CC BY
60
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
© Герасименко Н. Д.
УДК 616. 89-053. 9 615. 21:616. 12-008. 331. 1 Герасименко Н. Д.
ЛИПИДЫ, ВОСПАЛЕНИЕ И ПАТОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА: РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ,
АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ
Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия»
(г. Полтава)
Работа является фрагментом научно-исследовательской темы «Разработка стратегии использования эпигенетических механизмов для профилактики и лечения болезней, связанных с системным воспалением», № государственной регистрации 011411000784.
Жиры необходимы как источник энергии и незаменимый компонент физиологии клетки. Нет ни одного биологического процесса, в котором липиды не играли бы регуляторной роли. Это справедливо и в отношении воспаления, защитного механизма при инфекциях и травмах. В нормальных условиях воспаление контролируется, чтобы избежать повреждения тканей хозяина, и ограничено во времени. Неконтролируемое воспаление приводит к развитию хронических заболеваний [1, 8]. Исследования последних лет показали, что нарушения обмена липидов: избыток свободных жирных кислот (ЖК) в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах является источником хронического неконтролируемого системного воспаления (ХВ) [2].
Ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) - рецепторы, активируемые пролифераторами перок-сисом (регох1зоте рго^егаЬг-асНуаНпд гесерЬгэ, РРАЯ), всего их три типа (альфа, бета/дельта и гамма), являются ключевыми регуляторами обмена липидов. Судя по экспериментальным и клиническим данным, РРАЯ обладают противовоспалительной активностью, тесно связанной с их влиянием на обмен липидов.
Особенностью изучаемых процессов является двойственная роль липидов, многие из которых, являясь индукторами воспаления, одновременно активируют РРАЯ, обладающие противовоспалительной активностью. При этом большое значение приобретает характер питания: соотношение насыщенных и ненасыщенных ЖК, омега -3 (н-3) и омега-6 (н-6) эссенциальных ЖК, уровень физической активности, а также различные стрессорные факторы и генетические особенности организма, склоняющие чашу весов в сторону воспаления или нормализации функций иммунной системы [34].
Молекулярный механизм регуляции воспаления липидами. Липидные медиаторы осуществляют регуляцию метаболизма и воспаления через семейство из 7 трансмембранных рецепторов, ассоциированных с й-протеином (ОРОЯ), и Толл-подобные рецепторы (ТПР), которые активируют провоспали-тельные ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ): активирующий протеин -1 (АР-1) и ядерный фактор каппа В (ЫРкВ) и антивоспалительные ЯТФ - РРАЯ. Причем, некоторые липиды действуют одновременно на оба типа рецепторов, осуществляя тонкую регуляцию этих процессов. Провоспалительный медиатор - лейкотриен В4 (ЛТВ4) действует через свой рецептор - В1_Т2, также принадлежащий к семейству ОРОЯ. В макрофагах насыщенные и ненасыщенные (п-6) ЖК активируют воспаление через ТПР2/ТПР4. В отличие от этого, н-3 ненасыщенные ЖК ингибируют экспрессию ТПР2/ТПР4 и дальнейшие пути воспаления, то есть обладают противовоспалительным действием [10].
Эйкозаноиды. Особое значение в регуляции воспаления имеют эйкозаноиды. Эйкозаноиды (ЭЗ) являются сигнальными молекулами, которые контролируют воспаление и иммунные процессы и оказывают влияние на развитие сердечнососудистой патологии, гипертонии, артритов и других хронических заболеваний. Они являются продуктами обмена н-6 или н-3 эссенциальных ЖК с 20 углеродными атомами, которые не синтезируются в организме человека и должны поступать с пищей. Арахидоно-вая кислота (АК) (п-6), н-3: докозагексаеновая (ДГК) и эйкозопентаеновая кислота (ЭПК), источники ЭЗ - продуктов циклооксигеназы, липооксигеназы и эпоксигеназы: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. ЭЗ из АК, кроме про-стагландина Е2 и липоксинов обладают преимущественно провоспалительным эффектом, продукты из ДГК и ЭПК- антивоспалительным действием [29].
Диета, богатая п-3 ЭПК и ДГЕ из рыбных продуктов, увеличивает инкорпорацию этих кислот в фос-фолипиды мембран иммунных клеток и способствуют образованию противоспалительных продуктов этих кислот - резольвинов. Таким образом, тип ЖК определяет про- или антивоспалительный характер
медиаторов, влияющих на рецепторы мембран и продукцию цитокинов [34].
