CC BY
130
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
P ГИПЕРТЕНЗИЯ
УДК612-005.4: 616-071.3: 616-008.9 -002: 616.132.2-005 йСИ: 10.22141/2224-1485.4.48.2016.76991
ДЕГТЯРЬ Н.И., ГЕРАСИМЕНКО Н.Д., РАСИН М.С.
Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина
ЭНДОТЕЛИЙ И СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ: РОЛЬ ЯДЕРНЫХ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резюме. Эндотелий играет исключительно важную роль в физиологии и патологии человека. Эндоте-лиальная дисфункция: формирование провоспалительного и протромботического фенотипа эндотели-альных клеток, избыточная продукция цитокинов воспаления, снижение продукции вазодилататоров и увеличение вазоконстрикторов и протромботических медиаторов — основа патогенеза системного воспаления (СВ) и ассоциированных с ним болезней: артериальной гипертонии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, ожирения, сахарного диабета 2-го типа. Ядерный транскрипционный фактор каппа В (ИШЬ) является главным индуктором СВ в эндотелиальных клетках, а рецепторы, активируемые про-лифераторами пероксисом (РРАЯ-а, -Р/-ё и -у), — антагонисты ИРкБ — регуляторами интенсивности СВ. Изучение молекулярных механизмов действия ИРкБ и РРАЯ позволяет использовать антагонист ИРкБ — метформин и агонист РРАЯ-у — пиоглитазон в лечении заболеваний, связанных с СВ, а также надеяться на создание новых препаратов.
Ключевые слова: эндотелий, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление, ядерный транскрипционный фактор каппа В, рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, метформин, пиоглитазон.
Введение
Огромный интерес к физиологии и патологии эндотелия (ЭТ) связан с его участием в развитии наиболее распространенных заболеваний: артериальной гипертонии (АГ) [7], сахарного диабета 2-го типа (СД2) [3] и других, связанных, по современным данным, с системным воспалением низкой интенсивности (СВ, low-grade inflammation) [5]. СВ индуцируется внешними и внутренними триггерами путем активации ядерного транскрипционного фактора (ЯТФ) каппа В (NFkB), которому принадлежит контроль над прово-спалительными генами в клетках эндотелия сосудов (ЭК) [9]. Антивоспалительная регуляторная роль принадлежит другим ЯТФ — рецепторам, активируемым пролифераторами пероксисом (PPAR), которые, как и NFkB, экспрессированы в ЭТ [1]. Агонисты и антагонисты этих ЯТФ служат терапевтическими средствами в лечении болезней, связанных с СВ и эндотели-альной дисфункцией. Успешный поиск и применение фармакологических агентов, влияющих на СВ в ЭК, невозможны без познания молекулярных механизмов СВ и сигнальных путей указанных ЯТФ. Настоящий обзор посвящен последним достижениям в этой области.
Хроническое системное воспаление низкой интенсивности
СВ — реакция иммунной системы на персистирую-щие повреждающие стимулы. Основными факторами, провоцирующими возникновение и персистирование воспаления, являются: 1) любые формы хронического стресса, включая психосоциальный стресс; 2) низкая физическая активность; гипокинезия; 3) диета западного типа с высоким содержанием насыщенных жирных кислот; 4) висцеральное ожирение; 5) хронические бактериальные и вирусные инфекции, в том числе нарушения кишечной микробиоты и эндотоксемия.
Психосоциальный и другие формы длительного стресса вызывают СВ из-за снижения противовоспалительной активности гипоталамо-гипофизарно-
Адреса для переписки с авторами: Расин Михаил Сахнович
ВГУЗ Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», ул. Шевченко, 27, г. Полтава, Украина E-mail: profrasin@gmail.com
© Дегтярь Н.И., Герасименко Н.Д., Расин М.С., 2016 © «Артериальная гипертензия», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
адренокортикальной системы вследствие развития резистентности ЯТФ — глюкокортикоидных рецепторов к постоянно повышенной активности иммунной системы [17].
