CC BY
320
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012
УДК 616.8-00:616.34-002-022-07-08 В. Д. ОСТАПЕНКО
И. А. ГРИШЕЧКИНА И. А. ВИКТОРОВА
Омская государственная медицинская академия
РЕЦЕПТОРЫ, АКТИВИРУЮЩИЕ ПРОЛИФЕРАЦИЮ ПЕРОКСИСОМ,
И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Рассмотрено влияние рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом и их агонистов на процесс атеросклероза и ишемической болезни сердца в ряде экспериментальных и клинических исследований.
Ключевые слова: рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца.
Структура и биологическая роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом. Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPARs), являются лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, регулирующими экспрессию генов, содержащих в промоутерах PPAR-респонсивный элемент. После связывания рецептора с лигандом формируется гетеродимер с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR), изменяющий транскрипцию многих генов-мишеней [1].
PPARs имеют общую структуру, состоящую из четырех областей: амино-концевой области (домен А/В), ДНК-связывающего домена (С), области петли (D) и области связывания лиганда, димеризации и трансактивирующего домена (E/F). Домен А/В — это регион активации функции, который может работать без лиганда — МАРК-опосредованным фосфорилированием серина. В координационный центр домена С входит ион цинка, формируя мотив «цинковые пальцы». Область E/F состоит из 12 спиральных последовательностей аминокислот и участвует в гетеродимеризации с RXR и белком теплового шока, а также ко-репрессорами и ко-активаторами, образуя гидрофобный лиганд-связы-вающий карман [2].
В настоящее время идентифицировано три типа PPARs: альфа, бета (дельта) и гамма. Каждый тип кодируется в различных генах, имеет различное распределение в тканях и действие, активирующееся лиганд-связывающим доменом [3]. PPAR-a находится в тканях, связанных с высоким метаболизмом жирных кислот: в печени, почках, сердце, мышцах, жировой ткани, Т-лимфоцитах и гладкомышечных клетках [4]. PPAR-p/S имеется во многих тканях, преимущественно в печени, жировой ткани и коже. Этот тип рецепторов играет важную роль в развитии и имплантации эмбриона, миелинизации мозолистого тела, пролиферации клеток эпидермиса и липидном обмене. PPAR-y экспрессируется в трех формах вследствие альтернативного сплайсинга: у1 — в сердце, поджелудочной железе, селезенке и толстом кишечнике, у2 — большей частью в адипоцитах, у3 — в макрофагах, толстом кишечнике и белой жировой ткани. PPAR-y связан с дифференцировкой адипоцитов, поглощением и депонированием жирных кислот и гомеостазом глюкозы. Его экспрессия
в иммунной системе позволяет воздействовать на иммунные и воспалительные реакции, в частности ингибировать активацию моноцитов/макрофагов и способствовать апоптозу Т-лимфоцитов [5].
PPARs активируются широким спектром лигандов. PPAR-a связывается с разнообразными жирными кислотами, которые различаются длиной и степенью насыщения. Это линолевая, арахидоно-вая кислоты и их производные (эйказаноиды), продукты липооксигеназ (8^-НЕТЕ) и лейкотриена В4. Синтетическим лигандом для PPAR-a являются фибраты. PPAR-p/S взаимодействует с полиненасы-щенными жирными кислотами, в том числе с эйко-зопентаеновой и арахидоновой. PPAR-y связывает как полиненасыщенные, так и насыщенные жирные кислоты, но с более низким сродством, чем PPAR-a. К его природным лигандам относят простацик-лин, 15-дезокси^12, 14-простагландин Л2, 9-НЕТЕ, 13-НЕТЕ, 15-НЕТЕ и др. Синтетическим лигандом PPAR-y являются тиазолидиндионы (ТД) [1].