Окисленные продукты линоленовой кислоты. Энзиматически - и неэнзиматически - окисленные ЖК являются мощными индукторами воспаления. 13-(8)-гидроксиоктадекадиеноевая кислота (13-3-ГОДЕ) и гидропероксид линоленовой кислоты (13-ГПОДЕ), а также окисленные продукты АК: 15-Б-гидроксиэйкозотетраеновая кислота (15-3-ГЕТЕ) и ее гидропероксид (15-Б-ГПЕТЕ) являются медиаторами основного ядерного провоспалительного фактора: активирующего протеина -1 (АР-1) [20].
Жировая ткань и воспаление. Не только циркулирующие ЖК способствуют возникновению и поддержанию ХВ. Большое значение имеют процессы в жировых депо, прежде всего в белой жировой ткани. Метаболически активная белая жировая ткань находится, главным образом, в брюшной полости, но, при ожирении располагается также в скелетной и сердечной мышцах и других органах. Перегруженные липидами зрелые адипозоциты продуцируют большое количество цитокинов воспаления: фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), МСР-1, СС1_5, СХС1_1, что приводит к инфильтрации ее макрофагами и дальнейшей активации ХВ. Это вызывает развитие инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2 типа (СД2), атеросклероза (АС) и артериальной гипертонии (АГ) [26].
РРДЯ и гомеостаз липидов. Идентификация ЖК и их производных в качестве лиганд РРАЯ дало уникальную возможность изучить молекулярные процессы гомеостаза липидов [13].
РРДЯа. Жизненно важная роль РРАЯа проявляется при голодании, так как без этого рецептора невозможно перераспределение жировых запасов из адипоцитов в другие ткани даже при условии нормального функционирования других РРАЯ, частично перекрывающих функции РРАЯа. Мыши, лишенные гена РРАЯа, на обычной диете не отличаются от нормальных. Голодание сопровождается у них гипогликемией, гипокетонемией и повышенным уровнем свободных ЖК в плазме крови, что указывает на дефект захвата и окисления ЖК в печени. В условиях богатой жирами диеты они накапливают большое количество жиров в печени и крови. Основная физиологическая роль РРАЯа - реагировать активацией на поступление в печень с кровью ЖК и их производных, а также на ксенобиотики, называемые «пролифераторами пероксисом» (отсюда название рецепторов). Активация РРАЯа запускает в гепатоцитах транскрипционные программы захвата, активирования и окисления ЖК в пероксисомах, микросомах и митохондриях, что дает необходимую энергию и ряд субстратов для осуществления всех остальных функций печени. Экспрессируются также гены синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). Первые экспортируются в кровь, вторые откладываются в виде внутриклеточных хиломикронов. Дезинтоксикаци-онная функция печени также находится под контролем РРАЯа. Агонисты РРАЯа - фибраты, широко
используются в терапии ДЛП, особенно при гипер-триглицеридемии [28].
PPARp/8. PPARp/S является главным регулятором липидного обмена в мышцах, составляющих до 50 % массы тела. Действует аналогично PPARa, осуществляя транскрипционную регуляцию высвобождения, транспорта и митохондриального окисления ЖК. Особое значение это имеет для сердечной мышцы, где эти рецепторы осуществляют контроль за обеспечением кардиомиоцитов энергией. В скелетных мышцах PPARp/S контролирует тип мышечных волокон и реакцию их на физические упражнения [12]. Активация PPARp/S в жировой ткани и печени ведет к улучшению липидного профиля и снижению жировых отложений механизмом, аналогичным действию PPARa. Селективный агонист PPARp/S GW501516 увеличивает уровень циркулирующих липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижает уровень ТГ и инсулина у мышей с СД и макак-резус с ожирением [24]. Это исследование, наряду с другими, стимулирует продвижение GW501516 в клинику для лечения дислипидемии (ДЛП) и АС у больных СД2 [6].
