CC BY
178
УДК 616-0563 РАСИН М.С.
Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава
ЛИПИДЫ, ВОСПАЛЕНИЕ И ПАТОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА: РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резюме. Хроническое системное вялотекущее неконтролируемое воспаление является основой развития многих хронических заболеваний, в том числе атеросклероза и его ишемических осложнений, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, гепатостеатоза и многих других. Липиды (жирные кислоты и их производные — эйкозаноиды) являются медиаторами хронического воспаления. Избыточное накопление метаболически активной жировой ткани также является источником хронического воспаления из-за привлечения в нее макрофагов, выделяющих цитокины воспаления, и их активации. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) стоят на перекрестке между липидами и воспалением, так как липиды, стимулирующие хроническое воспаление, являются лигандами — активаторами PPAR. PPAR — основные противовоспалительные факторы, тормозящие активность провоспалительных ЯТФ: активирующего протеина-1 и NFkB. Изучение биологии PPAR и их клиническое применение — путь к истинной патогенетической терапии многих хронических заболеваний.
Ключевые слова: липиды, воспаление, рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом.
-Ï 1 ,— ®
u Эндокринологу от других специалистов
1-1 . ÇJ /To Endocrinologist from Other Experts/
International journal of endocrinology
Введение
Жиры необходимы как источник энергии и незаменимый компонент физиологии клетки. Нет ни одного биологического процесса, в котором липиды не играли бы регуляторной роли. Это справедливо и в отношении воспаления, защитного механизма при инфекциях и травмах. В нормальных условиях воспаление контролируется, чтобы избежать повреждения тканей хозяина, и ограничено во времени. Неконтролируемое воспаление приводит к развитию хронических заболеваний [1]. Исследования последних лет показали, что нарушения обмена липидов (избыток свободных жирных кислот (ЖК) в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах) являются источником хронического неконтролируемого системного воспаления.
Ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) — рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxysome proliferator-activating receptors — PPAR), все их три типа (альфа, бета/дельта и гамма) являются ключевыми регуляторами обмена липидов. Судя по экспериментальным и клиническим данным, PPAR обладают противовоспалительной активностью, тесно связанной с их влиянием на обмен липидов.
Особенностью изучаемых процессов является двойственная роль липидов, многие из них, являясь индукторами воспаления, одновременно активируют PPAR,
обладающие противовоспалительной активностью. При этом большое значение приобретает характер питания: соотношение насыщенных и ненасыщенных ЖК, омега-3 (ю-3) и омега-6 (ю-6) эссенциальных ЖК, уровень физической активности, а также различные стрес-сорные факторы и генетические особенности организма, склоняющие чашу весов в сторону воспаления или нормализации функций иммунной системы [2].
Молекулярный механизм регуляции воспаления липидами
Липидные медиаторы осуществляют регуляцию метаболизма и воспаления через семейство из 7 транс-мембранных рецепторов, ассоциированных с G-протеином (GPCR), и Толл-подобные рецепторы (ТПР), которые активируют провоспалительные ядерные транскрипционные факторы: активирующий протеин-1 (АР-1) и ядерный фактор каппа В ^ЕкВ) и антивоспалительные ЯТФ — РРАЯ. Причем некоторые липиды действуют одновременно на оба типа рецепторов, осуществляя тонкую регуляцию этих процессов. Провоспалительный медиатор — лейкотриен В4 (ЛТВ4) действует через свой рецептор — ВЕГ2, также принадлежащий к семейству
© Расин М.С., 2013
© «Международный эндокринологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
GPCR. В макрофагах насыщенные и ненасыщенные (ю-6) ЖК активируют воспаление через ТПР2/ТПР4. В отличие от этого ю-3 ненасыщенные ЖК ингибируют экспрессию ТПР2/ТПР4 и дальнейшие пути воспаления, то есть обладают противовоспалительным действием [3].
