CC BY
38
© Н. В. Ярмиш, В. І. Молодан, В. В. Школьник, К. О. Просоленко, О. Є. Зайченко, О. Г. Гапонова УДК 577. 169: 576. 8. 097. 1: 575. 191
Н. В. Ярмиш, В. І. Молодан, В. В. Школьник, К. О. Просоленко,
О. Є. Зайченко, О. Г. Гапонова
Метаболічні та судинні ефекти ядерних рецепторів РРДРА
Харківський національний медичний університет (м. Харків)
Ожиріння, інсулінорезистентність (IP) і дисліпі-демія (ДЛП) є серйозними чинниками ризику розвитку серцево-судинної патології, цукрового діабету
2 типа (ЦД2) і метаболічного синдрому. У зв’язку з цим проводяться дослідження, що спрямовані на виявлення генетичних чинників, сприяючих розвитку цих патологій і що впливають на ефективність їх медикаментозної і немедикаментозної корекції. До них відносять поліморфізм генів рецепторів, що активуються пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator - activated receptor - PPAR [2].
PPAR відносяться до суперсімейства ядерних гормональних рецепторів і є чинниками, що регулюють транскрипцію генів при активації їх лігандами. PPARs є також важливими молекулярними мішенями для розробки нових більш ефективних PPAR-модулюючих препаратів. Комбінована терапія агоністами PPARs, блокаторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (PAAC) і фібратами може знижувати кардіометаболічний ризик через окремі специфічні та загальні механізми.
Виділяють три ізотипи рецепторів PPARs: PPARa (NR1C1), PPARp/5 (PPAR-дельта або NUC1 або FAAR) і PPARy (NR1C3). Вони розрізняються локалізацією в різних органах і тканинах. Ген PPRA (NR1C1) людини розташований на хромосомі 22q12-q13. 1 і охоплює геномний сегмент більш 91 kb. ДНК-зв’язуючий домен гена визначає здатність PPARs з’єднуватися
3 чутливими елементами рецептора PPAR в області промотора цільових генів. C-термінальний кінець PPARs містить ліганд-регульований домен E, або ліганд-зв’язуючий домен, який утворює велику Т-подібну ліганд-зв’язуючу «кишеню» (1,3 A3) для пристосування до різних природних і синтетичних лігандів [7].
Механізм, за допомогою якого проліфератор пероксисом (PPRE) регулює експресію генів, здійснюється через гетеродімерний комплекс PPAR/RXR, який зв’язується з відповідним елементом PPRE (класичний механізм) (рис. 1). Гетеродімер PPAR: RXR існує як в активному, так і в інертному стані. Коли він інертний, то зв’язується з ко-репресорами, наприклад NCOR (ядерний рецепторний ко-репресор) або SMRT («мовчазний» домен ретіноїдних рецепторів і рецепторів гормонів щитовидної залози). При наявності ліганда або для PPAR, або для RXR, ко-репресори відокремлюються таким чином, що ліганди можуть зв’язуватися і активувати га-активатори,
наприклад, БЯСІ (ко-активатор стероїдних рецепторів - 1), СВР/р300 (СЯЕВ -зв’язуючий протеїн) та інші. У результаті цього зв’язку відбувається стимуляція транскрипційної активності генів ліпогенезу, ліполізу й метаболізму глюкози, процесів, що знижують атерогенність ліпідного профілю, підвищують чутливість до інсуліну та здійснюють протизапальні ефекти [6].
РРАЯа регулюють експресію генів, залучених в шляхах пероксимального і мітохондріального р-окиснення, наприклад ацил - СоА оксидази, багатофункціонального ензима еноїл-СоА гидратаза/ дегідрогеназа, та інші. РРАЯа також регулює РАЇР (протеїн, що транспортує жирні кислоти), РАЇ/С036 (транслоказа жирних кислот), І_ - РАВР (цитозольний протеїн печінки, що зв’язує жирні кислоти) і ІІСР2 і ІІСР3 (роз’єднуючі протеїни - 2 і - 3). За допомогою зміни транскрипції цих генів, активовані рецептори РРАЯа призводять до збільшеного розщеплювання і зменшеного синтезу тригліцеридів (ТГ) і жирних кислот, та збільшеного захоплення клітинами жирних кислот. Активність РРАЯа і РРАЯу також регулюється фосфорилюванням, що, у свою чергу, активує МАРКв (мітоген-активовані протеїн-кінази) (рис. 1). Диференціальне регулювання активності РРАЯ сигнальними трансдукційними подіями забезпечує механізм швидкого, специфічного для клітин контролю експресії генів - мішеней РРАЯ позаклітинними стимулами [6, 17].