PPARy. Жизненно важную роль PPARy демонстрирует редкий вариант парциальной липоди-строфии, названный «синдромом резистентности PPARy к действию лиганд». PPARy, у пациентов с этим дефектом, не активируется природными ли-гандами - ЖК, а также тиазолидинодионами (ТЗД). У них отмечается высокий уровень ХВ, тяжелая ДЛП с увеличением липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшением ЛПВП, АГ, гепатостеатоз, раннее развитие АС, инфаркты миокарда и инсульты. (PPARy ligand resistens syndrome) [15].
PPARy - полностью контролирует жировую ткань, начиная от образования адипоцитов и кончая процессами захвата, инкорпорации и трансформации ЖК. Агонисты PPARy - ТЗД, увеличивают экспрессию генов преимущественно в адипоцитах. Активация PPARy увеличивает реализацию ЖК из хиломикронов и ЛПОНП в жировой ткани, активирует экспрессию генов транспорта ЖК, их синтез, эстерификацию и продукцию адипонектина [19]. В печени PPARy увеличивает экспрессию генов транспорта и поглощения липидов [21] и ингибируют гены неогликогенеза: пируватдегидрогеназу и фос-фоэнолпируваткарбоксикиназу [34]. ТЗД снижают уровень ЛПНП, особенно малых плотных частиц [8].
Протективная роль PPAR в воспалении, индуцируемым липидами, и ее клиническое значение. Ненасыщенные ЖК, насыщенные ЖК, лейкотриен В4 (ЛТВ4), 8- ГЕТЕ, 8,9 -ЕЕТ, 11,12-ЕЕТ, олеилэтаноламид (ОЭА), пальмитоилэтано-ламид (ПЭА) являются лигандами PPARa. Ненасыщенные ЖК, насыщенные ЖК, карбапростациклин и продукты ЛПОНП являются лигандами PPAR p/S, Ненасыщенные, окисленные и нитроксилирован-ные ЖК, 15-ГЕТЕ, 9-ГОДЕ, 13-ГОДЕ, 13-оксо-ОДЕ, 15-деокси- D12,14-PGJ2, циклический фосфоли-пид - фосфатидиновая кислота (ЦФК) и окисленные ЛПНП являются лигандами PPARy.
Липидные медиаторы, упомянутые выше, являются лигандами для РРАЯ и для ОРОЯ, ТПР и рецептора лейкотриена В4 (В_Т2) [29], дисфункция которых может быть причиной воспаления и иммунных расстройств [5]. Липидные медиаторы присоединяются либо к ОРОЯ, либо к РРАЯ, или к обоим рецепторам, вызывая различные эффекты, позволяющие тонко регулировать гомеостатические механизмы, тесно ассоциированные с метаболическими расстройствами и воспалением [33].
Одновременная активация ОРОЯ и РРАЯ вызывает различные эффекты: от антагонизма до синергизма и модуляции экспрессии обоих рецепторов. ТПР распознают молекулы патогенных микроорганизмов и активируют неспецифическую и анти-гензависимую иммунную защиту. Они также ассоциированы с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями [5].
В макрофагах насыщенные ЖК провоцируют воспалительную реакцию через экспрессию ТПР2/ ТПР4, убиквотинацию и деградацию комплекса ко-репрессоров в промотерах провоспалительных генов и активацию р65-р50 гетеродимера ЫРкВ. Это позволяет ЫРкВ транслоцироваться в ядро и присоединиться к промотерам провоспалительных генов. Если же одновременно активируется лигандами РРАЯу, то часть молекул этого рецептора конъюги-руется с 311М01. РРАЯу, сумоилированные и связанные с лигандами, присоединяются к корепрессору Ы-ОоЯ и ингибируют деградацию корепрессорного комплекса 19Б протеосомами, поддерживая активную репрессию провоспалительных генов [31]. Убиквотинация и сумоилирование - посттрансляционное присоединение к белкам протеина - убикво-тина или родственного ему 311М01, с последующим разрушением или изменением функции «меченого» белка.
Антивоспалительный эффект РРАЯ осуществляется различными механизмами: трансрепрессией ЫРкВ, индукцией IкВ, растворимого антагониста ИЛ-1 [30]. У женщин сумоуляция РРАЯа вызывает репрессию цитохрома Р-450 гена Оур7Ь1, что обуславливает протективный эффект при эстроген- и воспалительном холестазе и токсикозе [18].
Трансрепрессия - это непосредственное взаимодействие белков, стабилизирующее комплекс рецептор-корепрессор и блокирующее транскрипционную активность ЯТФ.