Повреждающее влияние гипокинезии обусловлено тем, что только работающие мышцы продуцируют ми-окины, модифицирующие функции иммунной системы и противодействующие СВ [5], а также влияющие на эндотелий, жировую ткань и метаболизм в печени [4]. Высококалорийная диета, богатая насыщенными жирами, с малым количеством пищевых волокон провоцирует СВ [12]. Насыщение рафинированными углеводами продуктов повышает уровень С-реактив-ного белка независимо от массы тела и общей калорийности пищи, а также увеличивает риск развития СД2 в 2,5 раза. Абдоминальное ожирение сопровождается повышением секреции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и адипокинов: лептина, резистина, а также снижением противовоспалительного цитокина — адипонектина [15]. Лица с абдоминальным ожирением находятся постоянно в состоянии СВ. При СВ активируются клетки крови, выделяются цитокины: ИЛ-1, -6, ФНО-а, что ведет к продукции острофазных протеинов: фибриногена, сиаловых кислот, С-реактивного белка. Персистирование повреждающих факторов ведет к постоянно повышенному уровню цитокинов.
Клинически СВ определяется как повышение уровня провоспалительных и антивоспалительных ци-токинов в 2—4 раза в отличие от острого локального воспалительного процесса, при котором наблюдается повышение цитокинов в десятки и сотни раз. Острое воспаление либо заканчивается нормализацией показателей, либо остается в форме СВ. СВ в эндотелии сосудов, печени, мышечной и жировой ткани имеет особое значение [13].
На молекулярном уровне воспаление возникает при активации толл-подобных и ряда других рецепторов на мембране клетки с последующей активацией ядерных транскрипционных факторов: NFkB, ангиотензина I и других, обусловливающих повышение продукции цито-кинов воспаления. Свободные, насыщенные, омега-6 полиненасыщенные и окисленные жирные кислоты активируют толл-подобные рецепторы, инициируя СВ [1].
Роль NFkB в эндотелии, воспалении и эндотелиальной дисфункции
NFkB является димером, состоящим из белков семейства Яе1. Семейство Яе1 состоит из 5 белков: р65/Яе1А, Яе1В, е-Яе1, И50 и И52, которые формируют 14 гомо- и гетеродимеров. Их активность строго контролируется семейством ингибиторных молекул 1кВ: 1кВ-а, 1кВ-р, 1кВ-е, и молекулами-предшественниками р50 и р52: р105 и р100 соответственно. В покоящейся клетке NFkB инактивирован связью с белками 1кВ и находится в цитоплазме. При активации цитокина-ми или стрессе 1кВ-киназа (ИКК), состоящая из двух субъединиц — ИКК-1/а и ИКК-2/Р и регуляторных
компонентов NEMO/ИКК-у и протеина ELKS, фос-форилирует и деактивирует IkB, что позволяет NFkB транслоцироваться в ядро и инициировать транскрипцию множества генов. Конституционально активная ИКК необходима для активации NFkB. Доминантно негативная мутация ИКК-р блокирует активацию NFkB и воспаление
Активация NFkB/Rel играет центральную роль в различных внутриклеточных процессах: воспалении, иммунном ответе, дифференциации, пролиферации, апоптозе и раке. ИKK-/NF-кB-сигналосомы контролируют провоспалительную и проатерогенную программу ЭК, ключевым фактором которой является активация продукции провоспалительных цитокинов и эндотелиальной дисфункции [9].
NFkB контролирует гены хемоаттрактантов макрофагов, нейтрофилов и Т-клеток (RANTES, CCL20, CXCL3, CXCL2, CXCL11, CXCL5, MCP-1, ИЛ-8 и GM-CSF), что соответствует критической роли эндотелия в инфильтрации лейкоцитами места повреждения сосудов, а также гены провоспалитель-ных цитокинов: ФНО-а, ИЛ-6 и других, и ген эндотелиальной липазы. ЕВ1-3-ген, контролирующий иммунорегуляторный гликопротеин, активируется в наибольшей степени. Он вовлечен в возникновение СВ. Эти данные свидетельствуют об активной роли эндотелиальных клеток в воспалении и формировании атеромы [6].