Сигнальні шляхи РРАЯ грають критичну роль в регулюванні біологічних процесів в межах карді-оваскулярної системи. Рецептори РРАЯа надзвичайно експресовані в тканинах з високими швидкостями мітохондріального окиснення жирних кислот, наприклад печінка, серце, м’язи, нирки і клітини артеріальної стінки (макрофаги, гладенькі м’язи і ендотеліальні клітини), і вони активуються фібратами, жирними кислотами і ейкозаноїдами, 15-дельта простагландином - и2), і окисненими жирними кислотами. Регуляторний шлях гена РРАЯа залучений в печінкову метаболічну відповідь на ЦД2 і ліганди РРАЯа, наприклад Wy - 14, 643; ціпрофібрат і клофі-брат, залучені в проліферацію пероксисом і пухлину печінки. До агонистів РРАЯа також відносять фібрі-кову кислоту, геміфіброзил фенофібрат, які лімітують цитокин-індуковану активацію запальних функцій судинних молекул адгезії ^САМ) - 1 у відповідь
Рис. 1. Регулюючі особливості РРАЯ/ЯХВ транскрипційного комплекса.
На діяльність гетеродімера впливає не тільки доступність ядерних рецепторів РРДЯ и ЯХЯ, але й відповідних лігандів. Зв’язування ліганда призводить до залучення комплекса ко-активаторів (РйС-1, БВС-1, СВР/р300). Показана диференційна активація РРДЯ фосфорилю-ванням через БЯК-МДРК (інгібітор) и р38 МДРК або протеїн кіназа (активатори). Експресія генів РРДЯа може викликатися через РйОР-РІ3-кіназа/Дkt-шлях [12].
на фактор некрозу пухлини (ФНП)а і експресію гена тканинного чинника.
PPARa відповідає за зворотній транспорт холестерину, активуючи експресію генів акцепторів холестерину - аполіпопротеїнів (апо) AI і апоAII, які формують ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ). їх функція полягає у переносі холестерину від хі-ломікронів і ремнантів ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) в печінку. Вплив PPARa на ліпопротеїни здійснюється через стимуляцію окиснення жирних кислот і протидіє проатерогеному стану за умов високого рівня ТГ і низького рівня ЛПВЩ в сироватці крові.
Встановлено, що PPARa пригнічують гени, індуковані ядерним фактором кВ, такі як гени молекули адгезії судинного ендотелію, циклооксигенази-2 і інтерлейкіна-6, що складає молекулярну основу для протизапальних ефектів лігандів PPARa in vivo. Вплив PPARa на сигнальний шлях білка C/EBP складає молекулярну основу для інгібування інтерлейкін-6-індукованої експресії гена фібриногену-a і -b, а також сироваткового амілоїда A. Крім того, рецептор PPARa пригнічує експресію компонентів рецептора інтерлейкіна - 6.
Таким чином, біологічні і терапевтичні ефекти рецепторів PPARa є результатом поєднання як транс-активаційних, так і транс-репресивних властивостей даного рецептора. PPARa здійснюють регуляцію генів, залучених у захоплення і окиснення жирних кислот, в запальний процес і функцію судин, генів, залучених в ліпідний гомеостаз макрофагів [18].
PPARs є фізіологічними сенсорами, і в останній час вважаються мішенями для інноваційної терапії багатьох захворювань. Фібрати покращують
функцію ендотелію при гіпертонії та одночасно знижують тиск у пацієнтів особливо у тих, що мають підвищений рівень ТГ крові [17]. Крім того, без-афібрат, на відміну від інших фібратів, в порівнянних дозах активує всі три підтипи рецепторів РРАЯв і є неселективним помірним, в порівнянні з тіозо-лідиндіонами (ТЗД), фармакологічним агонистом. За деякими даними безафібрат попереджає розвиток діабету у осіб з надмірною вагою і на 42 % ефективніший в порівнянні з іншими препаратами, рекомендованими при ІР. Він не викликає набряків або збільшення ваги, властивих повним агонистам РРАЯу, що дозволяє застосовувати цей препарат для корекції метаболічних порушень при жировій печінці, МС, ЦД2 - станах, пов'язаних з ІР [6, 17]. Фенофібрат, крім гіполіпідемічних властивостей, володіє здатністю підвищувати рівень адіпонектина плазми на 15 % і чутливість до інсуліну. Особливості гіполіпідемічного ефекту фенофібрата полягають в зниженні на 23 % кількості маленьких щільних частинок ЛПНЩ, що володіють атерогенними властивостями, не впливаючи на рівень холестерину ЛПНЩ звичайної щільності [8, 11].