РРДЯа. Взаимосвязь между липидами, воспалением и РРДЯ демонстрирует лейкотриен В4, который является провоспалительным медиатором и, одновременно, лигандом РРАЯа. РРАЯа увеличивает экспрессию генов - окисления ЖК и Р450, которые разрушают лейкотриен В4, таким образом, нейтрализуя его провоспалительный эффект [22].
Фибраты, агонисты РРАЯа, снижают уровень ХВ, уменьшая продукцию провоспалительных цитоки-нов клетками иммунной системы [23]. РРАЯа увеличивает экспрессию ингибитора ЫРкВ (1кВ), блокирующего транслокацию ЫРкВ в ядро и антагониста рецептора интерлейкина-1. Наиболее изучен механизм трансрепрессии, свойственный всем РРАЯ,
в результате которого деактивируются основные регуляторы воспаления: ЫРкВ, АТ-1 и факторы активации Т-лимфоцитов (ЫРАТ) , трансдюсеры сигналов и активаторы транскрипции [27]. Это ведет к уменьшению продукции молекул адгезии VCAM-1 в клетках эндотелия. В эндотелии РРАЯа, активированные синтетическими агонистами или продуктами гидролиза ТГ, ингибируют синтез молекул адгезии. Они также подавляют воспаление в гладко-мышечных клетках сосудов (ГМКС) и осуществляют другие противовоспалительные эффекты, ингиби-руя ключевые медиаторы воспаления: ЫРкВ и АР-1. В ГКМС РРАЯа лимитирует пролиферацию, контролируя ингибитор циклинзависимой киназы и опухолевого супрессора р161ЫК4а. РРАЯа подавляет экспрессию генов фибриногена, С-реактивного протеина, амилоид-З-компонента, липокалина-2, металлотионеинов, амилоида 2 сыворотки и других [30]. Таким образом, и на системном, и на тканевом, и на клеточном уровнях РРАЯа демонстрируют противовоспалительную активность.
Большой интерес представляют взаимоотношения РРАЯа и глюкокортикоидного (ГК) рецептора. РРАЯа потенцирует антивоспалительный эффект ГК и ингибирует гиперинсулинемию, что позволяет устранить неприятные побочные действия глю-кокортикоидов при использовании их совместно с агонистами РРАЯа [7].
РРДЯ р/д. Рассматриваются различные механизмы противовоспалительной активности РРАЯ р/5: ингибиция ЫРкВ, индукция противовоспалительного корепрессора В-клеточной лимфомы (ВО_-6) и антивоспалительных медиаторов типа ТОР-р [11]. РРАЯ Щ8 препятствует развитию воспаления, подавляя фосфорилирование ЕЯК1/2 и обуславливает сдвиг фенотипа макрофагов в сторону антивоспалительных М2 путем активации трансдюсера сигналов и активатора транскрипции 6 (БТАТ6) [26]. РРАЯ р/8 корригирует атерогенную ДЛП, снижая уровень ТГ плазмы и повышая уровень ХЛПВП. РРАЯД/ё также регулирует доступность ВО_-6 - протеина, тормозящего воспаление, который отщепляется от РРАЯ Щ8 при присоединении лиганда, то есть выполняет роль противовоспалительного переключателя, контролирующего воспалительную активность микрофагов и атерогенез. В скелетных мышцах РРАЯ р/8 лиганды активируют транспорт и окисление ЖК, что снижает индуцируемое ЖК воспаление и ИР. В жировой ткани РРАЯ р/8 препятствуют активации ЫРкВ, снижая продукцию цитокинов воспаления. В дополнение активация РРАЯ р/8 в сердце препятствует его гипертрофии и улучшает течение кардиомиопатии [26].
РРДЯу. Показана ведущая роль активации ЫРкВ макрофагов в развитии воспаления и нарушений липидного и углеводного обмена у больных СД2. Состояние перманентной активации ЫРкВ И. П. Кай-дашев предложил называть «синдромом преконди-ционирования ЫРкВ», что, по его мнению, лежит в основе развития ИР [3]. Недавно, им же, выдвинута концепция о МС, как следствии гиперактивации
(«прекондиционирования») ядерного транскрипционного фактора каппа В (NFkB) [4].
