CC BY
91
РЕЦЕПТОРЫ, АКТИВИРУЕМЫЕ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ, И ИХ КОАКТИВАТОР - PGC-1a - В ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ МИОКАРДА
Расин М.С.
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR) а и р/5 управляют экспрессией генов окисления жирных кислот (ЖК), являющихся источником 70-90% АТФ в миокарде. PPARa контролирует окисление ЖК и влияет на энергетический гомеостаз миокарда, главным образом, через поставку циркулирующих ЖК из печени, а PPARy предохраняет миокард от избытка ЖК и липотоксичности путем перераспределения потоков ЖК в адипоциты. PPARp/5 является главным регулятором липидного обмена в мышцах, составляющих до 50% массы тела. Система PPAR/PGC-1a (главным образом, PPARa/PGC-1a) контролирует биогенез митохондрий и, таким образом, обеспечивает возможность приспособления миокарда к внезапно возникающей (стрессорной) нагрузке. Экспрессия PPARa/ PGC-1a увеличивается при физиологических формах гипертрофии миокарда: в постнатальном развитии и физической тренировке и уменьшается при патологических формах гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности. Дисфункция регуляторной системы — PPAR/ PGC-1a может быть одним из патогенетических механизмов развития кардиомиопатий, а сигнальные пути этой системы - объектом терапевтических воздействий.
Российский кардиологический журнал 2014, 11 (115): 88-92
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-11-88-92
Ключевые слова: рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом; жирные кислоты; энергетический гомеостаз миокарда; сердечная недостаточность.
ВГУЗ Украинская медицинская стоматологическая академия, Полтава, Украина.
Расин М. С. — профессор кафедры внутренней медицины №3.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АТФ — аденозинтрифосфорная кислота, ЖК — жирные кислоты, РАПП — рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, ЯТФ — ядерные транскрипционные факторы, ЯФкВ (NFkB) — ядерный фактор каппа В, RXR — ЯТФ ретиноид-Х-рецептор, ТГ — триглицериды, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ТЗД — тиазолидинодионы, ФНО-а — фактор некроза опухоли -альфа, ИЛ-1,6 — Интерлейкин-1,6, CD — кластерный дифференциатор, ПАИ-1 — активатор ингибитора плазмина-1, ОФ — окислительное фосфори-лирование.
Рукопись получена 08.01.2014 Рецензия получена 20.01.2014 Принята к публикации 27.01.2014
PEROXYSOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS AND THEIR COACTIVATOR - PGC-1a -IN PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY OF MYOCARDIUM
Rasin M. S.
The receptors, activated by peroxysome proliferators (PPAR) a and p/S do rule the gene expression of fatty acids (FA), that are the source of 70-90% ATP in myocardium. PPAR a controls FA oxydation and influences myocardial energy metabolism homeostasis, mostly through the supplement of circulating FA from the liver, and PPARy prevent the excess of FA in myocardium with lipotoxicity prevented by switching the flow of FA to adipocytes. PPARp/S is the main regulator of lipid metabolism on muscles, that are 50% of body mass. The PPAR/PGC-1a system (mostly PPARa/PGC-1a) controls the biogenesis of mitochondria and hence makes available the possibility to adaptate myocardium for sudden (stress) exertion. Expression of PPARa/PGC-1a increases in physiologic forms of myocardial hypertrophy: in postnatal period and physical entraining, and decreases in pathological forms of myocardial hypertrophy and heart
failure. Dysfunction of regulatory system PPAR/ PGC-1a might be one of the pathogenetic mechanisms of cardiomyopathy development, and signal pathways for the system - the object for therapeutic interventions.
Russ J Cardiol 2014, 11 (115): 88-92
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-11-88-92
Key words: receptors, activated by peroxysome proliferators; fatty acids; energy homeostasis of myocardium; heart failure.
SHI Ukraine Medical Stomatology Academy, Poltava, Ukraine.