Эйкозаноиды
Особое значение в регуляции воспаления имеют эйкозаноиды (ЭЗ). Эйкозаноиды являются сигнальными молекулами, которые контролируют воспаление и иммунные процессы и оказывают влияние на развитие сердечно-сосудистой патологии, гипертензии, артритов и других хронических заболеваний. Они являются продуктами обмена ю-6 или ю-3 эссенциальных ЖК с 20 углеродными атомами, которые не синтезируются в организме человека и должны поступать с пищей. Арахидоновая кислота (АК) (ю-6), а также ю-3 ненасыщенные ЖК (докозагексаеновая (ДГК) и эйко-запентаеновая кислота (ЭПК)) являются источниками ЭЗ — продуктов циклооксигеназы, липоксигеназы и эпоксигеназы: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. ЭЗ из АК, кроме про-стагландина Е2 и липоксинов, обладают преимущественно провоспалительным эффектом, продукты ДГК и ЭПК — антивоспалительным действием [4].
Диета, богатая ю-3 ЭПК и ДГК (рыбные продукты), увеличивает инкорпорацию этих кислот в фосфолипи-ды мембран иммунных клеток и способствует образованию противоспалительных продуктов этих кислот — ре-зольвинов. Таким образом, тип ЖК определяет про- или антивоспалительный характер медиаторов, влияющих на рецепторы мембран и продукцию цитокинов [1].
Окисленные продукты линоленовой кислоты
Энзиматически и неэнзиматически окисленные ЖК являются мощными индукторами воспаления. 13-^)-гидроксиоктадекадиеноевая кислота (13^-HODE) и гидропероксид линоленовой кислоты, а также окисленные продукты АК (15^-гидроксиэйкозоте-траеновая кислота (15^-НЕТЕ) и ее гидропероксид) являются медиаторами основного ядерного провоспа-лительного фактора — активирующего протеина-1 [2].
Жировая ткань и воспаление
Возникновению и поддержанию хронического воспаления (ХВ) способствуют не только циркулирующие ЖК. Большое значение имеют процессы в жировых депо, прежде всего в белой жировой ткани. Метаболически активная белая жировая ткань находится главным образом в брюшной полости, но при ожирении располагается также в скелетной и сердечной мышцах и других органах. Перегруженные липидами зрелые адипозоциты продуцируют большое количество цитокинов воспаления: фактор некроза опухоли а (ФНО-а), МСР-1, С^5, СХ^1, что приводит к инфильтрации макрофагами [2, 37] и дальнейшей активации ХВ. Это вызывает развитие инсулинорези-стентности (ИР), сахарного диабета (СД) 2-го типа, атеросклероза (АС) и артериальной гипертензии (АГ) [6].
PPAR и гомеостаз липидов
Идентификация ЖК и их производных в качестве лигандов PPAR дала уникальную возможность изучить молекулярные процессы гомеостаза липидов [85].
PPARа
Жизненно важная роль PPARа проявляется при голодании, так как без этого рецептора невозможно перераспределение жировых запасов из адипоцитов в другие ткани даже при условии нормального функционирования других PPAR, частично перекрывающих функции PPARa. Мыши, лишенные гена PPARa, при обычной диете не отличаются от нормальных. Голодание сопровождается у них гипогликемией, гипокетонемией и повышенным уровнем свободных ЖК в плазме крови, что указывает на дефект захвата и окисления ЖК в печени. В условиях богатой жирами диеты у них накапливается большое количество жиров в печени и крови.
Основная физиологическая роль PPARa — реагировать активацией на поступление в печень с кровью ЖК и их производных, а также на ксенобиотики, называемые пролифераторами пероксисом (отсюда название рецепторов). Активация PPARa запускает в гепатоцитах транскрипционные программы захвата, активирования и окисления ЖК в пероксисомах, микросомах и митохондриях, что дает необходимую энергию и ряд субстратов для осуществления всех остальных функций печени. Экспрессируются также гены синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). Первые экспортируются в кровь, вторые откладываются в виде внутриклеточных хиломикронов. Дезинтоксикационная функция печени также находится под контролем PPARa. Агонисты PPARа — фибраты широко используются в терапии дислипопротеинемии (ДЛП), особенно при гипертриглицеридемии [8].
PPARp/8
PPARp/8 является главным регулятором липид-ного обмена в мышцах, составляющих до 50 % массы тела. Действует аналогично PPARa, осуществляя транскрипционную регуляцию высвобождения, транспорта и митохондриального окисления ЖК. Особое значение это имеет для сердечной мышцы, где эти рецепторы осуществляют контроль за обеспечением кар-диомиоцитов энергией. В скелетных мышцах PPARp/8 контролирует тип мышечных волокон и реакцию их на физические упражнения [9]. Активация PPARp/8 в жировой ткани и печени ведет к улучшению липид-ного профиля и снижению жировых отложений посредством механизма, аналогичного действию PPARa. Селективный агонист PPARp/8 GW501516 увеличивает уровень циркулирующих липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижает уровень ТГ и инсулина у мышей с СД и макак-резус с ожирением [10]. Это исследование наряду с другими стимулирует продвижение GW501516 в клинику для лечения ДЛП и АС у больных СД 2-го типа [11].