PPARy являются антагонистами NFkB, что, вероятно, лежит в основе их противовоспалительной активности. В лаборатории И. П. Кайдашева А. М. Расин с соавторами [2] в серии экспериментов показал, что агонист PPARy - розиглитазон (РГ), стимулирует апоптоз моноцитов/макрофагов, выделенных из крови больных с явлениями метаболического синдрома, снижает продукцию ими реактивного кислорода и фактора некроза опухо-ли-альфа (ФНО-а), что свидетельствует о противовоспалительной и потенциально противоатероскле-ротической активности PPARy [31108]. Эти данные подтверждены многими исследованиями [32].
Согласно данным, приведенным K. Ohshima и соавторами [25], лиганды PPARy снижают экспрессию провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, уменьшают продукцию ИЛ-2 и снижают воспаление в кишечнике путем перехода от ТЬИ к ТЬ|2 ответу. Недавно установлено, что PPARy избирательно контролируют активность регуляторных Th17 клеток. PPARy подавляет дифференциацию Th17 клеток путем подавления ретиноид - кислотного - рецептора (RoRyt)^ не влияют на дифференциацию Th1, Th2 и других регуляторных Т-клеток (Treg). Treg играют важную роль в патогенезе АС и являются новой мишенью для фармакологического контроля. Различные агонисты PPARy стимулирует трансформацию эффекторных Т-клеток в регуляторные [25].
PPARy экспрессированы в В-лимфоцитах людей и мышей. Большинство исследований указывает на апоптотический эффект эндогенных и синтетических лиганд PPARy в отношении нормальных В-клеток и клеток В-лимфомы. Этот эффект осуществляется путем активации митогенактивируемой протеинки-назы (МАПК), ингибирования ЯТФ каппа В и активации CD40. ДК - антигенпрезентирующие клетки,
представляющие многие антигены Т-клеткам и осуществляющие связь между врожденным и приобретенным иммунитетом. Лиганды PPARy угнетают продукцию ИЛ-12 и других цитокинов и хемокинов СХСЛ1, ингибируют созревание ДК и уменьшают экспрессию СD1а, СД40, СD80, CD83 и хемокинов. Это свидетельствует о том, что активация PPARy уменьшает способность ДК стимулировать пролиферацию лимфоцитов и их антиген-специфический ответ при воспалении [25]. При ДЛП наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз. Нейтрофилы рекрутируются в очаги воспаления сосудов специфическими хемокинами ССЗ 1, 2 ,5 и СХСЗ2. Апоптотиче-ские нейтрофилы привлекают моноциты сигналами «найди меня» и «съешь меня». Многочисленными исследованиями показано, что PPARy экспрессиро-ваны в нейтрофилах и подавляют их воспалительную миграцию и инфильтрацию [14].
Заключение и перспективы дальнейших исследований. Агонисты PPAR применяются в клинике для лечения АС [2]. Установлен позитивный эффект фибратов [17] и, по крайней мере, одного из «полных» агонистов PPARy - ТЗД, пиоглитазона. Проводятся экспериментальные и клинические исследования возможности их применения при широком спектре заболеваний, связанных с ХВ [11]. Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что этот эффекте базируется, как на коррекции ДЛП, так и противовоспалительном потенциале PPAR. Ввиду наличия серьезных побочных эффектов у ТЗД, активно изучается действие «частичных, неполных» агонистов PPARy, а также двойных и тройных агонистов PPAR. Полученные данные указывают на необходимость оценки как ги-полипидемического, так и противовоспалительного эффекта новых препаратов.
Литература
2.
3.
4.
5.
6.
7.
9.
10.
Расин А. М. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогене-зе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном заболевании легких (обзор литературы) / А. М. Расин, И. П. Кайдашев, М. С. Расин // УкраУнський терапевтичний журнал. - 2006. - № 2. - С. 100-108.
РасЫ О. М. Молекулярш мехашзми протизапальноУ дм гл1тазошв та статишв: роль PPAR-у / О. М. РасЫ, I. П. Кайдашев, М. С. Расш // М1жнародний ендокринолопчний журнал. - 2007. - № 6 (12). - С. 71-76.
Кайдашев И. П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липо-токсичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза / И. П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т. 3 (35). - С. 35-40.