Метформин — ингибитор NFkB как средство, препятствующее ЭД
Метформин (МФ) в мире принимают более 120 млн человек, в первую очередь как гипоглике-мизирующее средство. Этот эффект, как считают, связан с частичной (на 40 %) блокадой респираторного комплекса 1 дыхательной цепи и повышением концентрации амфетамина в гепатоцитах, что приводит к снижению продукции глюкозы печенью вследствие аллостерического торможения активности глюкозо-6-фосфатазы — ключевого фермента неогликогенеза [17]. МФ является ингибитором ядерного фактора каппа В — основного индуктора воспалительных цитокинов. Эти эффекты связаны, по современным данным, с активацией МФ основного сенсора энергетики клетки — протеин-киназы, активируемой аденозинмонофосфатом (АМПК). МФ путем активации АМПК обусловливает деградацию ИККА-киназы, факторов индукции активности NFkB, что обусловливает снижение продукции эндотелиальными клетками цитокинов воспаления [7]. МФ — это уникальный препарат, который, помимо контроля уровня глюкозы в крови у больных СД2, снижает риск развития сердечнососудистых, опухолевых заболеваний и летальность у пациентов с избыточной массой тела без явлений гипогликемии и увеличения массы тела (возможно даже снижение индекса массы тела) по сравнению с препаратами сульфанилмочевины и инсулина. Это подтверждено современными метаанализами более
АРТЕРИАЛЬНАЯ
л ГИПЕРТЕНЗИЯ
30 клинических исследований [11]. В настоящее время показано, что МФ имеет профилактический и терапевтический потенциал при ишемической болезни (атеросклерозе) сердца и мозга, сердечной недостаточности, синдроме склерозированных яичников, псориазе, хронической болезни почек и, как адъювант, при лечении некоторых форм рака. МФ считается одним из наиболее безопасных лекарственных средств [20]. По нашему убеждению, он может использоваться с целью профилактики СВ и ассоциированных с СВ и ЭД заболеваний как альтернатива строгому соблюдению диетических ограничений и достаточной физической активно -сти у лиц, по различным причинам не полностью использующих эти факторы
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом как основные противовоспалительные факторы в ЭК
PPAR принадлежат к суперсемейству гормональных ЯТФ. Существуют три изомера: PPAR-а, PPAR-y и PPAR-P/-5, кодируемые различными генами и имеющие различное представительство в тканях. В противоположность другим гормональным ЯТФ, имеющим строго специфичные лиганды (например, глюкокор-тикоиды, тироидные гормоны), PPAR активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в большей концентрации (2—50 мкмоль/л). Природными лигандами PPAR являются нативные и окисленные жирные кислоты и их производные.
Функциональная активность всех изомеров PPAR осуществляется после их димеризации с внутриядерным протеином — ретиноид-Х-рецептором (RXR). После стимуляции лигандами от димеров отщепляется корепрессор и присоединяется коактиватор. Комплекс PPAR/RXR, присоединяясь к специфическим участкам в промоутерах генов, активирует транскрипцию множества генов, участвующих в адипогенезе, поглощении тканями свободных жирных кислот, их окислении, метаболизме липопро-теидов, гомеостазе углеводов и других процессах углеводного, липидного обмена и энергетического гомеостаза. Преимущественным местом действия PPAR-a является печень, PPAR-y — жировая ткань, PPAR-P/-5 — мышцы. PPAR могут негативно влиять на транскрипцию генов путем трансрепрессии, подавляя активность других ЯТФ, в частности NFkB и ангиотензина, с чем связывают их противовоспалительный эффект.