PPARy
Жизненно важная роль PPARy демонстрируется при редком варианте парциальной липодистрофии, названной синдромом резистентности PPARy к действию лигандов. PPARy у пациентов с этим дефектом не активируется природными лигандами — ЖК, а также тиазолидиндионами (ТЗД). У них отмечается высокий уровень ХВ, тяжелая ДЛП с увеличением уровня липо-протеидов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшением ЛПВП, АГ, гепатостеатоз, раннее развитие АС, инфаркты миокарда и инсульты (PPARy ligand resistance syndrome) [12].
PPARy полностью контролирует жировую ткань, начиная от образования адипоцитов и заканчивая процессами захвата, инкорпорации и трансформации ЖК.
Агонисты PPARy — ТЗД — увеличивают экспрессию генов преимущественно в адипоцитах. Активация PPARy увеличивает выработку ЖК из хиломикронов и ЛПОНП в жировой ткани, активирует экспрессию генов транспорта ЖК, их синтез, эстерификацию и продукцию адипонектина [13]. В печени PPARy увеличивает экспрессию генов транспорта и поглощения липидов [14] и ингибирует гены неоглюкогенеза: пиру-ватдегидрогеназу и фосфоенолпируваткарбоксикина-зу [15]. ТЗД снижают уровень ЛПНП, особенно малых плотных частиц [16].
Протективная роль PPAR в воспалении, индуцируемом липидами, и их клиническое значение
Ненасыщенные ЖК, насыщенные ЖК, лейкотриен В4, 8-HETE, 8,9-ЕЕТ, 11,12-ЕЕТ, олеоилэтаноламид, пальмитоилэтаноламид являются лигандами PPARa; ненасыщенные ЖК, насыщенные ЖК, карбапроста-циклин и продукты ЛПОНП — лигандами PPARp/8; ненасыщенные, окисленные и нитроксилированные ЖК, 15-HETE, 9-HODE, 13-HODE, П-оксо-ODE, 15-деокси-D12,14-PGJ2, циклический фосфолипид — фосфатидиновая кислота и окисленные ЛПНП — ли-гандами PPARy.
Липидные медиаторы, упомянутые выше, являются лигандами для PPAR и для GPCR, ТПР и рецептора лейкотриена В4 (BLT2) [17], дисфункция которых может быть причиной воспаления и иммунных расстройств [18]. Липидные медиаторы присоединяются либо к GPCR, либо к PPAR, либо к обоим рецепторам, вызывая различные эффекты, позволяющие тонко регулировать гомеостатические механизмы, тесно ассоциированные с метаболическими расстройствами и воспалением [19].
Одновременная активация GPCR и PPAR вызывает различные эффекты: от антагонизма до синергизма и модуляции экспрессии обоих рецепторов. ТПР распознают молекулы патогенных микроорганизмов и активируют неспецифическую и анти-гензависимую иммунную защиту. Они также ассоциированы с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями.
В макрофагах насыщенные ЖК провоцируют воспалительную реакцию посредством экспрессии ТПР2/ ТПР4, убиквитинацию (посттрансляционное присоединение к белкам протеина — убиквитина или родственного ему SUMO1, с последующим разрушением или изменением функции «меченого» белка) и деградацию комплекса корепрессоров в промоутерах прово-спалительных генов и активацию р65-р50 гетеродимера NFkB. Это позволяет NFkB транслоцироваться в ядро и присоединиться к промотерам провоспалительных генов. Если же одновременно активируется лигандами PPARy, то часть молекул этого рецептора конъюгиру-ется с SUMO1. PPARy, сумоилированные и связанные с лигандами, присоединяются к корепрессору ^Сс^ и ингибируют деградацию корепрессорного комплекса 19S протеосомами, поддерживая активную репрессию провоспалительных генов [20].