Миокард нуждается в постоянном притоке АТФ, которая генерируется либо в цитоплазме путем анаэробного гликолиза, либо в митохондриях путем окисления жирных кислот (ЖК) или пирувата. Аэробный процесс дает во много раз больше энергии, чем анаэробный, однако зависит от постоянного притока кислорода и ЖК. И то, и другое постоянно меняется, как и энергетическая потребность миокарда. Сердце обладает удивительной пластичностью в координации и переключении производства энергии с одного пути на другой. Это обеспечивается как аллостерической регуляцией активности ферментов гликолиза и окисления ЖК, так и транскрипционной регуляцией их активности. Последняя находится под
контролем ядерных транскрипционных факторов (ЯТФ) — рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РАПП) [1].
Все три изотипа РАПП: РАПШ, РАППр/5 и РАППу представлены в миокарде. Наиболее экс-прессированы РАППa и РАППр/5. Они полностью контролируют окисление ЖК. Все три типа РАПП обладают противовоспалительной активностью. Многие формы кардиомиопатии сопровождаются сдвигом метаболизма энергии в миокарде в сторону преобладания окисления ЖК, что, по ряду данных, играет важную роль в их патогенезе [2]. Большую роль в патологии миокарда играют функциональные и структурные изменения митохондрий. Экспери-
ментальные данные последних лет указывают на роль коактиватора РАПП — PGC-1a в физиологии и патологии митохондрий [1].
Молекулярный механизм действия, распространение в тканях изомеров РАПП
РАПП принадлежат к суперсемейству из 48 гормональных ЯТФ, осуществляющих транскрипционный контроль внутриклеточного метаболизма и энергетического гомеостаза [3]. Имеется три изомера: РАППа, РАППу и РАППр/5, кодируемые различными генами и имеющие различное представительство в тканях. В противоположность другим гормональным ЯТФ, имеющим строго специфичные лиганды (например, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны), РАПП активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в большей концентрации (2-50 мкмоль/л). Природными лигандами РАПП являются нативные и окисленные жирные кислоты (ЖК) и их производные [3]. РАПП могут изменять синтез белков, действуя непосредственно на ДНК, а также путем трансрепрессии, подавляя активность других ЯТФ, в частности, основного провоспалительного ЯТФ — каппа В (ЯФкВ), активирующего протеин-1 (АТ-1) и других, с чем связывают их противовоспалительный эффект. Функциональная активность всех изомеров РАПП осуществляется после их димеризации с внутриядерным протеином — рети^ад-К-рецептором (RXR). После стимуляции лигандами от димера отщепляется корепрессор и присоединяется коактиватор. Комплекс РАПП/RXR, присоединяясь к специфическим участкам в промотерах генов, активирует транскрипцию множества генов, участвующих в жировом, углеводном обмене, процессах воспаления и пролиферации [3].
РАППа
РАППа наиболее распространены в печени, кар-диомиоцитах, корковом веществе почек, скелетных мышцах, ЖКТ — тканях с высокой способностью к окислению ЖК. Лигандами РАППа являются ненасыщенные ЖК с длинной цепью: линолевая, линоле-новая и арахидоновая (больше, чем у остальных двух типов РАПП), в концентрациях, близких к физиологическим, и медиаторы воспаления: лейкотриен В4 и 8^)-гидрокси-эйкозотетраеновая кислота и, в меньшей степени, насыщенные ЖК, нестероидные противовоспалительные средства и фибраты. Способность последних вызывать бурную пролиферацию пероксисом у грызунов явилась причиной открытия РАППа [3]. РАППа контролирует экспрессию наиболее важных, лимитирующих ферментов мито-хондриального окисления ЖК. Жизненно важная роль РАППа проявляется при голодании. Голодание у мышей с удаленным геном РАППа сопровождается
тяжелой гипогликемией, гипокетонемией и повышенным уровнем неэстерифицированных ЖК в крови, а при питании жирной пищей они накапливают огромное количество жиров в печени, что указывает на дисрегуляцию поглощения и окисления ЖК. РАППа также увеличивает экспрессию аполи-поротеида А1, главного белка ЛПВП. Митохондри-альная ГМГ-КоА-синтаза, аполипопротеиды А1 и А2 увеличиваются при активации РАППа. Это приводит к увеличению ЛП высокой плотности и снижению уровня триглицеридов (ТГ), что является основой позитивного эффекта фибратов у пациентов с гипер-триглицеридемией. РАППа регулирует гомеостаз холестерина, ингибируя его эстерификацию и стимулируя поглощение неэстерифицированного холестерина макрофагами. Исследования при экспериментальном атеросклерозе подтверждают антиатероген-ную роль РАППа [3], что соответствует данным рандомизированных клинических испытаний геми-фиброзила у мужчин, страдающих ИБС, выявивших значительное уменьшение инцидентов фатального и нефатального инфаркта миокарда. Этот эффект лишь частично связан с повышением уровня липо-протеидов высокой плотности и больше коррелирует с действием РАППа в макрофагах. Фибраты снижают уровень системного воспаления, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы. В культурах клеток РАППа угнетает транскрипцию провоспалительных генов путем трансрепрессии NFkB и АТ-1. Таким образом, и на системном, и на тканевом, и на клеточном уровнях РАППа демонстрируют противовоспалительную активность [4].
