CC BY
251
© Е. В. Степанова, Н. В. Ярмыш, Е. В. Гопций, Л. Н. Грозная
УДК 611-018. 26:575. 191
Е. В. Степанова, Н. В. Ярмыш, Е. В. Гопций, Л. Н. Грозная
рецепторы PPAR у как центральный ддипогЕННЬїй регулятор и
фармакологическая МИШЕНЬ
Харьковский национальный медицинский университет (г. Харьков)
Данная работа является фрагментом НИР «Опти-мізувати діагностику та корекцію судинних уражень у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні
з ожирінням на основі вивчення функціонального стану ендотелію та генетичних порушень», № гос. регистрации 01111002385.
Последние 25 лет наши представления о физиологии адипозной ткани полностью изменились. Жировая ткань рассматривается не только как депо хранения липидов, но икакткань, обладающая ауто-, пара- и эндокринными эффектами [14]. Ади-поциты в течение всей жизни испытают постоянные измекенид,кяторыеокределнютия игкннтинекки-ми факторами, и нутриентным статусом организма. Это дтяаяижиртреакыенйно ринаеииаой ткотью [23]. Процесс дифференциации адипозной ткани (адиптгяяез) вдвлееак и физиоловткеткие и патн-физиологические состояния, для коррекции которых нeебxoднвoФпяядиPипьФPаpaпдттичдcиье, и превентативные стратегии как при избытке адипоз-ной ткани (ожирение), так и при ее недостатке (ли-подистрофия и липоатрофия).
Каскад транскрипционных событий адипогенеза
A. Клеточное развитие На первой стадии адипогенеза из мультипотентных эмбриональных стволовых клеток мезодермального происхождения (MSCs) образуются преадипоциты, которые способны дифференцироваться в адипоциты, хондроциты, остеобласты или миоциты. Дифференцирование преадипоцитов в зрелые адипоциты строго регулируется и проходит обязательные стадии (рис. 1)
[14]. Послепоявленияконтакта клетяа-опетка ранние преадипоциты первого порядка увеличиваются и экспрессируют ранние гены, например a2Col6 (яК цтпь колкнгена 0), анс-пино-подобный фактор (IGF)-I и липопротеинлипаза (ЛПЛ). После митоза и 1дновойекспонс4и,тнсадипналтыкторого порядка останавливаются в росте. Только остановленные в гсете пркадтпец ите могрн биффйанндидоваться в зрелые адипоциты. Эта способность дальнейшего диффереедноования зависитот экспреияиа ранних и промежуточных маркеров дифференцирования, например протеинов C/EBP ADD1/ SREBP1 [4,19] (рис.1)
Клеточное развитие и экспрессия генов в процессе і сталия дифференцировки адипоцитов
Мезенхимальные стволовые клетки
- Клеточвый Митоз Остановка Накоілеіие
і ---------► контакт клональная роста лиіидов
Зрелые
адипоциты
Очень поздние маркеры:
Лепти н Резистин АДИПСИи АДиПОнбкТин Вис фат и н Оментин
Рис. 1. клеточное развитие и экспрессия генов в процессе дифференцировки адипоцитов.
Сокращения: Дй01 - адипоцитарный, от детерминации- и от дифференцирования-зависимый фактор 1; С/ЕВРа = ССЛДТ-знхансер -связывающий протеин-а; РРДЯу - рецептор, активируемый пролифератором пероксисом - у; ЯХЯ - ретиноидный рецептор X; Дй01/ БЯЕВР - стерольные протеины, связывающие регуляторные элементы; БТДТ - сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции; КЬР - транскрипционные Кгьрре! - подобные факторы ; ЬРЬ - липопротеинлипаза; ОШТ-4 - транспортер глюкозы 4 типа; С0Вв-20 -коллагенозные повторы, содержащие последовательность 26 кйа протеина; Кгох20 - проадипогенный фактор; ЮР-1 - инсулино-подобный фактор [6].