PPAR-a, -Р/-5 и -у экспрессированы в ЭТ и гладко-мышечных клетках сосудов и играют важную роль в регуляции функций ЭК и патогенезе ЭД [14]. PPAR оказывают противовоспалительный эффект в ЭК путем трансрепрессии, подавляя активность NFkB, подобно их действию в макрофагах. Подробно молекулярные механизмы участия PPAR в физиологии и патологии ЭК рассмотрены нами ранее [2].
Пиоглитазон
Пиоглитазон (ПГ) — агонист ядерных транскрипционных факторов, рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом гамма (PPAR-y), снижает уровень воспаления у больных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний независимо от влияния на гликемию. ПГ блокирует активность про-воспалительных генов путем сумоуляции и подавляет активность NFkB путем трансрепрессии. Все изомеры PPAR — a, р, 8 и у являются противовоспалительными ЯТФ-антагонистами NFkB. Доминантнегативная мутация PPAR-y приводит к активации СВ и бурному развитию болезней, связанных с СВ: АГ, атеросклероза, СД2, неалкогольного стеатогепатита, псориаза и других [10]. ПГ предупреждает развитие эндотелиаль-ной дисфункции при ишемии реперфузии у здоровых людей [18]. ПГ прошел длительные испытания и признан не только безопасным, но и высокоэффективным средством, как и МФ, снижающим риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у больных ожирением и СД2 [19]. Так же как МФ, ПГ может использоваться как дополнение к терапии СВ и заболеваний, связанных с СВ.
Заключение и перспективы дальнейших исследований
Эндотелий играет исключительно важную роль в физиологии и патологии человека. Эндотелиальная дисфункция: формирование провоспалительного и протромботического фенотипа ЭК, избыточная продукция цитокинов воспаления и перекисей, снижение продукции вазодилататоров, увеличение вазокон-стрикторов и протромботических медиаторов — основа патогенеза СВ и ассоциированных с ним болезней: АГ, атеросклероза, ишемической болезни сердца, ожирения, СД2 [1]. NFkB является главным индуктором СВ в ЭК, а PPAR-a, -Р/-5 и -у, антагонисты NFkB, — регуляторами интенсивности СВ. Изучение молекулярных механизмов действия NFkB и PPAR позволяет использовать антагонисты NFkB, в частности МФ, и агонист PPAR-y — ПГ в лечении заболеваний, связанных с СВ. Учитывая чрезвычайную сложность межмолекулярных взаимодействий, следует продолжить исследования физиологии и патофизиологии эндотелиальной дисфункции и сигнальных путей PPAR и NFkB для создания новых лечебных препаратов.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. Работа выполнена по собственной инициативе авторов и не получала никакой финансовой поддержки.
Список литературы
1. Кайдашев 1.П. Активащя NFkB при Mema6oñÍHnoMy синдро-mí// Фiзiологiчний журнал. — 2012. — Т. 58, № 1. — С. 93-101.
2. Расин М.С. Роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в физиологии и патологии эндотелия// Крово-обк та гемостаз. — 2012. — Т. 4. — C. 50-56.
3. Avogaro A., Albiero M., Menegazzo L., Kreutzenberg S., Fadini G.P. Endothelial Dysfunction in Diabetes. The role of reparatory
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
mechanisms // Diabetes Care. — 2011. — 34 (Suppl. 2). — 285290. — doi: 10.2337/dc11-s239.
4. Badrov M.B., Freeman S.R., Zokvic M.A., Millar P.J., McGowan C.L. Isometric exercise training lowers resting blood pressure and improves local brachial artery flow-mediated dilation equally in men and women // Eur. J. Appl. Physiol. — 2016. —
V 116(7). — 1289-96. — doi: 10.1007/s00421-016-3366-2.
5. de Punder K., Pruimboom L. Stress Induces Endotoxemia and Low-Grade Inflammation by Increasing Barrier Permeability // Front. Immunol. — 2015. — 6. — P. 223. — doi: 10.3389/ fimmu.2015.00223. eCollection 2015.
