

Iншою причиною, пов'язаною з дефiцитом ма-терiального забезпечення в Укра!ш, е вщсутшсть достатньо! к!лькост! одноразових витратних матерь алiв (рукавичок, катетерiв, рушник!в), а також анти-септикiв для забезпечення ппени рук i таких процедур, як катетеризацiя вен та сечового м!хура.

Серед HI у BIT найчастше виявляються шфек-ц!! сечостатево! системи, але найбiльше клтчне значення i найвищу атрибутивну летальшсть мають нозокомiальнi пневмон!! [16]. Ышими кл!н!чно значимими HI, як! суттево попршують результати лiкування, е катетерасоцшоваш шфекцп, вторинн! !нтраабдом!нальн! шфекцп, шфекцп шюри i м'яких тканин (пролежш та шфекцп д!лянки хГрурпчного втручання).

ПрофГлактика бшьшосп !з згаданих HI потребуе застосування стандартного комплексу профшак-тичних i протиепщемГчних заходГв [17]. Проте, як правило, цього недостатньо. Украй важливим е те, щоб будь-яка хГрурпчна шфекц1я розглядалася на предмет невщкладного х!рург!чного втручання для дренування вогнища. Tакий п!дх!д може знизити тривалють та !нтенсивн!сть антибютикотерапп та шдвищити !"! ефектившсть, а це, в свою чергу, ваго-мий крок до профшактики антибютикорезистент-носп.

Ill. Результати власних дослiджень

Спектр збудниюв в УкраШ. У сво!й попереднш пу-блжац!! ми вже зазначали, що за останш 10 роюв спо-стерпаеться чггко виражена тенденц1я до десятилгг-ньо! еволюц!! мжробних пейзажГв вщдшень IT [18]. Основний !"! пщсумок полягае в значному зниженш, а в деяких вщдшеннях навиъ зникненн! з патогенно-

го мгкробного спектра метицилгнрезистентного золотистого стафглококу, перемгщення синьогнгйно! палички з 1-го на 4-5-тг мгсця г вихГд на провщнг по-зицГ! K.pneumoniaе, A.baumannii, E.faecalis.

Поширешсть «проблемних» шташв та динамши !х чутливостi до карбапенемiв. Для виявлення, чи вщповгдае ситуацгя в Украш тим тенденцгям, що публгкуються в авторитетних джерелах, ми також виргшили прослгдкувати поширенгсть карбапенем-резистентностг у одному з В1Т загального профГлю м. Киева. У цгй публгкацг! свою увагу ми сфокусу-вали на резистентнгсть стосовно карбапенемгв як провгдних грамнегативних збудникгв К.рпеитотае та P.аeruginosa, так г грампозитивних — S.аureus та E.faecalis.

Ми провели ретроспективний аналгз результатгв мгкробгологгчного монгторингу та антибготикочут-ливостг мгкрооргангзмгв (до карбапенемгв), видг-лених з бюматергалгв 259 пацгентгв, якг лгкувались у В1Т у 2015 р. В дослщженнг брали участь пацген-ти ВР1Т загального профГлю. Мгкробюлопчш до-слщження проводились диско-дифузгйним методом вгдповщно до Наказу МОЗ Украши № 167 вгд 05.04.2007.

Серед усгх 259 посгвгв штами К.рпеитотае ви-сгялась в 30 бгоматергалах, що становить 12 % г по-сгдае трете мгсце в мгкробному пейзажг даного вгд-дГлення. Найчастгше (50 % випадкгв) цей збудник висгвався з мокротиння, у 30 % випадкгв — з сечг г значно ргдше — з кровг, з рани (по 7 %) та гнших мгсць. Серед виявлених 30 штамгв Крпеитотае найчастгше визначали чутливгсть до того карбапе-нему, який на той час ширше застосовували у вгд-дгленнг, проте в деяких випадках чутливгсть штаму визначали до 2 г навгть 3 карбапенемгв (тому ми отримали 55 посгвгв):

— серед 28 посгв Крпеитотае на чутливгсть до гмгпенему помгрна чутливгсть виявилася у 7 випад-ках г стгйкгсть — у 2 випадках;

— серед 11 посгв Крпеитотае на чутливгсть до меропенему помгрна чутливгсть виявилася у 2 ви-падках г стгйкгсть — в 1 випадку;

— серед 16 посгв Крпеитотае на чутливгсть до дорипенему виявилася в 1 випадку г стгйкгсть — теж в 1 випадку.