2 стадия
3 стадия Равние маркеры:
а2Со18
LPL
IGF-1
КГОХ20
4 стадия Маркеры умеренной фаіьі:
С/ЕВР;|УЪ ADD1/SREBP-1C PPARy KLF5
Поздние
маркеры:
C/EBPot
GLUT-4
Реп І і pin
л и по генные
и липолитические
ферменты
экспрессия адттошггарных геног-мншенен Рис. 2. Транскрипционные стимулирующие факторы, контролирующие дифференцирования адипоцитов. IBMX - изобутилметилксантин [22].
CCAAT/ энхансер - связывающие протеины (C/EBP) относятся к большому семейству, в состав которого входят шесть консервативных факторов транскрипции (а, р, у, 5, в и Z). Факторы C/EBPa,
C/EBPp и C/EBP5, экспрессируются коричневой жировой (ВАТ) и белой жировой (WAT) тканями и регулируют фазы адипогенеза.
C/EBPa действует как активатор для многих генов адипоцитов, например транспортера глюкозы
4 типа (GLUT4), лептина и специфичного для жировой ткани белка, связывающего ЖК, (aP2), который отвечает за уровень инсулиновых рецепторов и уровень одного из их первичных субстратов (IRS-1) [21]. Исследования фибробластовпоказали, что C/EBPa только совместно с PPARy2 протеинами, называемыми рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом гамма - (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARy), индуцирует дифференцирование адипоцитов [8]. Кроме того, C/EBPa и C/EBP5 могут действовать и в других точках терминальной дифференцировки адипоцитов, помимо индукции PPARy.
Стерольные протеины, связывающиерегулятор-ные элементы (SREBP), известны как модуляторы транскрипции многочисленных генов, кодирующих протеины и участвующих в метаболизме холестерина, и жирных кислот (ЖК). Семейство SREBP состоит из трех протеинов: SREBP-1a, -1c и -2, которые кодируются двумя независимыми генами. Хотя все три SREBP способны к активации экспрессии подобных генов, но регулирование биосинтеза ЖК опосредовано, прежде всего, SREBP-1a. Эти факторы играют ключевую роль между изменениями в питании и программами липогенных генов [21].
Как следствие этих транскрипционных событий, незрелые адипоциты начинают накапливать липидные капельки и экспрессировать поздние маркеры дифференцирования, например C/EBPa, GLUT-4, перилипин, а также липогенные и липоли-тические ферменты. Кроме того, зрелые адипоциты характеризуются экспрессией и секрецией высокоспецифических и очень поздних маркеров дифференцирования, таких как лептин, адипонектин, резистин, висфатин, оментин, адипсин и коллаге-нозные повторы, содержащие последовательность 26 kDa протеина (рис. 1). Эти молекулы не только регулируют метаболизм глюкозы и липопротеинов, но и являются про- и антивовоспалительными медиаторами жировой ткани [22]. Так, адипонектин и CORS-2G проявляют антивовоспалительные свойства, тогда как резистин и лептин относятся к про-воспалительным адипоцитокинам [12, 29].
B. Tранскрипционное регулирование
Механизмы дифференцирования адипоцитов характеризуются сложным и высокорегулируемым
взаимодействиемстимулирующих и ингибирующих факторов транскрипции (рис. 2).
Фавтср транскрипцаи Кзми20 мксп|итсиирует-ся в преадипоцитах и представляет один из самих ранних факторов, стимулирующий адипогенез. Кгов20 действует нигтр с^Зтер^РСчерез активзцавз промозо ртэтосо гепи[0]. Гормсниемвые ютимулятсо ры, такие как инсулин и глюкокортикоиды или изо-бурилметалксаетрп (1ВМХ),тмигхер адипонтана го дифференцирования, через индукцию экспрессии C/EBPp и C/EBPS действуют на стадии преадипоци-вив - асскей фазе рдипогоаозн(дексамееазон цзе-личивает экспрессию гена C/EBPp, тогда как IBMX исохроизз ет эксгфессию гена С/Еар|5).Союхестно C/EBPp и C/EBPS вызывают экспрессию фактора KLF5, который относится к группе транскрипционных Krbppel-подобных факторов (KLFs). Экспрессия факторов KLF5, KLF2 и KLF15, вызванная C/EBPp и C/EBPS, регулирует экспрессию PPARy2 [18, 20]. В процессе адипогенеза задействованы и другие факторы KLFs, а именно: KLF3, KLF4 и KLF6. Так, экспрессия KLF4 индуцируется в ответ на цАМФ и в комбинации с проадипогенным фактором KROX20 повышает экспрессию C/EBPp (рис. 2) [3].