РАППа в сердечной мышце
Добавление к культуре миоцитов агонистов РАППа или инициация с помощью аденовируса гиперэкспрессии РАППа индуцирует экспрессию множества генов, вовлеченных в катаболизм ЖК [5], включая транспортеры, эстерификаторы и ферменты бета-окисления. Однако in vivo агонисты РАППа оказывают незначительное влияние на уровень ферментов в миокарде или даже снижают уровень окисления ЖК, что свидетельствует об их действии, главным образом, в печени и влиянии на метаболизм миокарда путем изменения циркулирующих в крови субстратов [6]. Трансгенные мыши с гиперэкспрессией РАППа демонстрируют активность многих генов и увеличение поглощения и утилизации ЖК [7]. Эти метаболические сдвиги сопровождались гипертрофией и умеренной систолической дисфункцией и резко увеличивались при инсулинорезистентности (ИР) или богатой жирами диете: стимулах, увеличивающих циркулирующие липиды. Отмечался стеатоз и накопление перекисных продуктов в миокарде, что свидетельствовало о липотоксическом компоненте
кардиомиопатических изменений. Неконтролируемое окисление ЖК, накопление токсических продуктов и перекисей является причиной кардиомиопатии [8]. Мыши с удаленным геном РАППа демонстрируют ранний миокардиофиброз. Экспрессия ферментов окисления ЖК уменьшена и дальнейшее их падение отмечается при голодании и диабете. Увеличивается также активация транспортера глюкозы (GLUT-4), поглощение глюкозы и ее использование для генерации АТФ. Миокард, интактный у молодых мышей в покое, не способен справляться с нагрузками [9]. Сопоставление гиперэкспрессии и удаления гена РАППа приводит к заключению, что этот транскрипционный фактор контролирует выбор субстратов, поставляющих миокарду энергию.
РАП^
РАППу имеет две изоформы — РАППу1 и РАППу2, отличающиеся наличием у последней 30 дополнительных аминокислот в ^терминале. РАППу2 экс-прессированы почти исключительно в жировой ткани, тогда как РАППу 1 находятся в макрофагах, эндотелии сосудов, толстом кишечнике и селезенке, найдены также в скелетной и сердечной мышце, печени, мочевом пузыре. Основное место действия РАППу — жировая ткань и макрофаги [3]. Физиологическая роль состоит в контроле над адипогенезом, кругооборотом ЖК и воспалением. При избыточном питании РАППу стимулируют образование новых адипоцитов и направляют избыток ЖК в подкожную, метаболически мало активную жировую ткань. Тем самым они снижают содержание нативных и окисленных ЖК в мышечной ткани и печени, уменьшают липотоксичность, что приводит к восстановлению чувствительности к инсулину [10].