Найбгльше випадкгв помгрно! чутливостг (5) та стгйкостг (2) спостерггалося в матергалг мокротиння. Отже, вже в 2015 р. з 55 посгвгв на чутливгсть до кар-бапенемгв помгрна чутливгсть виявилася у 10 випад-ках (5,5 %), а стгйкгсть — у 4 (2,2 %) випадках.

Аналоггчно визначали чутливгсть до карбапене-мгв г P.аeruginosa, проте у 2015 р. частота ц висгвання знизилася. Так, серед 14 посгвгв P.аeruginosa помгр-на чутливгсть виявилася у 4 випадках, а стгйкгсть — теж у 4 випадках.

Даних, якг ми отримали на цей час, замало, щоб проводити статистичну обробку, проте вони вка-зують на те, що вже 2015 р. проблема карбапенем-резистентностг була нагальною. Загальновгдомо, що широке використання бета-лактамгв (особливо

цефалоспоришв III поколшня) для антибютико-профГлактики та карбапенемГв для стартово! анти-бютикотерапп призводить до поширеностГ кар-бапенемрезистентних штамГв. Тому продовження застосування тако! стратеги в Укра!ш неодмшно по-гГршуе ситуацГю з карбапенемрезистентшстю.

У лГкуваннГ Н1, викликаних грампозитивними збудниками, повинш якомога ранГше застосовува-тись антибГотики вузького спектра, проте щ збуд-ники нерГдко присутш в полГмГкробних асоцГацГях з грамнегативними. Тому при лжуванш полГмГкробних шфекцш бета-лактамами широкого спектра для клшщиста важлива в тому числГ i чутливГсть грам-позитивно! флори до карбапенемГв. Так, за нашими даними, серед 32 посГвГв S.aureus на чутливГсть до карбапенемГв помГрна чутливГсть виявилася лише у 3 випадках, а стшюсть — у 5 випадках. Отже, у пере-важнш бГльшосп випадкГв вже за цими даними (на-вГть незважаючи на результати чутливостГ S.aureus до оксацилшу) можна пГдтвердити високу чутливГсть стафглококу до бета-лактамГв (MSSA) i незначний вГдсоток резистентних штамГв (MRSA). 1з 26 посГвГв на чутливГсть E.faecalis до карбапенемГв помГрна чутливГсть виявилася у 5 випадках, а стшюсть — у 9 випадках. Тобто при лГкуванш таких шфекцш карба-пенемами в режимГ мототерапГ! приблизно в третиш випадкГв слщ очГкувати неспроможнГсть ерадикацГ! збудника. Все це вказуе передусГм на необхщшсть проведення бактерюскопи мазка, забарвленого за Грамом, прискорення отримання мГкробГологГчних дослщжень (Гнформування лГкаря про культуру ще до отримання чутливостГ до антибютика) та пщви-щення !х якостГ.