PPARy связываются с лигандами и активируют многие из генов, вовлеченных в захват и хранение ЖК. Ген PPARy дает начало трем различным изоформам. PPARyl и PPARy3 кодируют один протеин, но с различными транскриптами, которые экспрессируются повсеместно, тогда как PPARy2 использует другой промотор и специфичен только для WAT. Важная роль PPARy в дифференцировании адипоцитов продемонстрирована в многочисленных экспериментах, исследующих как сверхэкспрессию и «оглушение» генов in vitro, так и гены - мишени in vivo у мышей [1]. Данные этих экспериментов подтверждают необходимость и важность PPARy для адипогенеза.
PPARy является центральным регулятором дифференцирования как коричневых, так и белых адипоцитов. Однако, факторы, участвующие в выборе дифференцировки в сторону коричневых или белых адипоцитов, еще неизвестны.
Таким образом, одновременная активация С/ EBPß, C/EBPS и KLF5 вызывает экспрессию PPARy2, который вместе с C/EPBa, отвечает за поддержание дифференцированного фенотипа. Через липидные лиганды образуется ADD1/SREBP1, который дополнительно активирует PPARy2 [4]. Однажды экспрессированные, PPARy и C/EBPa регулируют экспрессию генов протеинов, необходимых для развития зрелого адипоцита.
Завершение дифференцирования адипоцитов требует экспрессии сигнального трансдуктора и активатора транскрипции STAT5, который опосредованно увеличивает активность PPARy через экспрессию адипоцитарных генов (рис. 2). STAT относится к семейству цитоплазматических протеинов, активирующих промежуточную экспрессию генов в ответ на внеклеточные эффекторы, которые являются рецепторами - мишенями киназной активности или рецепторами с которыми связывается киназа Януса (JAK). Экспрессия трех членов этого семейства (STAT1, STAT5A и STAT5B) регулируется в процессе дифференцирования преадипоцитов.
В преадипоцитах экспрессия ингибирующих факторов транскрипции снижается, поскольку иначе они угнетали бы программу дифференцирования. Среди этих ингибирующих путей дифференцирования адипоцитов факторы транскрипции GATA-связывающие протеины -2 и - 3 (GATA-2 и GATA-3) функционируют как ингибиторы адипогене-за, подавляя активность промотора PPARy2 и образуя протеиновые комплексы с C/EBPa и C/EBPß [28] (рис. 3).
Рис. 3. транскрипционныеингибирующие факторы, контролирующие дифференцирования адипоцитов [22].
К ингибирующим факторам транскрипции относится также К1_Р2, который экспрессируется в преадипоцитах и уменьшается при адипогенезе. Он под-держиваетсостояниепреадипоцитов иингибирует переход последних в адипоциты. К_Р2 также подавляет промоторную активность РРАЯу2 и восста-навливаетактивность преадипоцитарногофактора (РгеМ) -1, одного из эпидермальных протеин-по-добных факторов роста, ингибирующих дифферен-цированиеадипоцитов[30].
мезодернального
происхождения
Рис. 4. Эффекты белков Wnt - сигнального пути в
адипогенезе [28].
Недавно был идентифицирован еще один сигнальный путь регулирования дифференцирования адипоцитов, осуществляемый посредством белков семейства Wnt, которые обладают блокирующим действием (рис. 4). Был выявлен ген, кодирующий белок Т_Е3, являющийся двойным молекулярным «переключателем», включающим сигналы, стимулирующие образование жировых клеток, и выключающим сигнальные пути, предотвращающие адипогенез. Белок Т_Е3 работает «в паре» с РРАЯу. который инициирует синтез белка Т_Е3. Последний, образуя комплекс с рецепторами РРАЯу, помогает им активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов. Таким образом, белок Т_Е3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для РРАЯу и отрицательным для белков Wnt [28].