6. Hamer M., Sabia S., Batty G.D., Shipley M.J., Tabak A.G., Singh-Manoux A., Kivimaki M. Physical activity and inflammatory markers over 10 years: follow-up in men and women from the Whitehall IIcohort study // Circulation. — 2012. — V. 126(8). — P. 92833. — doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.103879.
7. HuangN.L., Chiang S.H., Hsueh C.H., Liang Y.J, Chen Y.J, Lai L.P. Metformin inhibits TNF-alpha-induced IkappaB kinase phosphorylation, IkappaB-alpha degradation and IL-6production in endothelial cells through PI3K-dependent AMPKphosphorylation // Int. J. Cardiol. — 2009, May 15. — 134(2). — 169-75.
8. Quyyum A.A., Riyaz S. Patel. Endothelial Dysfunction and Hypertension: Cause or Effect?// Hypertension. — 2010. — 55. — 1092-1094. — doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.109.148957.
9. Kempe S., Kestler H., Lasar F., Wirth T. NF-kB controls the global pro-inflammatory response in endothelial cells: evidence for the regulation of a pro-atherogenic program // Nuclear Acid. Research. — 2015. — 33(16). — 5308-5319. — doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.
10. Lagana A.S., Vtale S.G., Nigro A., Sofo V., Salmeri F.M., Rossetti P., Rapisarda A.M., La Vignera S., Condorelli R.A., Riz-zo G., Buscema M. Pleiotropic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) in Dysregulated Metabolic Homeostasis, Inflammation and Cancer: Current Evidence and Future Perspec-tives//Int. J. Mol. Sci. — 2016. — V 17(7). — 999. — doi: 10.3390/ ijms1707099.
11. Lamanna C, Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-ana-lysis of randomized clinical trials//Diabetes Obes. Metab. — 2011. —
V 13. — P. 221-228. — doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.
12. Lawrence Toby. The Nuclear Factor NF-kB Pathway in Inflammation // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2009. - V 79(13), Suppl. 1. - 58-62. - doi: 10.1212/ WNL.0b013e3182695836.
13. Madden J.A. Role of the vascular endothelium and plaque in acute ischemic stroke//Neurology. — 2012. — 79(13), Suppl. 1. — 58-S62. - PMID: 23008414, doi: 10.1212/WNL.0b013e3182695836.
14. Plutzky J. The PPAR-RXR transcriptional complex in the vasculature: energy in the balance // Circ. Res. - 2011. - V. 108(8). -P. 1002-16. - doi: 10.1161/CIRCRESAHA..110.226860.
15. Rodríguez-Hernández, H., Luis E. Simental-Mendía, Gabriela Rodríguez-Ramírez, and Miguel A. Reyes-Romero. Obesity and Inflammation: Epidemiology, Risk Factors, and Markers of Inflammation // International Journal of Endocrinology. - 2013. -Vol. 2013. - Article ID 678159, http://dx.doi. org/10.1155/2013/678159.
16. Rohleder N. Stimulation of systemic low-grade inflammation by psychosocial stress // Psychosom. Med. - 2014. - 76(3). -181-9. - doi: 10.1097/PSY.0000000000000049.
17. Rui Tian, Gonglin Hou Dan Li and Ti-Fei Yuan. A Possible Change Process of Inflammatory Cytokines in the Prolonged Chronic Stress and Its Ultimate Implications for Health // The Scientific World Journal. - 2014. - Vol. 2014. - 780616, doi: 10.1155/2014/780616.
18. Sakatani Y., Miyoshi T., Oe H., Noda Y., Ohno Y., Naka-mura K., Saito Y., Osawa K., Morita H., Kohno K., Ito H. Piogli-tazone prevents the endothelial dysfunction induced by ischemia and reperfusion in healthy subjects// Cardiovasc. Pharmacol. - 2014. -64(4). - P. 326-31.