IV. Проблеми та перспективи контролю антибютикорезистентносп у В1Т в Украíнi

Хоча офГцГйнГ даш щодо масштабГв проблеми в нашш кра!ш вГдсутнГ, за даними конфГденцшного наведення власних результатГв у рамках освГтньо-го науково-практичного проекту з антимжробного стюардшипу «КОМПАС» цГ цифри вже загрозливГ. Так, у 2016 р. за даними 6 крупних лжарень (з Шв-дня, Сходу, Заходу краши, а також м. Киева) частота виявлення полГрезистентних штамГв P.aeruginosa варше вГд 30 до 65 %. Таю даш слщ оприлюднювати для широкого медичного загалу i монГторувати та аналГзувати на регулярнГй основГ. КрГм того, вони мають спонукати до залучення мгждисциплшарних груп, що включають клшщистГв, мжробюлопв, епГдемГологГв та органГзаторГв охорони здоров'я, i напрацювання невГдкладних заходГв. МатерГальне забезпечення та фГнансування цих заходГв повинно бути в прюритеп системи охорони здоров'я на-вГть за умов фГнансового дефщиту. В Укра!ш вже кГлька роюв активно працюе Украшська асоцГацГя шфекцшного контролю (www.infectioncontrol.org. ua), яка може стати центром згуртування зусиль у цьому напрямку. Проте одше! громадсько! шщГа-тиви недостатньо i для усшху необхГднГ активнГ дГ!

на р1вш як кер1вництва заклад1в охорони здоров'я, так i МОЗ [19].

Серед ключових проблем, вир1шення яких повинно бути головним для ефективного впрова-дження програми контролю за антибютиками, мож-на вид1лити так1:

— найбГльш важлив1 HI, так1 як нозоком1альна пневмоня, септицем1я та сепсис, не виставляються в д1агноз на титульнш стор1нц1 ютори хвороби i не включаються в перел1к тих захворювань, що пщля-гають визначенню !х поширеност1;

— далеко не по всхх нозолог1ях HI юнують за-тверджен1 нац1ональн1 стандарти л1кування, а ло-кальн1 протоколи майже повсюди в1дсутн1;

— антиб1отики призначаються безсистемно, i частота необГрунтованого призначення антибюти-к1в пщ виправданням «антибютикопрофшактика» надзвичайно висока;

— д1ев1 програми з керування/нагляду за ви-користанням антиб1отик1в все ще не розроблеш, а тим бГльше не впровадженн1 в роботу практично в жоднш л1карн1, а спещалюти, як1 могли б це робити, взагал1 в1дсутн1.

Тому на сьогодш в Укра!н1 на р1вш як областей, так i держави не юнуе жодно! обГрунтовано! та ва-лщно! шформацп з поширеносп HI, частоти анти-б1отикорезистентност1 !х збудник1в, також даних щодо спектра антибютиюв, як1 використовують для !х л1кування. Такий стан речей i е не усвщом-леною, проте реальною загрозою для здоров'я на-селення i ефективного функц1онування системи охорони здоров'я кра!ни. Тому вир1шення ще! про-блеми вимагае залучення широкого кола фах1вщв та управл1нц1в, застосування комплексного тдходу на основ! м1жнародного досв1ду та даних доказово! медицини.

Висновки

1. Тяжк1 бактер1альн1 шфекцп з множинною ст1йк1стю до антиб1отик1в призводять до суттевого пщвищення летальност1 у В!Т та вартост1 л1кування, тому стають вагомою проблемою на р1вш як В!Т, так i системи охорони здоров'я.

2. Провщш вар1анти резистентност1 грамнега-тивних HI, таких як P.аeruginosa та K^neumoniae, — карбапенем- та колютинрезистентшсть, поеднання яких е першою ознакою настання постантибютич-но! ери.

3. Визначення основних механ1зм1в резистент-носп за фенотипом, а згодом i на молекулярно-гене-тичному р1вн1 поряд !з кшьюсним анал1зом збудни-ка в джерел1 шфекцп та визначенням МIК повинно стати запорукою правильного пщбору антиб1отика i усп1ху лжування.

4. Ключовими методами запоб1гання поширеносп пол1резистентних збудник1в у В!Т е впрова-дження посиленого епщконтролю за HI та нагляду за використанням антиб1отик1в (стюардшипу) за методолопею, яка вже довела свою ефектившсть в розвинених кра!нах.

^т

5. Hашi власн! дан! свщчать, що поширешсть «проблемних» штам!в неухильно збГльшуеться та динамжа !х резистентност! до карбапенемГв зростае.