Таким образом, РРАЯу является центральным регулятором дифференцирования адипоцитов. Все транскрипционные и клеточные сигнальные пути адипогенеза связаны с рецепторами РРАЯу, которые регулируются на уровне экспрессии, уровне активации лигандов и уровне посттрансляционной модификации.
РРАЯу - основная фармакологическая мишень адипогенеза
В настоящее время выделяют три независимых класса мишеней в адипоцитах, подходящих для терапевтического вмешательства при ожирении и диабете: 1) адипокины, 2) модуляторы гормональной чувствительности, и 3) энзимы, вовлеченные в хранение липидов. Класс 2 уже утвержден как главная л е карст венная мишень для агонистов РРАЯу, класса антидиабетических лекарств, которые увеличивают чувствительность к инсулину [11]. Тиазолидиндио-ны (ТЗД) являются синтетическими агонистами рецепторов РРАЯу. Эти лекарства не только непосредственно увеличивают чувствительность к инсулину, но и способствуют росту новых жировых клеток. Это приводит к уменьшению воспалительного процесса, обусловленного гипертрофированными адипо-ципами, но как побочный эффект происходит прогрессирование гиперпластического ожирения [9]. Из группы ТЗД сегодня используются розиглитазон и пмоглитазон. Как отмечалось выше, РРАЯу играют
важную роль в дифференцировании преадипоцитов в адипоциты. Заслуживает внимания исследование, показавшее, что наличие делеции PPARy у гомозигот приводит к смерти эмбриона, тогда как гетерозиготные мыши имеют фенотип повышенной чувствительности к инсулину без прибавки в весе [10]. Антагонисты PPARy обладают подобным эффектом на гетерозиготность рецепторов, подтверждая, что ингибирование PPARy может улучшать инсулино-резистентность и, в отличие от полных агонистов PPARy, индуцирует потерю жира тела.
В терапевтических дозах ТЗД приводят к увеличению веса и усиливают диспозицию жира у грызунов. В одной работе показано, что введение ТЗД крысам увеличивало число жировых клеток, уменьшая их размер [8]. Но, преадипоциты взрослых людей относительно стойки к дифференцированным эффектам ТЗД. Сообщалось, что лечение СД2Т пиоглитазоном приводило к увеличению жировой ткани [24]. Лечение розиглитазоном приводило к увеличенному адипогенезу исключительно в пре-адипоцитах, но не в фибробластах, полученных от других тканей [27].
Данные о том, что и усиление активности, и уменьшение количества PPARy, приводящие к увеличению чувствительности к инсулину, вызывает интерес к разработке селективных модуляторов PPAR, компонентов, которые действуют как частичные агонисты или антагонисты к PPAR. Селективное действие умеренных агонистов PPAR (SPPARyMs) зависит от разных структурных изменений, которые происходят в области связывания лиганда с рецептором. Эти изменения способны влиять на активацию или регрессию специфических групп генов -мишеней в разных тканях [25].
Галофенат считают оптимальным модулятором, который сохраняет способность повышать чувствительность к инсулину, но в меньшей мере влияет на адипогенную активностью и минимально увеличивает вес. Галофенат, кроме снижения уровня триглицеридов и мочевой кислоты, существенно снижает уровень глюкозы натощак. Он непосредственно связывается с PPARy и проявляет свойства умеренного агониста (максимальная активность отвечает 10-15 % активности розиглитазона) [2]. В отличие от розиглитазона, метаглидазен демонстрирует умеренную способность повышать адипогенез, но в большей степени индуцирует гены - мишени PPARy, которые обеспечивают захват, синтез и хранение ЖК в адипоцитах. У пациентов с СД2Т, которые получают метаглидазен, эффективность лечения схожая с ТЗД, но при этом реже встречается увеличение веса и отеков [27], что характеризует метаглидазен как оптимальный SPPARyM с улучшенным профилем безопасности по сравнению с ТЗД.