Останнім часом інтенсивно розвивається синтез подвійних агоністів РРАЯа/у і пан-агоністів РРАЯа/у,5. Подвійні і пан-РРАЯ-агонисти є багато-обіцяючою терапією при ІР, метаболічному синдромі, ожирінні, ДЛП, ЦД2. Агоністи РРАЯа більшою мірою корегують ДЛП, тоді як активатори РРАЯу, наприклад ТЗД, покращують ІР Агоністи, одночасно активуючі РРАЯа і РРАЯу, повинні посилювати ефективність ліків при вище згаданих метаболічних порушеннях. Відзначені переваги при застосуванні нових подвійних агонистів РРАЯа/у глітазарів в корекції
гoмeocтазy глюкози і ліпідів в пopiвняннi з ceлeктив-ними агoниcтами PPARy [4, 13].
Недавно з'явилиcя клінічні дані npo подвійний агонист PPARa/y pагаглiтазаp. Пpeпаpат знижує pi-вєнь глюкози натщe, Tr, загального xoлecтepинy, xoлecтepинy ЛПНЩ, жиpниx киcлoт, підвищує кон-цeнтpацiю ЛПВЩ в плазмі, алe були вiдзначeнi дєякі нecпpиятливi єфєкти, як напpиклад набpяк, анeмiя і з6ільшєння ваги. В багатoцeнтpoвoмy подвійному- ліпому плацeбo-кoнтpoлюючoмy дocлiджeннi єфєкт подвійного PPAR a/y агoниcта мypаглiтазаpа пpизвoдив до знижєння глікозильованого гемоглобіну, глюкози натщe, iнcyлiнy, C-peактивнoгo білка, Tr, загального xoлecтepинy і xoлecтepинy ЛПНЩ і anoB. Piвeнь xoлecтepинy ЛПВЩ пiдвищyвавcя, знижував-cя pизик poзвиткy cepцeвo-cyдинниx заxвopювань в пopiвняннi з плацeбo або заcтocyванням піогліта-зона. Пpoтe, подібно іншим агoниcтам PPARy, мypа-глiтазаp збільшує вагу тіла і пpизвoдить до poзвиткy набpякiв, о6мєжуючи клінічну дозу до б мг/дєнь, пpи якій ліки, ймoвipнo, активує PPARy [2Q].
Гіпотензивні ефекти PPARa. Пpи oжиpiннi аді-позна тканина cинтeзyє та eкcпpecyє компоненти peнiн-ангioтeнзин-альдecтepoнoвoЇ cиcтeми (PAAC), що потєнційно cпpияє poзвиткy гiпepтeнзiЇ і діє як дoвгoтpивалий peгyлятop ти^у кpoвi і об’єму iнтepcтiцiальнoЇ p^H^ Пpипycкають, що PPARa також можуть впливати на ^стемний cиcтoлiчний ти^ кpoвi, модулювати peнiн-ангioтeнзин-альдec-тepoнoвy ^стему [9]. Показано, що у мишєй з np^ poджeнoю cпoнтаннoю аpтepiальнoю гiпepтeнзiєю де-лєція PPARa cyпpoвoджyвалаcя змєншєнням вмicтy peнинy в плазмі з (Зб2б±128) до (191Q±75Q) мОд/л, нopмалiзацiєю вмicтy в cиpoватцi фові альдocтepoнy і пoвнicтю ycyвалo гiпepтeнзiю і гiпepтpoфiю мioкаpдy. Cтyпeнь атepocклepoзнoЇ пopазки аopти у циx мишєй на атepoгeнiй дієті пpoтягoм 12 тижнів змeншилаcя на BQ %, yтвopeння «пiниcтиx клітин» з пepiтoнeальниx ма-кpoфагiв пpигнoблювалocя на 92 % завдяки зниженню активності о^идан^ого CTpecy. Ці дані вказують, що зpocтання активнocтi PPARa може поклювати nnep-тензію і пpиcкopювати poзвитoк атepocклepoзy за допомогою активаціЇ PAAC [1б].