Конфл1кт iHTepeciB. Автори заявляють про вщ-сутнють конфлжту штереав при пщготовш дано! статт!.

Список лператури

1. Lim C., Takahashi E., Hongsuwan M. et al. Epidemiology and burden of multidrug-resistant bacterial infection in a developing country. — 2016. — eLife 5. — Р. e18082.

2. Founou R.C., Founou L.L., Essack S.Y. Extended spectrum beta-lactamase mediated resistance in carriage and clinical gramnegative ESKAPE bacteria: a comparative study between a district and tertiary hospital in South Africa //Antimicrob. Resist. Infect. Control. — 2018. — 14(7). — 134.

3. O'Neill J. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. The review on Antimicrobial resistance. Chaired by May 2016. http://amr-review.org/.

4. Potter R.F., D'Souza A.W., Dantas G. The rapid spread of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae//Drug. Resist. Up-dat. — 2016. — 29. — Р. 30-46.

5. Hsu L.Y., Apisarnthanarak A., Khan E. et al. Carbapen-em-resistant Acinetobacter baumannii and Enterobacteriaceae in South and Southeast Asia // Clin. Microbiol. Rev. — 2017. — 30. — Р. 1-22.

6. Dondorp A.M., Limmathurotsakul D., Ashley E.A. What's wrong in the control of antimicrobial resistance in critically ill patients from low- and middle-income countries?//Intensive Care Med. — 2017. DCJI10.1007/s00134-017-4795-z.

7. Moradali M.F., Ghods S, Rehm B.H. Pseudomonas aeruginosa Lifestyle: A Paradigmfor Adaptation, Survival, and Persistence // Front Cell. Infect. Microbiol. — 2017. — 7. — 39.

8. Meletis G., Exindari M., Vavatsi N. et al. Mechanisms responsible for the emergence of carbapenem resistance in Pseudo-monasaeruginosa//Hippokratia. — 2012. — 16(4). — Р. 303-7.

9. Бондар М.В., Пилипенко М.М., Свттуковський М.Ю., Харченко Л.А., Перевисла О.М., Цвик 1.М. Антибштикоре-зистентшсть мiкроорганiзмiв: мехашзми розвитку й шляхи запобкання // Медицина невiдкладних сташв. — 2016. — № 3(74). — С. 11-15.

10. Тапальский Д.В., Осипов В.А., Жаворонок С.В. / Карбапенемазы грамотрицательных бактерий: распространение и методы детекции // Медицинский журнал. — 2012. — № 2. — С. 10-15.

11. Laupland K..B., Ruppe E, Harbarth S. In 2035, will all bacteria be multidrug resistant? // We are not sure Intensive Care Med. — 2016. — 42. — Р. 2021-2023. DOI 10.1007/s00134-016-4343-2.

12. Shields R.K., Nguyen M.H., Press E.G. et al. In vitro selection of meropenem resistance among ceftazidime-avibactam resistant, meropenem susceptible Klebsiella pneumoniae isolates with variant KPC-3 carbapenemases // Antimicrob. Agents Chemother. — 2017. — 61. — Р. e.00079-17.

13. Brink A.J., Messina A.P., Feldman C. et al. Antimicrobial stewardship across 47 South African hospitals: an implementation study // Lancet Infect. Dis. — 2016. — 16. — Р. 1017-1025.

14. Allegranzi B., Nejad S.B., Combescure C. et al. Burden of endemic health-care-associated infection in developing coun-

«

■

tries: systematic review and meta-analysis // Lancet. — 2011. — 377. — Р. 228-241.

15. World Health Organization. Testing the WHO Guidelines on hand hygiene in health care in eight pilot sites worldwide. Clean Care is Safer Care. World Health Organization, Geneva, 2016.

16. Фещенко Ю.1., Дзюблик О.Я., Дзюблик Я.О. та iH. Пневмошя у дорослих oci6: етiологiя, патогенез, класифжа-щя, дiагностика, aHmu6aKmepiaabHa тератя: Навчальний поабник. — К, 2013. — 171 с.