Агонисты РАППу — тиазолидинодионы (ТЗД) увеличивают экспрессию генов преимущественно в адипоцитах. Активация РАППу увеличивает реализацию ЖК из хиломикронов и ЛПОНП в жировой ткани, активирует экспрессию генов транспорта ЖК, их синтез и эстерификацию и продукцию адипонек-тина. ТЗД снижают уровень ЛПНП, особенно малых плотных частиц [3]. Распространенный мононуклео-тидный полиморфизм РАППу Pro12Ala с пониженной транскрипционной активностью парадоксально, не только не увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа и атеросклероз, но и частично (на 25%) предохраняет носителей 12Ala аллеля от этих заболеваний [11]. Этот парадокс был отмечен давно и, по мнению ряда авторов, объясняется наличием оптимального диапазона реакции РАППу на стимуляцию с одинаковым эффектом как полного прекращения функции, так и чрезмерной стимуляции [12].
РАППу угнетает продукцию жировой тканью и макрофагами провоспалительных цитокинов: ФНО-а, ИЛ-6, резистина и других провоспалительных
цитокинов [13]. ТЗД, как и фибраты, обладают противовоспалительной активностью как на системном, так и на локальном уровнях [14]. РАППу экспрессированы во всех клетках иммунной системы. Согласно данным, приведенным K. Oshima et al. [14] лиганды РАППу снижают экспрессию провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, увеличивают апоптоз В-лимфоцитов и клеток В-лимфомы. Лиганды РАППу угнетают продукцию ИЛ-12 и других цитокинов и хемокинов СХСЛ1, ингибируют созревание дендритных клеток и уменьшают экспрессию СD1а, СД40, СD80, CD83 и хемокинов, что уменьшает способность ДК стимулировать пролиферацию лимфоцитов и их антиген-специфический ответ при воспалении. В многочисленных исследованиях показано, что РАППу экспрессированы в нейтрофилах и подавляют их воспалительную миграцию и инфильтрацию в зоны воспаления, в том числе, в зоны атеросклеротического поражения эндотелия [15].
РАП^ в сердечной мышце
Хотя РАППу экспрессированы в сердце незначительно, однако мыши с удаленным геном этого ЯТФ демонстрируют умеренную гипертрофию миокарда без нарушения систолической функции. То же наблюдается и при введении ТЗД [16].
Агонисты РАППу не влияют на экспрессию генов окисления ЖК и в культуре миоцитов, и введение их in vivo уменьшает их экспрессию в миокарде [17]. РАППу оказывает противовоспалительный эффект.
РАППр/5
РАППр/5 в отличие от РАПП альфа и гамма, имеющих ограниченные зоны распределения в тканях, широко распространены. РАППр/5 является главным регулятором липидного обмена в мышцах, составляющих до 50% массы тела. Активация РАППр/5 в мышцах, жировой ткани и печени ведет к улучшению липидного профиля и снижению жировых отложений механизмом, аналогичным действию РАППу [18]. Селективный агонист РАППр/5 GW501516 увеличивает уровень циркулирующих ЛПВП, снижает уровень ТГ и инсулина у мышей с СД и макак-резус с ожирением [18]. Это исследование, наряду с другими, стимулирует продвижение GW501516 в клинику для лечения дислипопротеидемии и атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа [18]. РАППр/5 контролируют воспалительный статус моноцитов/ макрофагов частично путем ассоциации/диссоциации с транскрипционным ко-репрессором В-кле-точной лимофмы-6 (BCL-6) [19]. В моделях экспериментального АС показано подавление РАПП(ом) Р/5 многих провоспалительных факторов и цитокинов: интерферона-у, ФНО-а, моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1, CC-хемокинового
рецептора-2, VCAM-1,ICAM-1, ИЛ-1 и ИЛ-6, интерферона стимулирующего гена 20, CXC-хемо-кина лиганда-7 и -21, резистина, RGS4, RGS5, тканевого ингибитора металлопротеаз-3, ПАИ-1, лептина и остеопоэтина [5]. РАПП р/5 осуществляют противовоспалительный эффект путем трансрепрессии активности основных провоспа-лительных ЯТФ — NFkB и AT1, подобно их действию в макрофагах [20].