Антивоспалительный эффект PPAR осуществляется посредством различных механизмов: трансрепрессии (непосредственного взаимодействия белков, стабилизирующего комплекс «рецептор — корепрессор» и блокирующего транскрипционную активность ЯТФ) NFkB, индукции 1кВ, растворимого антагониста ИЛ-1 [21]. У женщин сумоуляция PPARa вызывает репрессию цитохрома Р-450 гена Сур7Ь1, что обусловливает протективный эффект при эстроген- и воспалительном холестазе и токсикозе [22].
PPARa
Взаимосвязь между липидами, воспалением и PPAR демонстрирует лейкотриен В4, который является провоспалительным медиатором и одновременно лигандом PPARa. PPARa увеличивает экспрессию генов Р-окисления ЖК и Р450, которые разрушают лей-котриен В4, нейтрализуя таким образом его провоспа-лительный эффект [23].
Фибраты, агонисты PPARa снижают уровень ХВ, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы [24]. PPARa увеличивает экспрессию ингибитора NFkB (1кВ), блокирующего транслокацию NFkB в ядро, и антагониста рецептора интерлейкина-1. Наиболее изучен механизм трансрепрессии, свойственный всем PPAR, в результате которого деактивируются основные регуляторы воспаления: NFkB, AT-1 и факторы активации Т-лимфо-цитов (NFAT), трансдьюсеры сигналов и активаторы транскрипции [25]. Это ведет к уменьшению продукции молекул адгезии \CAM-1 в клетках эндотелия. В эндотелии PPARa, активированные синтетическими агонистами или продуктами гидролиза ТГ, ингиби-руют синтез молекул адгезии. Они также подавляют воспаление в гладкомышечных клетках сосудов и осуществляют другие противовоспалительные эффекты, ингибируя ключевые медиаторы воспаления: NFkB и АР-1. В ГКМС PPARa лимитирует пролиферацию, контролируя ингибитор циклинзависимой киназы и опухолевого супрессора р16ШК4а. PPARa подавляет экспрессию генов фибриногена, С-реактивного протеина, амилоид-3-компонента, липокалина-2, метал-
лотионеинов, амилоида-2 сыворотки и др. [26]. Таким образом, и на системном, и на тканевом, и на клеточном уровнях PPARа демонстрируют противовоспалительную активность.
Большой интерес представляют взаимоотношения PPARa и глюкокортикоидного (ГК) рецептора. PPARa потенцирует антивоспалительный эффект ГК и ингибирует гиперинсулинемию, что позволяет устранить неприятные побочные действия глюкокортико-идов при использовании их совместно с агонистами PPARa [27].
PPARp/8
Рассматриваются различные механизмы противовоспалительной активности PPARp/8: ингибиция NFkB, индукция противовоспалительного корепрессора В-клеточной лимфомы (В^-6) и антивоспалительных медиаторов типа TGF-P [28]. PPARp/8 препятствует развитию воспаления, подавляя фосфорилирование ЕКК1/2, и обусловливает сдвиг фенотипа макрофагов в сторону антивоспалительных М2 путем активации трансдьюсера сигналов и активатора транскрипции 6 ^ТАТ6) [29]. PPARp/8 корригирует атерогенную ДЛП, снижая уровень ТГ плазмы и повышая уровень холестерина ЛПВП. PPARp/8 также регулирует доступность В^-6 — протеина, тормозящего воспаление, который отщепляется от PPARp/8 при присоединении лиганда, то есть выполняет роль противовоспалительного переключателя, контролирующего воспалительную активность макрофагов и атерогенез. В скелетных мышцах PPARp/8 лиганды активируют транспорт и окисление ЖК, что снижает индуцируемое ЖК воспаление и ИР. В жировой ткани PPARp/8 препятствуют активации NFkB, снижая продукцию цитокинов воспаления. В дополнение активация PPARp/8 в сердце препятствует его гипертрофии и улучшает течение кардиомиопатии [29].
PPAR1
Показана ведущая роль активации NFkB макрофагов в развитии воспаления и нарушений липидного и углеводного обмена у больных СД 2-го типа. Состояние перманентной активации NFkB И.П. Кайдашев предложил называть синдромом прекондициониро-вания NFkB, что, по его мнению, лежит в основе развития ИР [30]. Недавно им же выдвинута концепция о МС как следствии гиперактивации (прекондицио-нирования) ядерного транскрипционного фактора каппа В [31].