Кайдашев I. П. Аторвастатин та розигл1тазон ¡ндукують апоптоз моноцита/макрофапв кровИ роль пол1морф1зму гена PPARy / I. П. Кайдашев, О. М. РасЫ, М. В. Микитюк, М. С. РасЫ // Лки. - 2007. - № 4. - С. 55-58. Bensinger S. J. Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors / S. J. Bensinger, P. Ton-tonoz // Nature. - 2008. -Vol. 454. - P. 470-474.
Bishop-Bailey D. Emerging roles of peroxisome proliferator-activated receptor-p/S in inflammation / D. Bishop-Bailey, O. Bystrom // Pharmacology & Therapeutics. - 2009. - Vol. 124. - P. 141-150.
Bougarne N. PPARalpha blocks glucocorticoid receptor alpha-mediated transactivation but cooperates with the activated glucocorticoid receptor alpha for transrepression on NF-kappaB / N. Bougarne [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2009. - Vol. 106. - P. 7397-7402.
Calder P. C. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases / P. C. Calder // Am. J. Clin. Nutr. -2006. - Vol. 83. - Р. 1505S-1519S.
Coll T. The Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor p/S on the Inflammatory Basis of Metabolic Disease / T. Coll, Emma Barroso, David Бlvarez-Guardia // PPAR Res. - 2010. - Vol. 2010. - 368467. doi: 10. 1155/2010/368467. Dasu M. R. Toll-like receptors and diabetes: a therapeutic perspective / M. R. Dasu [et al.] // Clin. Sci. - 2012. - Vol. 122. Р. 203-214.
11. Dormandy J. A. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomisedcontrolled trial / J. A. Dormandy, B. Charbonnel,
D. J. Eckland [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1279-1289.
12. Ehrenborg E. Regulation of Skeletal Muscle Physiology and Metabolism by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 5 /
E. Ehrenborg, A. Krook // Pharmacological Review. - 2009. - Vol. 61, № . 3. - P. 373-393.
13. Forman B. M. 15-Deoxy-12, 14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR у / B. M. Forman, P. Tontonoz, J. Chen // Cell. - 1995. - Vol. 83. - P. 803-812.
14. Hirabara S. M. Molecular Targets Related to Inflammation and Insulin Resistance and Potential Interventions / S. M. Hirabara [et al.] // Journal of Biomedicine and Biotechnology. Internet resource. - 2012. - Vol. 2012.
15. George J. Mechanisms of Disease: the evolving role of regulatory T cells in atherosclerosis / J. George // Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. - 2008. - Vol. 5, № 9. - P. 531-540.
16. Kang K. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPAR5regulate macrophage polarization and insulin sensitivity / K. Kang, S. M. Reilly, V. Karabacak [et al.] // Cell Metabolism. - 2008. - Vol. 7 (6). - P. 485-495.
17. Keech A. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial / A. Keech, R. J. Simes, P. Barter // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1849-1861.
18. Leuenberger N. Sumoylated PPARalpha mediates sex- specific gene repression and protects the liver from estrogen-induced toxicity in mice / N. Leuenberger [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 3138-3148.
19. Maeda N. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein / N. Maeda, M. Takahashi, T. Funahashi S. [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 2094-2099.
20. Mandard S. Nuclear Control of the Inflammatory Response in Mammals by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors / S. Mandard, D. Patsouris // PPAR Research. - 2013. - Vol. 2013. - Article ID 613864, http://dx. doi. org/10. 1155/2013/613864.
21. Memon R. A. Up-regulation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARa and PPARy) messenger ribonucleic acid expression in the liver in murine obesity: troglitazone induces expression of PPAR-_-responsive adiposetissue-specific genes in the liver of obese diabetic mice / R. A. Memon, L. H. Tecott, K. Nonogaki // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 40214031.
22. Narala V. R. Leukotriene B4 is a physiologically relevant endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist / V. R. Narala [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - P. 22067-22074.
23. Poulsen L. L. PPARs: fatty acid sensors controlling metabolism / L. L. Poulsen [et al.] // Semin. Cell Dev. Biol. - 2012. - Режим доступу http://dx. doi. org/10. 1016/j. semcdb. 2012. 01. 003.
24. Pascal Ferri. The Biology of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors. Relationship With Lipid Metabolism and Insulin Sensitivity / Ferri Pascal // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, Suppl 1. - P. S43-S50.