РАППр/5 в сердечной мышце
РАППр/5 значительно экспрессированы в миокарде. Введение специфических лиганд или гиперэкспрессия с помощью аденовируса приводит к увеличению генов окисления ЖК [21]. РАППр/5 предохраняет миоциты от индуцируемого оксидативным стрессом апоптоза путем экспрессии каталазы [22]. У мышей, лишенных гена РАППр/5, отмечается снижение экспрессии генов окисления ЖК, снижение уровня окисления ЖК, увеличение накопления жиров в миокарде и липотоксичность [22]. Тяжелая кардиомиопатия и сердечная недостаточность ведут к преждевременной смерти. Учитывая, что РАППа у этих мышей остается интактной, следует признать, что РАППа не может компенсировать дефекта РАППр/5, который является критическим регулятором, контролирующим метаболизм энергии в миокарде.
Роль коактиватора РАПП — PGC-1a
в физиологии и патологии сердца
Процесс активации транскрипции требует присоединения к РАПП коактиваторов и отщепления коре-прессоров. Существует много коактиваторов, но PGC-1a занимает особое место, так как, помимо участия в транскрипционной активности, РАПП способен индуцировать биогенез митохондрий и разобщать окислительное фосфорилирование (ОФ). Благодаря этой особенности он был открыт в дрожжах, а затем — в бурой жировой ткани [23]. PGC-1a в сердечной и скелетной мышцах способен индуцировать биогенез митохондрий с высоким уровнем ОФ и продукции АТФ. Экспрессия PGC-1a резко увеличивается при физиологических состояниях, требующих повышенной продукции митохондриями АТФ: охлаждении, физической активности и голодании [23].
В кардиомиоцитах активация PGC-1a вызывает мощную индукцию генов, контролируемых РАППa [24]. PGC-1a также активирует другие транскрипционные факторы: относящиеся к эстрогену факторы и ядерный респираторный фактор (NRF-1), стимулирующий митохондриальный биогенез и увеличивающий экспрессию компонентов электронной транспортной цепи [4]. Гиперэкспрессия PGC-1a ведет к профузной пролиферации митохондрий, кардио-миопатии и преждевременной смерти от сердечной
недостаточности. Эти явления на другой модели показали, что гиперэкспрессия PGC-1a приводит к таким последствиям только у взрослых животных. Две линии мышей с удаленным геном PGC-1a продемонстрировали значительные пертурбации в мито-хондриальном окислении ЖК и кардиомиопатиче-ском ремоделировании сердца [5]. Таким образом, PGC-1a играет ключевую роль в метаболизме энергии в миокарде и нарушения в PGC-1a предрасполагают к кардиомиопатии.
Активность PGC-1a осуществляется путем взаимодействия с другими транскрипционными факторами, среди которых РАППa и рецептор, относящийся к эстроген рецептору (ERR) имеют наибольшее значение. Комплекс ERR/PGC-1a индуцирует транскрипцию РАППa, генов образования митохондрий, активации окисления ЖК, ОФ и окисления глюкозы [21]. Опыты с гиперэкспрессией и удалением гена PGC-1a у мышей показали, что PGC-1a могут вызвать значительное увеличение количества и активности митохондрий и являются критическим фактором быстрой адаптации сердечной и скелетных мышц к нагрузкам, требующим повышенного количества АТФ [22]. Экспрессия PGC-1a увеличивается при физиологических формах гипертрофии миокарда: в постнатальном развитии и физической тренировке [23] и уменьшается при патологических формах гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности [23]. Мыши, лишенные гена PGC-1a, не обладают способностью быстро адаптироваться к нагрузкам и демонстрируют нарушения в структуре и функциях митохондрий, свойственные сердечной недостаточности [24]. Длительная гиперэкспрессия PGC-1a также сопровождается нарушением биогенеза митохондрий и развитием сердечной недостаточности, ведущей к смерти животных [25].