В последнее время исследуются новые SPPARyMs. Соединения МВХ-102, МВХ-2044 и INT-131 изучены до фазы 11/111 клинических испытаний. МВХ-2044 проявил более сильные, чем МВХ-102, метаболические функции. INT-131 эффективнее чем розиглитазон в снижении уровней глюкозы
плазмы, инсулина, триглицеридов, СЖК и индуцированной глюкозой секреции инсулина [2]. Терапевтическая эффективность, клиническое значение и токсичность этих соединений еще окончательно не выяснены.
Другой подход в преодолении увеличения массы тела при приеме полных PPARy агонистов состоит в разработке агонистов, действие которых распространяется на две или на все три изоформы PPARs. Согласно существующей гипотезе, стимуляция PPARa и/или PPARS активирует окисление жирных кислот и отменяет адипогенный эффект PPARy аго-низма [6]. Клинические исследования рагаглита-зара (фаза II) и тезаглитазара (фаза III клинических испытаний) подтверждают благоприятное влияние препаратов на чувствительность к инсулину, уровни липопротеинов высокой плотности и триглицеридов. Но исследование были приостановлены в связи с наличием побочных эффектов (повышение массы тела, отеки, сердечная недостаточность)
[15]. В многоцентровом двойном слепом плаце-бо-контролируемом испытании эффект двойного агониста мураглитазара PPAR a / у приводил к снижению уровней гликозилированного гемоглобина, глюкозы натощак, инсулина, С-реактивного белка и показателей липидного обмена. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с применением плацебо или использованием пиогли-тазона снижался. Однако, подобно другим агонистам PPARy, мураглитазар увеличивал массу тела и приводил к развитию отеков, в связи с этим исследования были также приостановлены [13].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа(ATR1), сартаны, могут нивелировать влияние активации PPARy на увеличение веса и параллельно с этим сохранять позитивный метаболический эффект. Результаты завершенных экспериментальных исследований эффектов блокаторов ATR1 свидетельствуют о повышении чувствительности тканей к инсулину. Сартаны селективно блокируют рецепторы ATR1, что приводит к стимуляции рецепторов ангиотензина II второго типа (ATR2) и PPARy. Стимулирование PPARy сопровождается гиполипидеми-ческими эффектами сартанов (общий холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности) и повышением липопротеидов высокой плотности. Кроме этого, блокаторы рецепторов ATII способствуют ремоделированию жировой ткани, снижая концентрацию СЖК и увеличивая экспрессию ади-понектина, который повышает чувствительность тканей к инсулину. Олмесартан значительно снижает размеры адипоцитов у крыс на фруктозной диете и улучшает толерантность к глюкозе [7].
Takeda Pharmaceuticals провели вторую и третью фазы клинических испытаний последующих поколений сартанов: азилсартана (ТАК-536) и его производного азилсартана медоксомила (ТАК-491) у пациентов с артериальной гипертензией. Мощный антагонист рецепторов ATR1 азилсартан структурно похож с кандесартаном. На модели мышей
с диабетом показано, что даже очень низкие дозы PPARy, или агенты, которые стимулируют PPARy /
азилсартана значительно повышают экспрессию RXR гетеродимер через иные пути. Получение как
гена PPARy в адипозной ткани [16]. можно большей информации о компонентах PPARy
Другой компонент с бивалентной фармаколо- - сигнальной системы (эндогенные лиганды и фер-
гией антагонизма ATR1 и частичным агонизмом менты, уровни и модификация рецепторов, коак-
PPARy антагонист ATR1 - PF03838135 - намного тиваторов и корепрессоров, транскрипционные
эффективнее снижает инсулинорезистентность по мишени), возможно, приведет к лучшему понима-
сравнению с телмисартаном. По эффективности нию патогенеза диабета и ожирения. Дальнейшее
он сравним с полным агонистом пиоглитазоном, но изучение и идентификация этих компонентов спо-
у него отсутствует побочный эффект - повышение собствует созданию более эффективной терапии
массы тела [16]. для больных СД, устранению побочных эффектов
Улучшение эффективности новых лекарствен- фармакологических препаратов, мишенью которых
ных препаратов возможно в двух направлениях: являются PPARy, при сохранении основного металиганды, которые имеют более полный эффект на болического действия.