19. Schernthaner G., Craig J. Currie, Gerit-Holger Scherntha-ner. Do we still needpioglitazonefor the treatment of type 2 diabetes? A risk-benefit critique in 2013 // Diabetes Care. - 2013. - V. 36, Suppl. 2. - P. 155-61.
20. Viollet В., Guigas B, Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview// Clin. Sci. (Lond). - 2012. - V. 122(6). - P. 253-270.
21. Virdis A. High Blood Press // Cardiovasc. Prev. - 2016. -23(2). - P. 83-5. - doi: 10.1007/s40292-016-0133-8.
Получено 29.06.16 ■
Дегтяр H.I., Герасименко Н.Д., Расн М.С.
Укранська медична стоматологчна академя, м. Полтава, Украна
ЕНДОТЕЛМ ТА СИСТЕМНЕ ЗАПАЛЕННЯ: РОЛЬ ЯДЕРНИХ ТРАНСКРИПЦМНИХ ФАKТОРiВ i ТЕРАПЕВТИЧН МОЖЛИВОСЛ (ОГЛЯД Л^ЕРАТУРИ)
Резюме. Ендотелш вдаграе винятково важливу роль у фiзюлоril та патологи людини. Ендотетальна дисфункцш: формування прозапального та протромботичного фенотипу ендотелiальних клиин, надлишкова продукцш цитокишв запалення, зниження продукци вазодилататорiв i збшьшен-ня вазоконстрикторiв та протромботичних медiаторiв — основа патогенезу системного запалення (СЗ) та асоцшо-ваних iз ним хвороб: артерiальноl гшертонн, атеросклерозу, iшемiчноl хвороби серця, ожиршня, цукрового дiабету 2-го типу. Ядерний транскрипцшний фактор каппа В (NFkB) е головним шдуктором СЗ в ендотелiальних клггинах, а ре-
цептори, що активуються пролiфераторами пероксисом (PPAR-a, -ß/-S i -у), — антагошсти NFkB — регуляторами штенсивносп СЗ. Вивчення молекулярних механiзмiв ди NFkB i PPAR дозволяе використовувати антагошст NFkB — метформш i агошст PPAR-y — шоглггазон у лшуванш захво-рювань, пов'язаних iз СЗ, а також сподiватися на створення нових препарапв.
Ключовi слова: ендотелш, ендотелiальна дисфункцш, си-стемне запалення, ядерний транскрипцшний фактор каппа В, рецептори, що активуються пролiфераторами пероксисом, метформш, шоглиазон.
APTEPHAJIBHAH
, rHIIEPTEH3HH
DegtjarN.I., Gerasimenko N.D., Rasin M.S.
Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
ENDOTHELIUM AND SYSTEMIC INFLAMMATION: ROLE OF NUCLEAR TRANSCRIPTION FACTORS AND THERAPEUTIC POSSIBILITIES (LITERATURE REVIEW)
Summary. Endothelium plays a crucial role in human physiology and pathology. Endothelial dysfunction: formation of proinflam-matory and prothrombotic phenotype of endothelial cells (EC), excessive production of inflammatory cytokines, reduced production of vasodilators and increased — of vasoconstrictors and pro-thrombotic mediators is the basis of the pathogenesis of systemic inflammation (SI) and diseases associated with it: hypertension, atherosclerosis, coronary heart disease, obesity, diabetes mellitus 2 type. Nuclear transcription factor kappa B (NFkB) is the main inducer of SI in the endothelial cells, and peroxisome proliferator-
activated receptors (PPAR-a, -P/-8 and -y), NFkB antagonists, are the regulators of SI severity. Studying the molecular mechanisms of NFkB and PPAR action enables the use of NFkB antagonist — metformine, and PPAR-y agonist — pioglitazone in the treatment of diseases associated with SI, as well as hope for the creation of new drugs.
Key words: endothelium, endothelial dysfunction, systemic inflammation, nuclear transcription factor kappa B, peroxi-some proliferator-activated receptors, metformin, pioglitazone.