17. Салманов А.Г. Профшактика тфекцш областi xipyp-гiчного втручання / А.Г. Салманов //Практика управлтня медичним закладом. — 2016. — № 6. — С. 34-42.

18. Бондар М.В., Пилипенко М.М., Харченко Л.А., Ова-енко Т.В. та iH. Еволющя мкробного пейзажу i сучасш тен-денцп формування антибiотикорезиcтентноcтi у пато-генноЧ мкрофлори eidd^rn штенсивно! терапп загального профшю // Медицина неотложных состояний. — 2017. — № 1(80). — С. 102-105.

19. Салманов А.Г. Стратегiчний план diü Украши з про-флактики тфекцш, пов'язаних з наданням медичног до-помоги та антимжробноЧ резистентности Монографiя / А.Г. Салманов. — К.: ТОВ «АграрМедiаГруп», 2016. — 380с.

Отримано 05.01.2019 ■

Пилипенко М.Н., Овсиенко Т.В., Бондарь М.В.

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Сочетание карбапенемрезистентности и колистинрезистентности возбудителей тяжелых грамотрицательных нозокомиальных инфекций: первые признаки наступления

постантибиотической эры

Резюме. В статье обозначена современная ситуация с полиантибиотикорезистентностью, которая возникает у тяжелых больных в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ), в мире и в Украине, отмечаются различия в осознании этой проблемы. Акцентировано внимание на распространении карбапенемрезистентности и возникновении колистинрезистентности «проблемных» грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких как P.аeruginosa и Крпеитотае. Именно P.аeruginosa недавно считалась наиболее опасным (распространенным и наиболее резистентным) возбудителем, тогда как на сегодняшний день на ведущие позиции выходит именно Крпеитотае. В статье приведены основные механизмы резистентности этих возбудителей по фенотипическим проявлениям, а также подчеркнуты

перспективы молекулярно-генетического определения механизмов резистентности «проблемного» возбудителя и отслеживания того, чтобы он не распространялся. В работе представлены также собственные данные, свидетельствующие, что распространенность карбапенемре-зистентных штаммов в ОИТ неуклонно растет. Определены основные направления и пути предупреждения и преодоления антибиотикорезистентности, которые доказали свою эффективность в развитых странах, а также указаны проблемы и перспективы в этом направлении в ОИТ в Украине.

Ключевые слова: антибиотикорезистентность; карба-пенемрезистентность; колистинрезистентность; P.аerugi-nosa; Крпеитотае; эпидконтроль наблюдений за использованием антибиотиков; обзор

M.M. Pylypenko, T.V. Ovsiienko, M.V. Bondar

Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine

The combination of carbapenem resistance and colistin resistance of pathogens of severe Gram-negative nosocomial infections: the first signs of the start of the postantibiotic era

Abstract. This article considers the current situation with multidrug resistance, which occurs in critically ill patients in the intensive care units in the world and in Ukraine, and the differences in the recognition of this problem. It focuses on the spread of carbapenem resistance and the occurrence of colistin resistance of some "problematic" Gram-negative pathogens of nosocomial infections, such as P.aeruginosa and K.pneumoniae. P.aeruginosa until recently has been considered the most dangerous pathogen (the most common and the most resistant), but today K.pneumoniae became a leading one. The main mechanisms of these pathogens' resistance are presented in relation to their phenotypic manifestations. The prospects of molecu-

lar genetic determination of the mechanisms of "problematic" pathogen resistance are emphasized that facilitates control of their spread. The authors present their own data that the prevalence of carbapenem-resistant strains in the intensive care units is steadily increasing. The main directions and ways of preventing and overcoming antibiotic resistance have been identified, which have proved their effectiveness in developed countries, and the problems and prospects in this direction in the intensive care units in Ukraine were pointed out. Keywords: antibiotic resistance; carbapenem resistance; colistin resistance; P.aeruginosa; K.pneumoniae; epidemiological surveillance of antibiotic use; review