литература
1. Aranda A. Nuclear hormone receptors and gene expression / A. Aranda, A. Pascual // Physiol. Rev. - 2001. - Vol. 81(3). -P. 1269-1304.
2. Azhar S. Peroxisome proliferator- у activated receptors, metabolic syndrome and cardiovascular disease / S. Azhar // Future Cardiol. - 2010. - Vol. 6, № 5. - P 657-691.
3. Birsoy K. Transcriptional regulation of adipogenesis by KLF4 / K. Birsoy, Z. Chen, J. Friedman // Cell Metabolism. - 2008. -Vol. 7(4). - P. 339-347.
4. Camp H. S. Adipogenesis and fat-cell function in obesity and diabetes / H. S. Camp, D. Ren, T. Leff // Trends Mol Med. -2002. - Vol. 8. - P. 442-447.
5. Chen Z. Krox20 stimulates adipogenesis via C/EBPp-dependent and -independent mechanisms. / Z. Chen, J. I. Torrens,
A. Anand [et al.] // Cell Metab. - 2005. - Vol. 1. - P 93-106.
6. Farmer S. R. Adipose tissue: new therapeutic targets from molecular and genetic studies-IASO Stock Conference 2003 report / S. R. Farmer, J. Auwerx // Obes Rev. - 2004. - Vol. 5. - P. 189-196.
7. Giles T. D. Comparison of increasing doses of olmesartan medoxomil, losartan potassium, and valsartan in patients with essential hypertension / T. D. Giles, S. Oparil, T. N. Silfani [et al.] // J. Clin. Hypertens. (Green wich). - 2007. - Vol. 9. -P. 187-195.
8. Hallakou S. Pioglitazone induces in vivo adipocyte differentiation in the obese Zucker fa/fa rat / S. Hallakou, L. Doare,
F. Foufelle, [et al.] // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 1393-1399.
9. Janesick A. Endocrine Disrupting Chemicals and the Developmental Programming of Adipogenesis and Obesity / A. Janesick.
B. Blumberg // Birth Defects Research (Part C). - 2011. - Vol. 93. - P 34-50.
10. Yamauchi T. The mechanisms by which both heterozygous peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) deficiency and PPARy agonist improve insulin resistance / T. Yamauchi, J. Kamon, H. Wak, [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. -Vol. 276. - P. 41245-41254.
11. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones / H. Yki-Jarvinen // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 1106-1118.
12. Koerner A. Adipocytokines: leptin-the classical, resistin-the controversial, adiponectin-the promising, and more to come / A. Koerner, J. Kratzsch, W. Kiess // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 19. - P. 525-546.
13. Kendall D. M. Improvement of glycemic control, triglycerides, and HDL cholesterol levels with muraglitazar, a dual (a/y) peroxisome proliferators activated receptor activator, in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a double-blinded, randomized, pioglitazone- comoartaive study / D. M. Kendall, C. J. Rubin, P Mohideen, [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 29. - P. 1016-1023.
14. feshaw E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. feshaw, J. S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 2548-2556.
15. Kobori H. The intrarenal renin- angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease / H. Kobori, M. Nangaku, L. G. Navar, A. Nishiyama // Pharmacological Reviews. - 2007. - Vol. 59, № 3. - P. 251-287.
16. Kurtz T. W. Next generation multifunctional angiotensin receptor blockers / T. W. Kurtz, U. Klein // Hypertension Research. -2009. - Vol. 32. -P 826-834.
17. Lindstad T. Molecular Mechanisms of Adipogenesis and Adipocyte Biology - Possible role of MKPs and STAMPs / T. Lindstad. -University of Oslo, 2010. - 55 р.