Aнгioтeнзин II (ATII) виcтyпає ключовим ефек-тopoм PAAC, який підвищує ти^ кpoвi чepeз кон-cтpикцiю кpoвoнocниx cyдин та збільшення ceкpeцiЇ альдocтepoнy, вивільнення катexoламiнiв, активацію cимпатичниx нepвiв і мioкаpдiальнy кoнтpактивнicть. Ще одна важлива властивість ATII - стимулювання пpoдyкцiЇ адипокінів, що peгyлюють cepцeвo-cyдин-ну ^стему й чyтливicть до iнcyлiнy. Це заcвiдчyє, що пpигнiчeння PAAC пoпepeджає poзвитoк діабету і метаболичного cиндpoмy. Пpипycкають, що PPARa також здатні впливати на ^стемний cиcтoлiчний ти^ кpoвi, модулювати PAAC [б].
Протизапальна і антиатерогенна дія PPARa. Чи^енними дocлiджeннями показано, що пpи ypа-женні cyдин найважливішими фактopами патогенезу є ^дуючі тpи: пopyшeння функціЇ ендотелію, навантаженого oкиcлeними лiпoпpoтeЇдами; активовані макpoфаги; а також пpoлiфepyючi і мiгpyючi
гладком’язові елементи медіЇ cyдиннoЇ cтiнки. Pe-цeптopи PPAR eкcпpecyютьcя у вcix циx eлeмeнтаx: клiтинаx ендотелію, гладкoм'язoвиx клiтинаx cyдин і макpoфагаx [19].
На ^огод^щим день макpoфагам вiдвoдитьcя найбільш значуща poль у фopмyваннi xpoнiчнoгo запалення, це також cтocyєтьcя poзвиткy атepocклe-poзy cyдин.
!ндукція мoнoцитiв/макpoфагiв до yтвopeння «пiниcтиx кліток» здiйcнюєтьcя шляxoм eкcпpeciЇ апoлiпpoтeЇна В-48R. Aгoнicти PPAR-y і -a істотно пpигнiчyють eкcпpeciю мPHK апoВ-4ВR і пpoтeЇ-ну в мoнoцитаx/макpoфагаx. Ліганди PPARa (фі-бpати, WY14,В43) пpигнiчyють пpoдyкцiю цитокінів T-xeлпepами 1 (iнтepфepoн-y, iнтepлeйкiни -2,-17) та індукують Th2 цитокіни T-xeлпepiв 2 (iнтepлeйкi-ни -1Q, -4, -б) [19]. ^ім лiпiдoкopигyючoЇ діЇ, PPARa втpyчаютьcя в атepoгeнeз на вcix eтапаx npo^cy, np^ гноблюючи запалення, мiгpацiю моноцитів в cy^H-ну cтiнкy, тpанcпopт xoлecтepинy, yтвopeння бляшки і тpoмбoз. Ці ефекти peалiзyютьcя головним чином чepeз інгібування тpанcкpипцiйниx чинників - ядep-ного фактopа NF-кВ та активаційного білка-1 (AP-1). AraHic™ PPARa (фiбpати) підвищують активнicть лiпoпpoтeЇнлiпази, пocилюють cинтeз апoA-I і апо A-H в гeпатoцитаx, пpoявляють також пpoтизапальнi влаcтивocтi. Показано також, що фiбpати підвищують тoлepантнicть до глюкози у оЫб з ЦД2, о^^ьки вони чаcткoвo мають влаcтивocти агонистів PPARy [1, В, 17]. Отобливо виpажeна каpдioпpoтeктopна дія агoниcтiв PPARa у оЫб з диcлiпiдeмiєю, ЦД2 і гiпepiнcyлiнeмiєю [9].