Открытие того факта, что PPARs способны связываться с различными жирными кислотами и их метаболитами, имеющими как эндогенное, так и экзогенное происхождение, позволило предположить, что рецепторы могут работать в качестве обобщенных датчиков уровня жирных кислот, регулируя на уровне организма транскрипцию генов, участвующих в обмене глюкозы и липидов [6].
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются независимыми факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа, дислипидемии, гипертонии, атеросклероза и прокоагулянтных состояний. У пациентов с синдромом инсулинорези-стентности и СД 2 типа повышается риск развития атеросклеротических заболеваний и ишемической болезни сердца (ИБС) [7]. PPAR-a и ИБС Рецептор PPAR-a регулирует экспрессию белков, участвующих в транспорте и р-окислении свободных жирных кислот. Синтетические агонисты PPAR-a — фибраты широко используются для лечения дислипидемии, снижая уровень триглицеридов за счет повышения активности липопротеинлипазы и увеличивая сывороточные уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) за счет усиления синтез апопро-теидов I и II [8].
Одновременно PPAR-a воздействует на противовоспалительные механизмы в сосудистой стенке. Исследование мышей, дефектных по гену PPAR-a, показало увеличение выработки цитокинов (интерлейкина-6 (IL-6) и -12) и лейкотриена В4 в ответ на введение липополисахарида в сосудистую стенку аорты [9]. Активация PPAR-a агонистами in vitro подавляла продукцию IL-2, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) в человеческих гладкомышечных клетках и активированные у-интерфероном Т-лимфоциты. Кроме того, снижалась цитокин-опосредованная экспрессия молекул адгезии, таких как VCAM-1 и ICAM-1, и тромбин-индуцированного эндотелина-1 в эндотелиальных клетках. Исследования, направленные на изучение молекулярных механизмов этого процесса, показали, что ингибирующий эффект PPAR-a связан с тормозным действием на транскрипцию генов ключевых факторов, запускающих воспалительные реакции NFkB и АР-1. Подавление NFkB происходит двумя механизмами: за счет взаимодействия с белком р65, являющимся ко-активатором NFkB, и индукции экспрессии ингибитора NFkB. Влияние активации PPAR-a на ген АР-1 опосредовано взаимодействием на белки c-Jun [10].
В клинических испытаниях агонисты PPAR-a снижали уровень цитокинов и белков острой фазы в плазме у больных с ангиографически доказанным атеросклерозом [11]. Терапия фибратами в течение четырех недель снижала не только уровень IL-6, С-реактивного белка и фибриногена у больных ИБС, но и интерферона и TNF-a у пациентов с ги-перлипопротеидемией типа II b.
В крупных рандомизированных исследованиях было показано положительное влияние фибратов 3-го класса (гемфиброзила) на снижение смертности от ИБС у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение (исследование VA-HIT), и уменьшение риска развития коронарной недостаточности (исследование HHS). Изучение влияния лечения фенофибратом на сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД 2-го типа (исследование FIELD) показало 11%-е снижение общих сердечно-сосудистых событий по сравнению с группой плацебо [12].
PPAR-p/8 и ИБС Рецептор PPAR-p/S усиливает катаболизм жирных кислот в мышцах и жировой ткани, подавляет макрофаг-опосредованное воспаление, способен контролировать вес и физическую выносливость, благодаря чему повышается чувствительность к инсулину и уменьшается прогрессирование атеросклероза.
PPAR-P может воздействовать на атеросклеротический процесс. Активация PPAR-P влияет на метаболизм липопротеидов, увеличивая ЛПВП, снижая триглицериды и липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) тучных макак-резус. Подавление функции рецептора приводит к повышению липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и гипертригли-церидемии [6]. In vivo в макрофагах и пенистых клетках, дефектных по гену PPAR-P, было получено 50%-е снижение атеросклеротического поражения. При этом в крови определялось уменьшение медиаторов воспаления хемоаттрактантного белка-1, IL-1P и матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9). Молекулярные механизмы этого влияния изучаются. Предполагается связь с подавлением экспрессии генов индуцибельной синтазы окиси азота (INOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) [13].