Система РАПП — PGC-1a при приобретённых формах кардиомиопатии как цель для терапевтического вмешательства
Изменения энергетического метаболизма миокарда характерны для многих форм приобретенных кардиомиопатий: гипертрофии, ишемии, сердечной недостаточности, оксидативного стресса. В большинстве случаев речь идет о снижении митохондри-ального окисления ЖК и увеличении анаэробного гликолиза [26]. Эти изменения частично или полностью связаны с ферментами окисления ЖК и окислительного фосфорилирования, контролируемыми системой РАПП — PGC-1a [8]. Экспрессия или активность этого комплекса значительно снижается при гипоксии, ишемической болезни сердца и гипертонической кардиомиопатии. а также при экспериментальной кардиомиопатии [27]. Снижение активности РАППa отмечено при сердечной недостаточности
у людей, что указывает на общность изменений у животных и людей и необходимости поиска путей контроля системы РАПП — PGC-1a. Последствием деактивации этого комплекса и увеличение анаэробного гликолиза является адаптивным механизмом экономии потребления кислорода. В подтверждение этого, частичное угнетение митохондриального окисления ЖК является одним из подходов к лечению болезней сердца [28]. В экспериментальных моделях агонисты РАППa и РАППу уменьшали размеры инфаркта миокарда, что связывают с их противовоспалительным эффектом и увеличением утилизации глюкозы [29]. Положительный эффект фенофибрата был зарегистрирован в клиническом исследовании (FIELD), а также ряде преклинических исследований [30]. Пиоглитазон в исследовании PROactiv также оказывал позитивный эффект на функции миокарда,
Литература
1. Fink BN. The PPAR regulatory system in cardiac physiology and disease. Cardovascular research.-2007; 73: 269-77.
2. Davila-Roman VG, Vedala G, Herrero P, et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 271-7.
3. Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev 1999; 20: 649-88.
4. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 410-8.
5. Huss JM, Levy FH, Kelly DP. Hypoxia inhibits the peroxisome proliferator-activated receptor alpha/retinoid X receptor gene regulatory pathway in cardiac myocytes: a mechanism for O2-dependent modulation of mitochondrial fatty acid oxidation. J Biol Chem 2001; 276: 27605-12.
6. Aasum E, Cooper M, Severson DL, et al. Effect of BM 17.0744, a PPARalpha ligand, on the metabolism of perfused hearts from control and diabetic mice. Can J Physiol Pharmacol. 2005; 83:183-90.
7. Park SY Cho YR, Finck BN, et al. Cardiac-specific overexpression of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha causes insulin resistance in heart and liver. Diabetes2005;54: 2514-24.
8. Finck BN., Kelly DP. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor у Coactivator-1 (PGC-1) Regulatory Cascade in Cardiac Physiology and Disease. Circulation.-2007; 115: 2540-8.
9. Luptak I, Balschi JA, Xing Y et al. Decreased contractile and metabolic reserve in peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-null hearts can be rescued by increasing glucose transport and utilization. Circulation 2005; 112: 2339-46.
10. Kaydashev IP. NF-kB-signaling as a basis for the development of systemic inflammation, insulin resistance, lipotoxicity, diabetes type 2 and atherosclerosis International Journal of Endocrinology 2011; 3 (35): 35-40. Russian (Кайдашев И. П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксично-сти, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза. Международный эндокринологический журнал 2011; 3(35): 35-40).
11. Rasin OM, Kaydashev IP, Rasin MS. Molecular mechanisms of anti-inflammatory action of statins and glitazones: the role of PPAR-y. International Journal of Endocrinology 2007; 6 (12): 71-6. Ukrainian (Расш О. М., I. П. Кайдашев, М. С. Расш. Молекулярн мехаызми протизапально! дм гл^азоыв та статиыв: роль PPAR-y. Мiжнародний ендокринолопч-ний журнал. 2007;6 (12): 71-6).
12. Walczak R, Tontonoz P. PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for PPARg in the control of lipid metabolism. J Of Lipid Research.-2002; 43: 176-85.
13. Karagiannis E, et al. The IRIS V study: pioglitazone improves systemic chronic inflammation in patients with type 2 diabetes under daily routine conditions. Diabetes Technol Ther 2008;10(3):P. 1206-59.