В той же чаc pяд даниx cвiдчить npo те, що в пев-ниx yмoваx активація PPARa може надавати пpoза-пальні пpoатepoгeннi діЇ. Tак, poзмip атepocклepoз-ниx пopазoк в аopтi у мишей з генетичною в^^утню™ апоЕ змeншyвавcя пpи вiдcyтнocтi PPARa, а у мишей
з вiдcyтнicтю апоЕ, якиx лікували клoфiбpатoм, poз-мip пopазки в поєднанні із зpocтанням вмicтy xoлec-тepинy в плазмі був значно збільшений в пopiвняннi з кoнтpoльними мишами. Пpoтe в iншиx дocлiджeнняx вcтанoвлeнi виpажeнi антиатepoгeннi влаcтивocтi аго-ниcтiв PPARa. Заcтocyвання фeнoфiбpатy зменшувало poзмip пopазки в аopтi у мишей з дефіцитом як апоЕ, так і peцeптopiв ЛПНЩ [1Q].
У клiнiчниx дocлiджeнняx показано, що фiбpати уповільнюють пpoгpecyвання атepocклepoзy і зменшують pизик poзвиткy ЦД2 і гocтpиx кopoнаpниx явищ у оЫб як з наявністю, так і вдоутнютю ЦД2. Tак, у 339 ociб з oжиpiнням і IMT більше 3Q кг/м2 (17В ociб -гpyпа лікування, 1В1 - фупа кoнтpoлю) визначали вплив бeзафiбpатy на pизик poзвиткy ЦД2 пpoтягoм В,З poкiв cпocтepeжeння. Poзвитoк ЦД відзначений в цілому в 98 (29 %) випадкаx - у бВ (37 %) оЫб в гpyпi кoнтpoлю і у 42 (27 %) пацієнтів в Tpyni лікування, що майже на 3Q % менше. Tepмiн до poзвиткy ЦД cicr^o в cepeдньoмy 4 poки в Tpyni лікування і 2 poки - в Tpyni кoнтpoлю. Пpи багатoфактopнoмy аналізі pизик poз-витку ЦД2 у оЫб гpyпи лікування в пopiвняннi з фу-пою кoнтpoлю cклав Q,59. Пpeдiктopами poзвиткy ЦД у пацієнтів з oжиpiнням були Tr (збільшення на
Кліиш гладеньких м1'яві®
Рис. 2. Активація РРДЯа та реактивність судинного ендотелію.
Активація рецепторів РРДЯа у ендотеліальних клітинах зменшує продукцію і секрецію ендотеліну-1 (ЕТ-1), що зменшує вазоконстрикцію і проліферацію клітин гладеньких м’язів. РРДЯа підвищує рівень ендотеліальної ЫО-синтази (еЫОБ), яка відповідна за генерацію оксиду азота (N0). Індукція еІМОБ підвищує продукцію N0 та таким чином збільшує вазодилатацію. Підвищенний N0 зменшує експресію УОДМ-1, ключового фактору адгезії лейкоцитів в ендотелію. Активація РРДЯа може безпосередньо зменшує експресію УОДМ-1, який бере участь в інгібуванні активності ядерного фактору ЫРкВ [19].
50 мг/дл) з коефіцієнтом 1,15 і вміст глюкози натще (збільшення на 10 мг/дл) з коефіцієнтом 2,27 [16].
Рецептори РРДЯа та судинна система і гіпертензія. РРАЯа можуть впливати на процеси в судинах, що залучають ендотелін-1 і оксид азоту. За допомогою інгібування сигнального шляху рецепторів ангіотензину першого типу, активація РРАЯа гальмує тромбін - опосередковану індукцію ендо-теліну-1. Через сигнальні механізми ендотеліальних клітин ліганди РРАЯа втручаються в індукцію транспортного протеїна жирних кислот, антиоксидантного ензима Си, 2п-супероксиддісмутази та ендотеліальної синтази оксиду азоту (еЫОБ) (рис. 2) [9]. Крім того, в ендотеліальних клітинах індукція вивільнення ендотеліну-1 під впливом окиснених ЛПНЩ інгібується агоністами РРАЯа [14]. Агоністи РРАЯа збільшують експресію еЫОБ вивільненням оксиду азоту, хоча дані в цьому відношенні суперечливі.
Надмірна продукція оксиду азоту може збільшити утворення пе-роксинітритів, сприяючи розвитку оксидативного стресу. Неоднозначними є результати одного із експериментальних досліджень, яке проводилось на мишах. Було встановлено, що активація рецепторів РРДЯа може супроводжуватись пригніченням функціональної активності еИОБ [19].