25. Okopien B. Monocyte release of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta in primary type IIa and IIb dyslipidemic patients treated 36with statins or fibrates / B. Okopien [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2005. - Vol. 46 (3). - P. 377-386.
26. Oshima K. Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-y in Vascular Inflammation / K. Oshima, Masaki Mogi, Ma-satsugu Horiuchi // Journal of International Vascular Medicine. - 2012. - Vol. 2012. - Internet resource.
27. Rakhshandehroo M. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Target Genes / M. Rakhshandehroo, B. Knoch, M. Muller [et al.] // PAR Research. - 2010. - Vol. 2010. - Режим доступу ID 612089. doi:10. 1155/2010/612089.
28. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation / T. Shimizu // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2009. - Vol. 49. - P. 123-150.
29. Stienstra R. [et al.] The interleukin-1 receptor antagonist is a direct target gene of PPARalpha in liver / R. Stienstra [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46. - P. 869-887.
30. Straus D. S. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms / D. S. Straus, C. K. Glass // Trends Immunol. - 2007. - Vol. 28. - P. 551-558.
31. Takata Y PPARdelta mediated antiinflammatory mechanisms inhibit angiotensin II-accelerated atherosclerosis / Y Takata, J. Liu, P. Yin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105 (11). - P. 4277-4282.
32. Varga T. PPARs are a unique set of fatty acid regulated transcription factors controlling both lipid metabolism and inflammation / T. Varga [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1812. - P. 1007-1022.
33. Wahli W. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation / W. Wahli, L. Michalik // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2012. - Vol. 23, № 7. - P. 351-363.
34. Way J. M. Comprehensive messenger ribonucleic acid profiling reveals that peroxisome proliferator activated receptor gamma activation has coordinate effects on gene expression in multiple insulin-sensitive tissues / J. M. Way, W. W. Harrington, K. K. Brown [et al.] // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. -P. 1269-1277.
УДК 616. 89-053. 9 615. 21:616. 12-008. 331. 1
Л1П1ДИ, ЗАПАЛЕННЯ I ПАТОЛОГ1Я ЛЮДИНИ: РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, ЯК1 АКТИВУЮТЬСЯ ПРОЛ1ФЕ-РАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ Герасименко Н. Д.
Резюме. Хроычне системне, уповтьнене, неконтрольоване запалення (ХЗ) е основою розвитку багатьох хроычних захворювань, в тому числ^ атеросклерозу та його ¡шем1чних ускладнень, артер1ально1 ппертензи, цукрового д1абету 2 типу, гепатостеатоза та багатьох ¡нших. Лтщи: жиры кислоти та 1х похщы - ейкозанощи, е мед1аторами ХЗ. Надм1рне накопичення метабол1чно активно! жирово! тканини також е джерелом ХЗ через залучення в не! i активац1ю макрофапв, що видтяють цитокши запалення. Рецептори, що активуються про-л1фератором пероксисом (PPAR), ядерн транскрипцмы фактори (ЯТФ), стоять на перехрест мiж лодами i запаленням, так як лоди, стимулюючi ХЗ, е л^андами - активаторами PPAR. PPAR - основы протизапальн чинники, як гальмують активнють прозапальних ЯТФ: активуючого проте!ну-1 i NFkB. Вивчення бюлогп PPAR i !х клмычне застосування - шлях до ютинно! патогенетично! терапи багатьох хроычних захворювань. Ключов1 слова: лтщи, запалення, рецептори, як активуються пролiфераторами пероксидом.
УДК 616. 89-053. 9 615. 21:616. 12-008. 331. 1
ЛИПИДЫ, ВОСПАЛЕНИЕ И ПАТОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА: РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ПРО-ЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ
Герасименко Н. Д.
Резюме. Хроническое системное, вялотекущее, неконтролируемое воспаление (ХВ) является основой развития многих хронических заболеваний, в том числе, атеросклероза и его ишемических осложнений, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, гепатостеатоза и многих других. Липиды: жирные кислоты и их производные - эйкозаноиды, являются медиаторами ХВ. Избыточное накопление метаболически активной жировой ткани также является источником ХВ из-за привлечения в неё и активацию макрофагов, выделяющих цитокины воспаления. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ), стоят на перекрестке между липидами и воспалением, так как липиды, стимулирующие ХВ, являются лигандами - активаторами PPAR. PPAR - основные противовоспалительные факторы, тормозящие активность провоспалительных ЯТФ: активирующего про-теина-1 и NFkB. Изучение биологии PPAR и их клиническое применение - путь к истинной патогенетической терапии многих хронических заболеваний.