РРАЯу являются антагонистами NFkB, что, вероятно, лежит в основе их противовоспалительной активности. В лаборатории И.П. Кайдашева А.М. Расин с соавторами [32] в серии экспериментов показали, что агонист РРАЯу — розиглитазон — стимулирует апоптоз моноцитов/макрофагов, выделенных из крови больных с явлениями метаболического синдрома, снижает продукцию ими реактивного кислорода и ФНО-а [33], что свидетельствует о противовоспалительной и потенциально противоатеросклеротической активности РРАЯу [34]. Эти данные подтверждены во многих исследованиях [35].
Согласно данным, приведенным K. Oshima и соавт. [35], лиганды PPARy снижают экспрессию провоспа-лительных цитокинов Т-лимфоцитами, уменьшают продукцию ИЛ-2 и снижают воспаление в кишечнике путем перехода от Thl- к ТИ2-ответу. Недавно установлено, что PPARy избирательно контролируют активность регуляторных ТЫ7-клеток. PPARy подавляют дифференциацию ТЫ7-клеток путем подавления ре-тиноид-кислотного рецептора (RoRyt), но не влияют на дифференциацию Thl, Th2 и других регуляторных Т-клеток (Treg). Treg играют важную роль в патогенезе АС и являются новой мишенью для фармакологического контроля. Различные агонисты PPARy стимулируют трансформацию эффекторных Т-клеток в регуля-торные [37].
PPARy экспрессированы в В-лимфоцитах людей и мышей. В большинстве исследований указывают на апоптотический эффект эндогенных и синтетических лигандов PPARy в отношении нормальных В-клеток и клеток В-лимфомы. Этот эффект осуществляется путем активации митогенактивируемой протеинкина-зы, ингибирования ЯТФ каппа В и активации CD40. ДК — антигенпрезентирующие клетки, представляющие многие антигены Т-клеткам и осуществляющие связь между врожденным и приобретенным иммунитетом. Лиганды PPARy угнетают продукцию ИЛ-12 и других цитокинов и хемокинов CXCL1, ингибируют созревание ДК и уменьшают экспрессию CD^, CD40, CD80, CD83 и хемокинов. Это свидетельствует о том, что активация PPARy уменьшает способность ДК стимулировать пролиферацию лимфоцитов и их антиген-специфический ответ при воспалении [37].
При ДЛП наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз. Нейтрофилы рекрутируются в очаги воспаления сосудов при помощи специфических хемокинов СС3 1, 2, 5 и СХС32 [37]. Апоптотические нейтрофилы привлекают моноциты сигналами «найди меня» и «съешь меня». В многочисленных исследованиях показано, что PPARy экспрессированы в нейтрофилах и подавляют их воспалительную миграцию и инфильтрацию [36].
Заключение и перспективы дальнейших исследований
Агонисты PPAR применяются в клинике для лечения АС. Установлен позитивный эффект фибратов и по крайней мере одного из «полных» агонистов PPARy — ТЗД пиоглитазона. Проводятся экспериментальные и клинические исследования возможности их применения при широком спектре заболеваний, связанных с ХВ. Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что этот эффект базируется как на коррекции ДЛП, так и на противовоспалительном потенциале PPAR. Ввиду наличия серьезных побочных эффектов у ТЗД активно изучается действие частичных, неполных агонистов PPARy, а также двойных и тройных агонистов PPAR. Полученные данные указывают на необходимость оценки как гиполипидемиче-ского, так и противовоспалительного эффекта новых препаратов.
Список литературы
1. Calder P.C. ю-3polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 83. — P. 1505-1519.
2. Wahli W., Michlik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 2012. — Vol. 23, № 7. — P. 351-363.
3. Dasu M.R. et al. Toll-like receptors and diabetes: a therapeutic perspective //Clin. Sci. — 2012. — Vol. 122. — P. 203-214.
4. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2009. — Vol. 49. — P. 123-150.
5. Mandard S., Patsouris D. Nuclear Control of the Inflammatory Response in Mammals by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors // PPAR Research. — 2013. — Vol. 2013. Article ID 613864, http://dx.doi.org/10.1155/2013/613864
6. Ferre P. The biology of peroxisome proliferator-activated receptors. Relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 43-50.