Ефекти пов’язані з експресією ендотеліну-1 і вивільненням оксиду азоту підтверджують, що активація РРДЯа в ендотелії може справляти вазопротективний ефект, корегуючи один із механізмів розвитку дисфункції ендотелію. Це може сприяти поліпшенню судинної реактивності, особливо у людей з гі-пертригліцеридемією, що спостерігається у відповідь на лікування фібратами [18]. Агоністи РРДЯа інгібують транскрипційну експресію інтрацелюлярної адгезивної мо-лекули-1, індуковану запальними цитокінами, наприклад ФНПа [19].
Виявлено, що РРДЯа зменшує адгезію лейкоцитів до клітин ендотелію. Виснаження експресії молекул адгезії під дією агоністів РРДЯа здійснюється, ймовірно, через інгібіювання прозапального посередника, головного фактора транскрипції ядерного фактору кВ [5]. Знайдено докази, що РРДЯа може мати протизапальну дію, знижуючи продукцію запальних цитокинів шляхом інгібіювання ядерного фактору - кВ та активності індуцібельної циклоокси-генази -2 [3].
Таким чином, РРДЯа не тільки впливає на метаболізм і транспорт ліпідів, окиснення жирних кислот і гомеостаз глюкози, але також проявляє протизапальні ефекти. Ці ефекти пов’язані з інгібіюванням прозапальних цитокінів, молекул адгезії і білків екс-трацелюлярного матриксу або зі стимуляцією продукції протизапальних молекул. В цілому, РРДЯа знижує продукцію прозапальних цитокінів, що обмежує розвиток запальної реакції і атерогенез.
Література
1. Братусь В. В. Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром: фундаментальные и клинические аспекты: монографія / В. В. Братусь, Т. В. Талаева, В. А. Шумаков. - Киев : Четверта хвиля, 2GG9. - 41б с.
2. Лефебр Ф. Распределение ролей рецептора PPARa в энергетическом метаболизме и сосудистом гомеостазе / Ф. Лефебр, Д. Чинетти, Ж. - Ш. Фрушар [и др.] // J. of Clin. investigation. - 2GG6. - Vol. 11б. - № 3. - P. 8-13.
3. Azhar S. Peroxisome proliferator-activated receptors, metabolic syndrome and cardiovascular disease / S. Azhar // Future Cardiol. - 2G1G. - Vol. б (5). - P. б57-б91.
4. Benson S. C. identification of telmisartan as a unique angiotensin ii receptor antagonist with selective PPAR - modulating activity / S. C. Benson, H. A. Pershadsingh, C. i. Ho [et al.] // Hypertension. - 2GG9. - Vol. 43. - P. 993-1GG2.
5. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism / M. Brownlee // Diabetes. - 2GG5. - Vol. 54 (б). - P. 1б15-1б25.
6. Capell W. H. Short-term triglyceride lowering with fenofibrate improves vasodilator function in subjects with hypertriglyceridemia / W. H. Capell, C. A. DeSouza, P. Poirier ^t al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2GG3. - Vol. 23. - P. 3G7-313.
7. Cresci S. PPAR genomics and pharmacogenomics: implications for cardiovascular disease / S. Cresci // PPAR Research. -2008. - 11 p.
8. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the diabetes atherosclerosis intervention study, a randomised study // Lancet. - 2001. - Vol. 357. -P. 905-910.
9. Hamblin M. PPARs and the cardiovascular system / M. Hamblin, L. Chang, Y Fan [et al.] // Antioxid. Redox Signal. - 2009. -Vol. 11. - P. 1-38.
10. Fu T. The peroxisome proliferators-activated receptor-alpha agonist ciprofibrate severely aggravates hypercholesterolaemia and accelerates the development of atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein E / T. Fu, P Kashireddy, J. Borensztajn // Biochem. J. - 2003. - Vol. 373. - P 941-947.
11. Keech A. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial / A. Keech, R. Simes, P Barter [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1849-1861.
12. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway / D. P Kelly // Circ Res. - 2001. -Vol. 89. - P. 935-937.
13. Kendall D. V. Improvement glycemic control, triglycerides, and HDL cholesterol levels with muraglitazar, a dual (6/r) peroxisome proliferator-activated receptor activator, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy / D. V. Kendall, C. J. Rubin, J. Mohideen [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1016-1023.