14. Ohshima K, Mogi M, Horiuchi M. Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-y in Vascular Inflammation. Int J Vasc Med. 2012; 2012: 508416. doi: 10.1155/2012/508416.
15. Hirabara SM, Gorjao R, Vinolo MA, et al. Molecular Targets Related to Inflammation and Insulin Resistance and Potential Interventions. Journal of Biomedicine and Biotechnology Volume 2012 (2012), Article ID 379024, doi:10.1155/2012/37902420.
общую и сердечно-сосудистую смертность [31]. Гиперактивность системы РАПП — PGC-1a отмечена при сахарном диабете 2 типа (СД2).
Заключение и перспективы дальнейших исследований
Метаболизм энергии в миокарде тесно связан с его структурой и функцией. Кардиомиопатии возникают при деактивации оксидативного энергоснабжения и при избыточном окислении ЖК. РАПП и РGC-1a контролируют производство энергии, и регуляторные пути этих рецепторов и их коактива-тора могут служить терапевтическим целям в лечении кардиомиопатий и сердечной недостаточности. Необходимы дальнейшие исследования роли РАПП -PGC-1a в развитии хронической патологии сердца человека.
16. Duan SZ, Ivashchenko CY Russell MW, et al. Cardiomyocyte-specific knockout and agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma both induce cardiac hypertrophy in mice. Circ Res 2005; 97: 372-9.
17. Cabrero A, Jove M, Planavila A, et al. Down-regulation of acyl-CoA oxidase gene expression in heart of troglitazone-treated mice through a mechanism involving chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II. Mol Pharmacol 2003; 64:764-72.
18. Bishop-Bailey D, Bystrom O. Emerging roles of peroxisome proliferator-activated receptor-ß/S in inflammation. Pharmacology & Therapeutics 2009; 124: 141-50.
19. Lee CH, Chawla A, Urbiztondo N, et al. Transcriptional repression of atherogenic inflammation: modulation byPPARdelta. Science 2003; 302(5644): 453-7.
20. Gilde AJ, van der Lee KA, Willemsen PH, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and PPARbeta/delta, but not PPARgamma, modulate the expression of genes involved in cardiac lipid metabolism. Circ Res 2003;92: 518-24.
21. Pesant M, Sueur S, Dutartre P, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARdelta) activation protects H9c2 cardiomyoblasts from oxidative stress-induced apoptosis. Cardiovasc Res 2006; 69: 440-9.
22. Cheng L, Ding G, Qin Q, et al. Cardiomyocyte-restricted peroxisome proliferator-activated receptor-delta deletion perturbs myocardial fatty acid oxidation and leads to cardiomyopathy. Nat Med 2004; 10: 1245-50.
23. Lehman JJ, Barger PM, Kovacs A, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 promotes cardiac mitochondrial biogenesis. J Clin Invest 2000; 106: 847-56.
24. Russell LK, Mansfield CM, Lehman JJ, et al. Cardiac-specific induction of the transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha promotes mitochondrial biogenesis and reversible cardiomyopathy in a developmental stage-dependent manner. Circ Res 2004; 94: 525-33.
25. Leone TC, Lehman JJ, Finck BN, et al. PGC-1alpha deficiency causes multi-system energy metabolic derangements: muscle dysfunction, abnormal weight control and hepatic steatosis. PLoS Biol 2005;.3: e10-e15.
26. van der Vusse GJ, van Bilsen M, Glatz JF. Cardiac fatty acid uptake and transport in health and disease. Cardiovasc Res 2000; 45: 279-29.
27. Dewald O, Sharma S, Adrogue J, et al. Downregulation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha gene expression in a mouse model of ischemic cardiomyopathy is dependent on reactive oxygen species and prevents lipotoxicity. Circulation 2005; 112: 407-15.
28. Rupp H, Zarain-Herzberg A, Maisch B. The use of partial fatty acid oxidation inhibitors for metabolic therapy of angina pectoris and heart failure. Herz 2002;.27: 621-36.
29. Bao W, Jucker BM, Gu JL, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circulation 2003;108: 2393-9.
30. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005. 366:1849-61.
31. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;.366: 1279-89.