7. Forman B.M., Tontonoz P., Chen J. et al. 15-Deoxy-12, 14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR y // Cell. — 1995. — Vol. 83. — P. 803-812.
8. Rakhshandehroo M., Knoch B., Muller M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha target genes // PPAR Research. — 2010. ID 612089. doi:10.1155/2010/612089.
9. Ehrenborg E., Krook A. Regulation of skeletal muscle physiology and metabolism by peroxisome proliferator-activated receptor 8 // Pharmacological Reviews. — 2009. — Vol. 61, № 3. — P. 373-393.
10. Oliver W.R., Shenk J.L., Snaith M.R. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 24, № 98(9). — P. 5306-5311.
11. Bishop-Bailey D., Bystrom O. Emerging roles of peroxisome proliferator-activated receptor-$/8 in inflammation // Pharmacology and Therapeutics. — 2009. — Vol. 124. — P. 141-150.
12. George J. Mechanisms of disease: the evolving role of regulatory T cells in atherosclerosis // Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. — 2008. — Vol. 5, № 9. — P. 531-540.
13. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPAR-gamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 2094-2099.
14. Memon R.A., Tecott L.H., Nonogaki K. Up-regulation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARa and PPARy) messenger ribonucleic acid expression in the liver in murine obesity: troglitazone induces expression of PPAR-responsive adipose tissue-specific genes in the liver of obese diabetic mice//Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — P. 4021-4031.
15. Way J.M., Harrington W.W., Brown K.K. et al. Comprehensive messenger ribonucleic acid profiling reveals that peroxisome proliferator activated receptor gamma activation has coordinate effects on gene expression in multiple insulin-sensitive tissues // Endocrinology. — 2001. — Vol. 142. — P. 1269-1277.
16. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism // Endocr. Rev. — 1999. — Vol. 20. — P. 649-688.
17. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2009. — Vol. 49. — P. 123-150.
18. Bensinger S.J., Tontonoz, P. Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors // Nature. — 2008. — Vol. 454. — P. 470-474.
19. Varga T. et al. PPARs are a unique set of fatty acid regulated transcription factors controlling both lipid metabolism and inflammation // Biochim. Biophys. Acta. — 2011. — Vol. 1812. — P. 1007-1022.
20. Straus D.S., Glass C.K. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms // Trends Immunol. — 2007. — Vol. 28. — P. 551-558.
21. Stienstra R. et al. The interleukin-1 receptor antagonist is a direct target gene of PPAR-alpha in liver // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 869-887.
22. Leuenberger N. et al. Sumoylated PPAR-alpha mediates sex- specific gene repression and protects the liver from estrogen-induced toxicity in mice// J. Clin. Invest. — 2009. — Vol. 119. — P. 3138-3148.
23. Narala V.R. et al. Leukotriene B4 is a physiologically relevant endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist// J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285. — P. 2206722074.
24. Okopien B. et al. Monocyte release of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta in primary type IIa and IIb dyslipidemic patients treated with statins or fibrates// J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2005. — Vol. 46 (3). — P. 377-386.
25. Poulsen L.L. et al. PPARs: fatty acid sensors controlling metabolism //Cell. Dev. Biol. — 2012. http://dx.doi.org/10.1016//. semcdb.2012.01.003.
26. Stienstra R., MandardS., Tan N.S. et al. The Interleukin-1 receptor antagonist is a direct target gene of PPARa. in liver // J. Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P. 869-877.
27. Bougarne N. et al. PPAR-alpha blocks glucocorticoid receptor alpha-mediated transactivation but cooperates with the activated glucocorticoid receptor alpha for transrepression on NF-kappaB // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. — 2009. — Vol. 106. — P. 7397-7402.
28. Kang K., Reilly S.M., Karabacak V. et al. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPAR8 regulate macrophage polarization and insulin sensitivity// Cell. Metabolism. — 2008. — Vol. 7 (6). — P. 485-495.
29. Coll T., Barroso E., Alvarez-Guardia D. The role of peroxisome proliferator-activated receptor P/8 on the inflammatory basis of metabolic disease // PPAR Res. — 2010. — Vol. 2010. — P. 368-467.
30. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, ли-потоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза / И.П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. — 2011. — Т. 3(35). — С. 35-40.