18. Nishimura G. Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation / G. Nishimura, K. Maemura, T. Yamauchi, [et al.] // Cell Metab. - 2005. - Vol. 1. - P. 27-39.
19. Ntambi J. M. Adipocyte differentiation and gene expression / J. M. Ntambi, K. Young-Cheul // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. -P. 3122S-3126S.
20. Oushi Y Kbppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation / Y Oushi // Cell Metabolism. -2005. - Vol. 1(1). - P 27-39.
21. Rosen E. D. Molecular regulation of adipogenesis / E. D. Rosen, B. M. Spiegelman // Ann. Rev. Dev. Biol. - 2000. - Vol. 16. -P. 145-171.
22. Schaffler A. Role of Adipose Tissue as an Inflammatory Organ in Human Diseases / A. Schaffler, U. Muller-Ladner, J. Scholmerich, [et al.] // Endocrine Reviews. - 2009. - Vol. 27(5). - P. 449-467.
23. Spalding K. L. Dynamics of fat cell turnover in humans / K. L. Spalding // Nature. - 2008. - Vol. 453. - P. 783 - 787
24. Starkey K. Peroxisome proliferator-activated receptor-y in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidinedione use? / K. Starkey, A. Heufelder, G. Baker, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 55-59.
25. Tenenbaum A. Dual and pan- peroxisome proliferators -y activated receptors (PPAR) co- agonism: the benzofibrate lessons / A. Tenenbaum, M. Motro, E. Z. Fisman // Cardiovasc. Diabetol. - 2005. - Vol. 14, № 4. - P 14.
26. Tong Q. Interaction between GATA and the C/EBP family of transcription factors is critical in GATA-mediated suppression of adipocyte differentiation / Q. Tong, J. Tsai, G. Tan, [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 706-715.
27. Valyasevi R. W. Stimulation of adipogenesis, peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPARy), and thyrotropin receptor by PPARy agonist in human orbital preadipocyte fibroblasts / R. W. Valyasevi, D. A. Harteneck, C. M. Dutton, R. S. Bahn // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 2352-2358.
28. Villanueva C. J. TLE3 is a dual-function transcriptional coregulator of adipogenesis / C. J. Villanueva, H. Waki, C. Godio [et al.] // Cell Metabolism. - 2011. - Vol. 13, Issue 4. - P 413-427.
29. Weigert J. The adiponectin paralog CORS-26 has anti-inflammatory properties and is produced by human monocytic cells / J. Weigert, M. Neumeier, A. Schaffler, [et al.] // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 5579. - P. 5565-5570.
30. Wu J. The KLF2 transcription factor does not affect the formation of preadipocytes but inhibits their differentiation into adipocytes / J. Wu, S. V. Srinivasan, J. C. Neumann, J. B. Lingrel // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44. - P. 11098-11105.
удк 611-018. 26:575. 191
рецептори ppary як центральний АдипогЕННий регулятор і фармакологічна мішень
степанова о. в., Ярмиш Н. в., гопцій о. в., грозная Л. м.
Резюме. Рецептори, що активуються пролифератором пероксисом, (PPAR) - у є центральним регулятором диференціювання адипоцитів. Усі транскрипційні і клітинні сигнальні шляхи адипогенеза пов’язані з рецепторами PPARy, які регулюються на різних рівнях. Ядерні гормональні рецептори PPARs активуються деякими агоністами, включаючи групу сенсітизерів інсуліну тіазолідиндіонів, деякі сартани і фібрати. Останніми роками значні кошти інвестуються в розвиток ефективніших специфічних агоністів PPAR, подвійних, пан- і часткових агоністів, а також селективних лігандів з метою охопити повний спектр метаболічних корегувань.
ключові слова: адипогенез, PPAR у -рецептори, глітазони, глітазари, сартани.
удк 611-018. 26:575. 191
рецепторы ppary как центральный адипогенный регулятор и фармакологическая мишень
степанова Е. в., Ярмыш Н. в., Топций Е. в., грозная Л. Н.