В настоящее время агонисты PPAR-p/S (GW-501516) проходят вторую фазу клинических испы-
таний, где оценивается эффективность лечения ими сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения общего сердечно-сосудистого риска.
PPAR-y и ИБС PPAR-респонсивный элемент PPAR-y был определен в нескольких генах, участвующих в дифференцировке адипоцитов [14]. Продукты их экспрессии — АР2, фосфоенол-пируват-кар-боксикиназа, ацил-КоА-синтетаза, транспортный белок жирных кислот-1, липопротеинлипаза и т. д. [15]. Активация этих генов через PPARs приводит к усилению депонирования жирных кислот и их окислению в жировой ткани, подавлению окисления жирных кислот и глюконеогенеза в печени и усилению окисления глюкозы в мышцах, в результате чего снижается резистентность к инсулину и изменяются плазменные уровни липидов [16]. Агонисты PPAR-y имеют плейотропные эффекты. Кроме гипо-липидемического и гипогликемического действия, они влияют на процессы коагуляции, снижая уровень ингибитора активаторов плазминогена, проинсулина, фибриногена, агрегацию тромбоцитов и сосудистый тонус.
PPAR-y может оказывать противовоспалительное действие, ингибируя экспрессию в макрофагах и сосудистых клетках провоспалительных белков, таких как цитокины, металлопротеиназы и белки острой фазы. In vitro было доказано, что в моноцитах они ингибируют экспрессию TNF-a, IL-6 и IL-1, в макрофагах — INOS, ММП-9, COX-2 и SR A, в эндотелиальных клетках — индуцированные у-интерфероном белок-10, монокин и эндотелин-1, в индуцированных у-интерфероном Т-клетках — хе-моаттрактант-альфа, в Т-лимфоцитах — IL-2. Молекулярные механизмы, посредством которых PPAR-y регулирует воспалительный ответ генов, связаны с подавлением экспрессией генов AP-1, NFkB, STAT1 и NFAT.
Однако при воздействии природных лигандов рецептора наблюдалось увеличение продукции CD36 макрофагами, что расценивается как проате-рогенный эффект PPARy. CD36, являясь одним из основных рецепторов окисленных ЛПНП, способствуют их поглощению и формированию пенистых клеток [5, 17].
Экспрессия PPAR-y была обнаружена и в гладкомышечных клетках аорты человека, в которых воздействие агонистов PPAR-y подавляло пролиферацию и рост клеток, индуцированных фактором роста фибробластов. Исследования атеросклеротических поражений у человека и мышей выявили высокую экспрессию PPAR-y в пенистых клетках [17]. При воздействии агонистов PPAR-y в клетках корня аорты уменьшалась экспрессия TNF-a и ММП-9 [10]. У мышей, дефектных по гену рецепторов ЛПНП и получавших пищу с высоким содержанием жиров и холестерина, лечение агонистами PPAR-y предотвращало развитие атеросклероза [3, 17, 18]. В моделях атеросклероза на грызунах при травме аорты баллоном лечение агонистами PPAR-y снизило пролиферацию гладкомышечных клеток и уменьшило гиперплазию неоинтимы по сравнению с контролем [5]. В моделях атеросклероза на кроликах при лечении ТД совместно со статинами удалось добиться регрессии атеросклеротического поражения. Кроме того, лечение ТД улучшало восстановление систолической функции левого желудочка в модели ишемии и реперфузии у свиней и уменьшало размер инфаркта в модели крыс [19].