14. Martin-Nizard F. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit oxidized low-density lipoprotein-induced en-dothelin-1 secretion in endotheli al cells / F. Martin-Nizard, C. Furman, P. Delerive [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2008. - Vol. 40. - P. 822-831.
15. Obih P. Regulation of blood pressure, natriuresis and renal thiazide/amiloride sensitivity in PPARa null mice / P. Obih,
A. Oyekan // Blood Pressure. - 2008. - Vol. 17. - P. 55-63.
16. Tenenbaum A. . Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients / A. Tenenbaum, M. Motro, E. Z. Fisman [et al.] // Europ. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 2032-2038.
17. Remick J. Fibrate therapy: an update / J. Remick, H. Weintraub, R. Setton [et al.] // Cardiol. Rev. - 2008. - Vol. 16. - P 129-41.
18. Yu S. Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors / S. Yu, J. K. Reddy // Biochim. Biophys.
Acta. - 2007. - Vol. 1771. - P. 936-951.
19. Zandbergen F. PPARa in atherosclerosis and inflammation / F. Zandbergen, J. Plutzky // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. -Vol. 1771 (8). - P. 972-982.
20. Zhang F. Metaglidasen, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor-y modulator, preserves pancreatic islet structure and function in db/db mice / F. Zhang, E. L. Clemens, F. M. Gregoire [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. -P. 1396-1399.
УДК 577. 169: 576. 8. 097. 1: 575. 191
МЕТАБОЛІЧНІ ТА СУДИННІ ЕФЕКТИ ЯДЕРНИХ РЕЦЕПТОРІВ РРДЯА Ярмиш Н. В., Молодан В. І., Школьник В. В., Просоленко К. О., Зайченко О. Є., Гапонова О. Г.
Резюме. Ожиріння, інсулінорезистентність і дисліпідемія є серйозними чинниками ризику розвитку серцево-судинної патології, цукрового діабету 2 типа і метаболічного синдрому. У зв’язку з цим проводяться дослідження, що спрямовані на виявлення генетичних чинників, сприяючих розвитку цих патологій і що впливають на ефективність їх медикаментозної і немедикаментозної корекції. До них відносять поліморфізм генів рецепторів, що активуються пролифераторами пероксисом - РРАЯ. РРАЯа не тільки впливає на метаболізм і транспорт ліпідів, окиснення жирних кислот і гомеостаз глюкози, але також проявляє протизапальні ефекти. Ці ефекти пов’язані з інгібіюванням прозапальних цитокінів, молекул адгезії і білків екстрацелюляр-ного матриксу або зі стимуляцією продукції протизапальних молекул. В цілому, РРАЯа знижує продукцію прозапальних цитокінів, що обмежує розвиток запальної реакції і атерогенез.
Ключові слова: інсулінорезистентність, дисліпідемія, поліморфізм генів, ренін-ангіотензин-альдосте-ронова система, протизапальні ефекти.
УДК 577. 169: 576. 8. 097. 1: 575. 191
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ РРДЯА
Ярмыш Н. В., Молодан В. И., Школьник В. В., Просоленко К. А., Зайченко О. Е., Гапонова О. Г.
Резюме. Ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемия являются серьезными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома. В связи с этим проводятся исследования, направленные на выявление генетических факторов, способствующих развитию этих патологий и влияющие на эффективность их медикаментозной и немедикаментозной коррекции. К ним относят полиморфизм генов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом -РРАЯ. РРАЯа не только влияет на метаболизм и транспорт липидов, окисление жирных кислот и гомеостаз глюкозы, но также проявляет противовоспалительные эффекты. Эти эффекты связаны с ингибированием провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и белков экстрацеллюлярного матрикса или со стимуляцией продукции противовоспалительных молекул. В целом, РРАЯа снижает продукцию провоспалительных цитокинов, ограничивает развитие воспалительной реакции и атерогенез.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, дислипидемия, полиморфизм генов, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, противовоспалительные эффекты.
UDC 577. 1б9: 57б. 8. G97. 1: 575. 191
Metabolic and Vascular Effects of Nuclear Receptors PPARA Yarmysh N. V., Molodan V. I., Shkolnik V. V., Prosolenko K. O., Zaychenko O. E., Gaponova O. G.