Ключевые слова: липиды, воспаление, рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом.
UDC 616. 89-053. 9 615. 21:616. 12-008. 331. 1
Lipids, Inflammation and Pathology: the Role of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
Gerasymenko N. D.
Abstract. Recent studies have shown that lipid metabolism disorders: an excess of free fatty acids (FA) in the blood and accumulation of metabolically active adipose tissue in the abdomen and other organs is a source of uncontrolled chronic systemic inflammation (CI). Chronic systemic, indolent, uncontrolled inflammation is the basis for the development of many chronic diseases, including atherosclerosis and its ischemic complications, hypertension, type 2 diabetes, steatohepatitis and many other. Lipids: fatty acids and derivatives thereof - eicosanoids, are the mediators of the CI. Metabolically active white adipose tissue located primarily in the abdominal cavity, but obesity also located in the skeletal muscle and heart, and other organs. Excessive accumulation of metabolically active adipose tissue is a source of CI due to the activation of macrophages which secrete inflammatory cytokines. All three types of nuclear transcription factors (NTF) - peroxisome proliferator-activating receptors (PPARs): alpha, beta / deta and gamma) are key regulators of lipid metabolism. Lipid mediators performed regulation of inflammation by family of 7 transmembrane receptors associated with G-protein (GPCR) and the Toll-like receptor (TLR) that activate inflammatory NTF activating protein-1 (AP-1) and nuclear factor kappa B (NFkB) and anti-inflammatory NTF - PPARs. Moreover, some FA act simultaneously on both types of receptors performing fine regulation of these processes. Of particular importance is the regulation of inflammatory eicosanoids. Eicosanoids - are FA signaling molecules that control inflammation and immune processes and influence the development of cardiovascular disease, hypertension, arthritis and other chronic diseases. They are products of the metabolism of n-6 or n-3 essential FA 20 carbon atoms which are not synthesized by the human body and must be obtained from food. A diet rich in n-3 FA of fish products, increases the incorporation of these acids in the membrane phospholipids of immune cells and promote the formation of anti-inflammatory products of these acids - rezolvin. Thus, the FA is determined by the type or nature of anti-inflammatory mediators that influence membrane receptors and cytokine production Based on experimental and clinical data, PPARs possess anti-inflammatory activity, which is closely related to their influence on lipid metabolism. They stand at the crossroads between lipids and inflammation as well as lipids, stimulating CI, are ligands - activators of PPAR. PPAR - the main anti-inflammatory factors hampering the activity of pro-inflammatory NF activating protein-1 and NFkB. The peculiarity of the processes under study is the dual role of lipids, many of whom, as inducers of inflammation, simultaneously activate PPAR, which have anti-inflammatory activity. In this case, great importance is the nature of power: the ratio of saturated and unsaturated FA, omega 3 (n-3) and omega-6 (n-6) essential LCD, level of physical activity, as well as various stressors and genetic characteristics of the organism, tipping scales toward inflammation or normalizing the immune system. .
Conclusion. Many lipids are the mediators of inflammation. PPARs are the main regulator of lipids metabolism. The study of biology PPAR and their clinical application - the path to true pathogenetic treatment of many chronic diseases. These findings point to the need to assess as hypolipidemic and anti-inflammatory effects of new drugs. PPAR agonists are used in the clinic for the treatment of atherosclerosis and it atherotrombotic complication. A positive effect of fibrates and at least one of the "full" agonist PPARy - TZD, pioglitazone. Conducted experimental and clinical studies of the possibility of their use in a wide range of diseases related to the intrinsic viscosity. These data in this report indicate that this effect is based on antiinflammatory potential of PPAR. Only one TZD - pioglitazone is used now in clinic. But many others have actively studied as "partial, incomplete" agonist PPARy, as well as double and triple agonists PPARs.
Keywords: lipids, inflammation, receptors, peroxisome proliferator-activated.
Рецензент - проф. PaciH M. C.
Стаття надшшла 03. 02. 2015 р.