Существует множество мелких клинических исследований, доказывающих положительный эф-
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012
фект ТД в лечении атеросклероза и модификации сердечно-сосудистых факторов риска. Терапия ро-сиглитазоном и пиоглитазоном снижала у пациентов сывороточные уровни ММП-9 и TNF-a, сывороточного амилоида А, С-реактивного белка, CD 40 и фибриногена. ТД также оказывали влияние на липидные параметры, однако клинические эффекты зависели от действующего вещества. Так, пиоглита-зон снижал уровень триглицеридов, повышал ЛПВП и не влиял на уровень общего холестерина и ЛПНП. Росиглитазон — в зависимости от исследования — снижал или повышал уровень триглицеридов, повышал уровень ЛПВП, общий холестерин и ЛПНП. И оба агента переводили ЛПНП в более плотные, менее атерогенные частицы. Лечение пиоглитазоном и росиглитазоном увеличивало дилатацию плечевой артерии в ответ на напряжение сдвига или инфузию ацетилхолина. Кроме того, уменьшалась скорость рестеноза после ангиопластики и стентирования [7].
Изучение возможностей ТД [20, 21] во вторичной и третичной профилактике макрососудистых осложнений СД 2-го типа (PROactive) показало преимущество пациентов, принимавших пиоглитазон, по сравнению с группой плацебо во вторичной конечной точке (смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт). Первичная конечная точка (фатальные и инвалидизирующие сердечнососудистые заболевания) не различалась с группой плацебо. Кроме того, у больных, в связи с приемом препарата статистически значимо увеличилась частота застойной сердечной недостаточности [22].
В исследовании RECORD (Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes) сравнивался риск сердечно-сосудистых осложнений при приеме росиглитазона в комбинации с другими пероральными противодиабетическими средствами. Предварительные данные продемонстрировали статистически значимое увеличение случаев хронической сердечной недостаточности у пациентов, принимавших росиглитазон, хотя показатели заболеваемости острым инфарктом, инсультом и частота других сердечно-сосудистых событий не различались в подгруппах больных.
В исследовании DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) было доказано снижение сердечно-сосудистого риска при применении росиглитазона в профилактике СД 2-го типа по сравнению с группой плацебо.
При изучении влияния пиоглитазона и глимепи-рида на внутрисосудистую коронарную обструкцию и ИБС у больных СД 2-го типа с помощью внутри-сосудистого ультразвукового исследования (PeriScope) наблюдалось значимое снижение скорости прогрессирования атеросклероза в группе пациентов, принимавших пиоглитазон [23].
Исследование BARI-2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes), направленное на изучение стратегий лечения больных коронарной болезнью сердца и СД 2-го типа, не выявило достоверной разницы в частотах смертности и основных сердечно-сосудистых событий между пациентами, подвергнутыми быстрой реваскуляризации, и лекарственной терапией препаратами, повышающими чувствительность к инсулину или усиливающими секрецию инсулина [24].
В последнее время исследователи выделяют нетрадиционные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как гомоцистеин и липопротеид А (ЛП А). Лечение пиоглитазоном пациентов с СД 2-го типа и метаболическим синдромом в течение 12 месяцев
значительно снизило концентрацию ЛП А. Росиглитазон также уменьшал концентрацию ЛП А и го-моцистеина в комбинации с метформином, однако параллельно было отмечено увеличение уровня фибриногена [12].
Полиморфизм генов PPARs и ИБС. Изучение генотипических вариантов PPARs позволило выявить ряд мутаций, ведущих к патогенному фенотипу или оказывающих протективное влияние. Мутация в 7-м интроне гена PPAR-a (G/C), приводящая к снижению функции рецептора, коррелирует с высоким уровнем развития атеросклероза и ИБС [8]. Напротив, мутация в гене PPARy2 Pro12A!a (она сопровождается заменой пролина на аланин в 12-й позиции), также ведущая к снижению активности рецептора, ассоциирована с 21%-м снижением риска заболеваемости СД 2-го типа и уменьшением частоты развития инфаркта миокарда и ИБС в 1,5 — 2 раза.