Summary. Obesity, insulin resistance (iR) and dyslipidemia (DLP) are a serious risk factor for cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus (DM2) and metabolic syndrome. in this regard, studies that aim to identify genetic factors that contribute to the development of these pathologies and influencing the effectiveness of non-pharmacological and pharmacological correction. These include gene peroxisome proliferator - activated receptor -PPAR. PPAR belong to supersimeystva nuclear hormone receptors and the factors that regulate the transcription of genes in the activation of their ligands. PPARS are also important molecular targets for development of new more effective ppar-modulating drugs. Combination therapy agonists PPARS, blockers of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and fibrates may reduce the of cardiometabolic risk through some specific and generic.
PPAR signaling pathways play a critical role in the regulation of biological processes within the cardiovascular system. Biological and therapeutic effects of receptor PPAR are a fusion of the trans-activation and trans-repression properties of the receptor. PPARa regulates the expression of genes involved in ways peroksymal and mitochondrial B-oxidation, such as acyl - CoA oxidase, a multifunctional enzyme enoyil-CoA hydratase / dehydrogenase, and others. PPARA regulates FATP (a protein that transports fatty acids), FAT/CD36 (fatty acids translocase), L -FABP (liver cytosolic protein that binds fatty acids) and UCP2 and UCP3 (separating proteins 2 - 3). By changing the transcription of genes activated receptors PPARA leads to increased cleavage and reduced synthesis of triglycerides (TG) and fatty acids, and increased cell capture fatty acids. PPARA and PPARy activity is also regulated by phosphorylation, which in turn activates MAPKS (mitogen-activated protein kinase). Differential regulation of the activity of PPAR signaling events transduktsiynymy provides a mechanism for rapid, cell-specific control of gene expression - targets PPAR extracellular stimuls. PPAR A engaged in the regulation of genes involved in the capture and oxidation of fatty acids in inflammation and vascular function, genes involved in lipid homeostasis of macrophages. PPARS are physiological sensors, and recently considered targets for innovative therapies for many diseases. Fibrates improve endothelial function in hypertension and simultaneously reducing pressure in patients especially in those with elevated TG levels. iN addition, bezafibrate, unlike other fibrates, in doses comparable activates all three subtypes of receptors PPARS is nonselective moderate, compared with tiozolidyndions (TZDs), pharmacological agonists. Fenofibrate, in addition to lipid-lowering properties, has the ability to increase the level adiponektyna plasma by 15 % and insulin sensitivity. Features of the lipid-lowering effect of fenofibrate include reduction of 23 % of small, dense LDL particles, which have atherogenic properties without affecting LDL cholesterol.
it is believed that PPARA is also able to influence the systemic systolic blood pressure, modulate the RAAS. PPARA may influence the processes in the vessels, involving endothelin-1 and nitric oxide. The effects associated with the expression of endothelin-1 and nitric oxide release confirming that activation of PPARA in the endothelium can produce vazoprotective effect by correcting one of the mechanisms of endothelial dysfunction. This may improve vascular reactivity, especially in people with hypertriglyceridemia observed in response to treatment fibrates. PPARA agonists inhibit the transcriptional expression intracell adhesion molecule-1 induced by inflammatory cytokines, such TNFA.
Revealed that PPARA reduces the adhesion of leukocytes to endothelial cells. Depletion expression of adhesion molecules under the influence of PPARA agonists is probably due to inhibition of proinflammatory mediator, the main transcription factor nuclear factor KB. We found evidence that PPARA may have anti-inflammatory effects, reducing the production of inflammatory cytokines by inhibition of nuclear factor-KB and activity of cyclooxygenase-2.
PPARA not only affects the metabolism and transport of lipids, oxidation of fatty acids and glucose homeostasis but also exhibits anti-inflammatory effects. These effects are associated with inhibition of proinflammatory cytokines, adhesion molecules and extracellular matrix proteins or with the stimulation of production of anti-inflammatory molecules. in general, PPARA reduces the production of proinflammatory cytokines, which limits the development of inflammatory response and atherogenesis.
Key words: insulin resistance, dyslipidemia, gene polymorphism, the renin-angiotensin-aldosterone system, anti-inflammatory effects.
Рецензент - проф. Катеренчук I. П.
Стаття надійшла 29. 04. 2013 р.