Резюме. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, (PPAR)- y являются центральным регулятором дифференцирования адипоцитов. Все транскрипционные и клеточные сигнальные пути адипогенеза связаны с этими протеинами, регулируемыми на различных уровнях. Ядерные гормональные рецепторы PPARs активируются некоторыми агонистами, включая группу сенситизеров инсулина тиазо-лидиндионов, некоторые сартаны и фибраты. В последние годы значительные средства инвестируются в развитие более эффективных специфических агонистов PPAR, двойных, пан- и частичных агонистов, а также селективных лигандов с целью охватить полный спектр коррекции метаболических нарушений.
ключевые слова: адипогенез, PPAR y - рецепторы, глитазоны, глитазары, сартаны.
UDC 611-018. 26:575. 191
PPARy Receptors as Central Adipogenic Regulator and Pharmacological Targets
Stepanova E. V., Yarmush N. V., Goptziy E. V., Groznaya L. N.
Abstract. It is now believed that adipose tissue has the auto-, para- and endocrine effects. Adipocytes experience constant change throughout life, and which are determined by genetic factors, and status of nutrient of organism. Process differentiating adipose tissue (adipogenesis) involved in physiological and pathophysiological states, correction which must be determined and therapeutic and preventative strategy as in excess of adipose tissue (obesity) and with its disadvantages (lipodystrophy and lipoatrophy).
The mechanisms of adipocyte differentiation are characterized by complex and highly regulated stimulating and inhibiting transcription factors. Simultaneous activation of factor C / EBPp, C / EBPS and KLF5 induces expression of receptor peroxisome proliferator-activated (PPAR) y, which together with the factor C / EPBa, are responsible for the maintenance of a differentiated phenotype. Once started cascade supports expression of critical factors, and hence the state of terminal differentiation. Once expressed, PPARy and C / EBPa regulate express of genes of proteins that are necessary for the development of the mature adipocyte. Completion of adipocyte differentiation requires the expression of the signal transducer and activator of transcription STAT5, which suppresses the activity mediated by PPARy expression adipotsitar genes.
Thus, (PPAR) y is a central regulator of adipocyte differentiation. All transcription and cell signaling pathway of adipogenesis are associated with these proteins, regulated at different levels. Nuclear hormone receptors PPARs are activated by some agonists, including a group sensitizers of thiazolidinedione insulin, some sartans and fibrates. In recent years, considerable resources are invested in the development of more effective specific agonists PPAR, dual, pan-and partial agonists and selective ligands to cover the full range of correction of metabolic disturbances.
Information indicating that the increased activity and reducing the PPARy quantity that improves insulin sensitivity is interest in the development of selective modulators of PPAR, components that act as partial PPAR agonists or antagonists. Selective agonists of moderate effects PPAR (SPPARMs) depends on various structural changes that occur in the ligand binding domain of the receptor. These changes can affect the activation or repression of specific groups of genes targets in different tissues. Carried out to develop a new SPPARMs, which would have combined the different metabolic effects and did not have the side effects of known modulators of PPAR. Their research is at different stages of clinical trials.
Another approach to overcome the increase in body weight while taking full PPARy agonist is to develop agonists, which action is carried out in two or all three isoforms of PPARs. According to the current hypothesis, the stimulation of PPARa and /or PPARS activates the oxidation of fatty acids and abolishs the effect of adipogenic PPARy agonism.
In addition, blockers of the angiotensin II receptor type 1 (ATR1), sartans, can remove of the influence of the activation PPARy on weight gain and save positive metabolic effects. The results of experimental studies of the effects of completed ATR1 blockers show an improvement in insulin sensitivity. Selective sartans block the ATR1 the receptors which leads to the stimulation of angiotensin II type 2 receptors (ATR2) and PPARy that are accompanied by hypolipidemic effects and by remodeling of the adipose tissue.
Getting as much information about of the PPARy components will lead to a better understanding of the pathogenesis of diabetes and obesity.
Key words: adipogenesis, PPAR y-receptors, glitazones, glitazares, sartans.
Рецензент - проф. Міщенко І. В.
Стаття надійшла 5. 11. 2013 р.