Заключение. В экспериментальных исследованиях была установлена роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в регуляции различных этапов метаболизма липидов и воспалительного процесса в сосудистой стенке, а также влияние PPAR-y на систему коагуляции и сосудистый тонус. Применение агонистов рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (фибратов и ТД), в лечении ишемической болезни сердца приводит к снижению прогрессирования атеросклеротического процесса и профилактирует сердечнососудистые осложнения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Однако при лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезни сердца тиазолиндионами отсутствует статистически достоверная разница в редукции частоты смертности и основных сердечно-сосудистых событий по сравнению с другими антидиабетическими средствами, а в ряде случаев увеличивается частота хронической сердечной недостаточности.
Библиографический список
1. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): From Genes to Physiology / S. A. Kliewer [et al.] //www. Endojournals. org. May, 2012.
2. Friedmann, P. S. Peroxisome proliferator-activated receptors and their Relevance to Dermatology / P. S. Friedmann, H. L. Cooper, E. Healy // Acta Derm. Vener. — 2005. — Vol. 85. — P. 194-202.
3. Peroxisome proliferator-activated receptor y agonist. Potential Use for Treating Cronic Jnflammatory Disease / J. C. Oates [et al.] // Arthritis and Pheumatism. — 2002. — Vol. 46, № 3. — P. 598 — 605.
4. Fatty acid activation of the peroxisome proliferator-activated receptor, a member of the nuclear receptor gene superfamily / K. L. Gearing [et al.] // J. Nutr. — 1994. — Vol. 124. — № 8. — P. 1284— 1288.
5. The peroxisome proliferator-activated receptor y as a regulator of monocyte/macrophage function / M. Ricote [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. — 1999. — Vol. 66. — P. 733 — 739.
6. Desvergne, B. Be Fit or Be Sick: peroxisome proliferator-activated receptors Are Down the Road / B. Desvergne, L. Michalik, W. Wahli // Molekular Endocrinology. — 2004. — Vol. 86. — P. 1321 — 1333.
7. Sidhu, S. J. Peroxisome proliferator-activated receptor y a potential therapeutic target in the management of ischemic heart disease / S. J. Sidhu, J. C. Kaski // Heart. — 2001. — Vol. 86. — P. 255 — 258.
8. Haluzik, M. M. Peroxisome proliferator-activated receptor a and Jnsulin Sensitivity / M. M. Haluzik, M. Haluzik // Physiol. Res. — 2006. — Vol. 55. — P. 115—122.
9. Tedgui, A. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall / A. Tedgui, Z. Mallat // Circulation Research. — 2001. — Vol. 88. - P. 877-887.
10. Delerire, P. Peroxisome proliferator-activated receptors in Inflammation / P. Delerire, J. C. Fruchart, B. Staels // Journal of Endocrinology. — 2001. — Vol. 169. — P. 453-459.
11. Aljada, A. PPAR agonist: Do They Increase Cardiovascular Risk / A. Aljada, K. A. Shah, S.A. Mousa // Endocrinology. — 2010. — Vol. 151. — № 4. — P. 1846— 1852.
12. The Role of PPAR in myocardial response to ischemia in normal and diseased heart / T. Ravingerova [et al.] // Gen. Physiol. Biophys. — 2011. — Vol. 30. — № 4. — P. 329 — 341.
13. Barish, G. D. PPARS: a dagger in the heart of the metabolic syndrome / G. D. Barish, V. A. Narkar, R. M. Evans // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116.— № 3. — P. 590 — 597.
14. Fajas, L. Peroxisome proliferator-activated receptor y: from adipogenesis to carcinogenesis / L. Fajas, M. B. Debril, J. Auwerx // Journal of Molecular Endocrinology. — 2001. — Vol. 27. — P. 1—9.
15. Motojima, K. Peroxisome proliferator-activated receptor
(PPAR): Structure, Mechanisms of Activation and Diverse
Functions / K. Motojima // Cell Structure and Function. — 1993. — Vol. 18. — P. 267 — 277.
16. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in Health and Disease / J. J. Ehrmann [et al.] // Biomed. Papers. — 2002. —Vol. 146. — № 2. — P. 11 — 14.