31. Кайдашев 1.П., Раст О.М., Микитюк М.В., Ра-ст М.С. Аторвастатин та розиглтазон шдукують апоптоз моноцитiв/макрофагiв кровi:роль nолiморфiзму гена PPARy // Лжи. — 2007. — № 4. — С. 55-58.
32. Раан О.М. Молекулярнi механiзми протизапальног ди глтазотв та статинiв: роль PPAR-y / О.М. РасЫ, 1.П. Кай-
дашев, М.С. Pacin // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. - 2007. - № 6(12). - С. 71-76.
33. Расин А.М., Кайдашев И.П., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном заболевании легких (обзор литературы) // Укратський терапевтичний журнал. — 2006. — № 2. - С. 100-108.
34. Takata Y, Liu J. PPAR-delta mediated antiinflammatory mechanisms inhibit angiotensin Il-accelerated atherosclerosis // Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - Vol. 105(11). - P. 42774282.
35. Oshima K, Mogi M, Horiuchi M. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-y in vascular inflammation // Journal of International Vascular Medicine. — 2012. — Internet resource.
36. Hirabara S.M. et al. Molecular targets related to inflammation and insulin resistance and potential interventions // Journal of Biomedicine and Biotechnology. — Internet resource. Vol. 2012 (2012).
37. Sample R.K., Krishna V., Chatterjee K, O'Rahilly S. PPARy and human metabolic disease// J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116(3). - P. 581-589.
Получено 22.07.13 Q
Расн М.С.
Укранська медична стоматологчна академя, м. Полтава
ЛОДИ, ЗАПАЛЕННЯ i ПАТОЛОПЯ ЛЮДИНИ: РОЛЬ РЕЦЕПТОРiВ, ЩО АКТИВУЮТЬСЯ ПРОЛiФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ (ОГЛЯД ЛГГЕРАТУРИ)
Резюме. Хрошчне системне уповшьнене неконтрольоване запалення е основою розвитку багатьох хрошчних захворю-вань, у тому чиот атеросклерозу та його iшемiчних усклад-нень, артерiально! гшертензп, цукрового дiабету 2-го типу, гепатостеатозу та багатьох шших. Лшщи (жирш кислоти та !х похщш — ейкозанощи) е медiаторами хротчного запалення. Надмiрне нагромадження метаболiчно активно! жирово! тка-нини також е джерелом хронiчного запалення через залучення до не! макрофапв, що видшяють цитокши запалення, i !х ак-тивацп. Рецептори, що активуються пролiфераторами пероксисом (РРАЯ), ядернi транскрипций фактори (ЯТФ) стоять на перехреси мiж лшщами i запаленням, осюльки лiпiIди, яи стимулюють хронiчне запалення, е лтандами — активаторами РРАК РРАЯ — основт протизапальн фактори, що гальму-ють активнiсть прозапальних ЯТФ: активуючого проте!ну-1 i МРкБ. Вивчення бюлогп РРАЯ та !х клiнiчне застосування — шлях до iстинно! патогенетично! терапi! багатьох хронiчних захворювань.
Ключовi слова: лшщи, запалення, рецептори, що активуються пролiфераторами пероксисом.
Rasin M.S.
Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
LIPIDS, INFLAMMATION AND PATHOLOGY OF THE HUMAN: ROLE OF PEROXISOME PROLIFERA TOR-ACTIVATED RECEPTORS (LITERATURE REVIEW)
Summary. Chronic systemic indolent uncontrolled inflammation is the basis for the development of many chronic diseases, including atherosclerosis and its ischemic complications, hypertension, type 2 diabetes mellitus, hepatosteatosis and many others. Lipids (fatty acids and their derivatives — eicosanoids) are the mediators of the chronic inflammation. Excessive accumulation of metabolically active adipose tissue is also a source of chronic inflammation due to involvement in it of macrophages, which secrete inflammatory cytokines, and their activation. The peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR), nuclear transcription factors (NTF) stand at the crossroads between lipids and inflammation, since lipids, stimulating chronic inflammation, are ligands — PPAR activators. PPAR — the main anti-inflammatory factors, inhibiting the activity of proinflammatory NTF: activating protein-1 and NFkB. Studying biology of PPAR and their clinical application — the way to true pathogenetic treatment of many chronic diseases.
Key words: lipids, inflammation, receptors, peroxisome proliferator-activated receptors.