17. Glass, C. K. Potencial roles of the peroxisome proliferator-activated receptor y in macrophage biology and atherosclerosis /
C. K. Glass // Journal of Endocrinology. — 2001. — Vol. 169. — P. 461—464.
18. Jnsulin-regulated transcription factors: molecular link between insulin résistance and cardiovascular risk factors /
D. Muller-Wieland [et al.] // International Journal of Obesity. — 2001. — Vol. 25. — № 1. — P. 35 — 37.
19. Taylor, A. M. Are Thiazolidinedione Good or Bad for the Heart? / A. M. Taylor, C. A. McNamara // Curr. Diab. Rep. — 2006. — Vol. 6. — № 5. — P. 378 — 383.
20. Patel, C. Thiazolidinediones, peripheral oedema and congestive heart failure: what is the evidence? / C. Patel, K. L. Wyne,
D. C. McGuire // Diabetes and Vascular Disease Research. — 2005. — Vol. 2. — № 2. — P. 61 — 66.
21. Thiazolidinediones and risk for atherosclerosis: pleiotropic effects of peroxisome proliferator activated receptor y agonism / C. B. Patel [et al.] // Diabetes and Vascular Disease Research. — 2005. — Vol. 3. — № 2. — P. 65 — 71.
22. Dormandy, J. A. The PPAR y receptor agonists and prevention of cardio-vascular complications in patients with type 2 diabetes. The results of the PROactive study / J. A. Dormandy // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1279— 1289.
23. Hanefeld, M. Glicemic control and cardiovascular benefit: What do we know today? / M. Hanefeld, M. Schonauer, T. Forst // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2010. — Vol. 135. — № 7. — P. 301 — 307.
24. Peroxisome proliferator-activated receptor pathway gene polymorphism associated with extent of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes in the bypass angioplasty revascularization investigation 2 diabetes trial / C. Cresci [et al.] // Circulation. — 2011. — Vol. 124. — № 13. — P. 1426— 1434.
ОСТАПЕНКО Владимир Артемьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии.
ГРИШЕЧКИНА Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии. ВИКТОРОВА Инна Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней и поликлинической терапии. Адрес для переписки: e-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию 12.09.2012 г.
© В. А. Остапенко, И. А. Гришечкина, И. А. Викторова
Книжная полка
Алейникова, Т. Л. Руководство к практическим занятиям по биохимии : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Т. Л. Алейникова, Н. А. Павлова, Г. В. Рубцова. - М. : Медицина, 2000. - 128 с. - Гриф департамента Мин. здравоохранения. - ISBN 5-225-04190-6.
В 9 разделах руководства приведено 50 лабораторных работ, выполнение которых будет способствовать усвоению студентами теоретического материала по курсу «Биохимия». Каждый раздел заканчивается контрольно-практическими задачами для самоконтроля. В Приложении 1 в помощь лаборантам к каждой работе перечислены материал для исследования, реактивы и оборудование. Приведены также справочные таблицы нормальных биохимических показателей.
Внутренние болезни : учеб. для вузов / под ред. Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 1264 с. - Гриф УМО по мед. образованию. - ISBN 978-5-9704-1417-0.
В учебнике, написанном в соответствии с «Программой по внутренним болезням для студентов высших учебных заведений», изложены современные данные по этиологии, патогенезу, диагностике, клинической картине, лечению и профилактике заболеваний внутренних органов. Заболевания представлены по разделам: заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания органов дыхания, заболевания почек, заболевания органов пищеварения, ревматические заболевания, болезни крови, неотложные состояния и острые отравления. Подробно описаны особенности питания при заболеваниях внутренних органов, отдельные главы посвящены ожирению и метаболическому синдрому, остеопорозу, ВИЧ-инфекции и опасностям лекарственной терапии. Учебник снабжен приложением на компакт-диске. Предназначен для студентов медицинских вузов.
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
