CC BY
105
7. Ройтер Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система: учеб. пособие. — 2-е изд., пе-рераб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - С. 853-859.
8. Сердечная недостаточность / Рой С. Гарднер, Тереза а. МакДонаг, Никола Л. Уолкер; пер. с англ.; под ред. проф. С. Н. Терещенко. - М.: МЕДпресс-информ, 2014. - С. 144-146.
9. Федотов П. А. Сердечная недостаточность у пациентов, имеющих хроническую обструктивную болезнь легких. Возможности применения бета-адреноблокаторов: автореф. дис.....- СПб., 2010. - 21 с.
10. Чучалин А. Г. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической об-структивной болезни легких // Пульмонология. - 2014. -№ 3. - С. 15-36.
11. URL: http://www. rlsnet. ru/articles_449. htm. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких.
12. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // Europ. Heart Journ. - 2016. -№ 37. - Р. 2168.
РЕЗЮМЕ
В. А. Губкина, В. И. Трофимов, Л. Н. Цветкова, Т. Е. Погода, Ю. И. Муморцев, Д. А. Сунцов
Хроническая обструктивная болезнь легких и хроническая сердечная недостаточность у пожилых
Представлен обзор литературы о патогенезе, принципах лечения, течении сердечной недостаточности у пожилых людей с коморбидной патологией (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и сердечно-сосудистые
заболевания). Проанализирована роль NT-proBNP как маркера сердечной недостаточности у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и хронической обструктивной болезнью легких. Рассмотрено влияние бета-аго-нистов и м-холинолитиков на сердечно-сосудистую систему и возможность приема бета-блокаторов у больных ХОБЛ с ХСН.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность, NT-proBNP.
SUMMARY
V. Л. Gubkina, V. I. Trofimou, L. N. Tsvetkova, T. E. Pogoda, Y. I. Mumortseu, D. Л. Suntsou
Chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure in elderly people: literature review
The article provides literature review on the subject: chronic obstructive pulmonary disease: pathogenesis, principles of treatment, the course of heart failure in elderly people with comorbide pathology (chronic obstructive pulmonary disease and cardio-vascular diseases). Role of NT-pro BNP as marker of heart failure in patients with chronic heart failure (CHF) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was analyzed. Influence в-blockers and m-anticholinergic drug on cardiovascular system, and possibility of reception of P-blockers at people with COPD and HF was studied.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic heart failure (CHF), NT-pro BNP.
© Коллектив авторов, 2016 г. УДК 616.13-004.6-084:612.815.1
Ж. И. Ионова, Е. Г. Сергеева, О. А. Беркович, С. Н. Пчелина, Е. И. Баранова
РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ АКТИВАТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕ-РОКСИСОМ-АЛЬФА И ГАММА-2 В ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова
Атеросклероз и его основные клинические формы, в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС), представляют собой патологию, которая по-прежнему определяет высокую заболеваемость, инвалидизацию и смертность людей работоспособного возраста (около 30 % от всех летальных исходов в развитых странах) [11].
Россия занимает одно из первых мест по смертности от ИБС: 55,8 % в структуре общей смертно-
сти, причем эти показатели неуклонно растут [4, 11]. Отмечается отчетливая тенденция к возникновению ИБС в молодом возрасте: за последние 30 лет смертность от инфаркта миокарда в возрасте до 45 лет увеличилась на 60 %.
В настоящее время одними из важнейших задач, стоящих перед клинической кардиологией, являются поиск молекулярно-генетических предикторов атеросклероза и выявление новых кандидатных генов, связанных с неблагоприятным течением атеросклероза и с развитием его осложнений. Важнейшим регулятором атерогенеза является система генов ядерных рецепторов.
Система ядерных рецепторов — это семейство, состоящее из 48 транскрипционных факторов с различными функциями. Они участвуют в регуляции метаболизма, иммунного воспаления, дифференцировке клеток, функции эндотелия, ангиогенеза и ремодели-рования сердца и сосудов [14, 22]. Система ядерных рецепторов регулирует транскрипционную активность более двухсот таргетных генов. Особую роль играют рецепторы активатора пролиферации перок-сисом (РРАЯ), широко представленные в сердечнососудистой системе — гладкомышечных клетках, в эндотелиоцитах, моноцитах и макрофагах [22, 52].
Установлено, что РРАЯ представляют собой ядерные рецепторы, которые содержат три основ-
ных домена: лигандассоциированный домен, ци-топлазматический домен и ДНК-содержащий домен, последний из которых связывается с промо-торным регионом таргентных для PPAR-генов. Известны три изотипа PPAR: PPAR-y, PPAR-a и PPAR-5/ß [22, 52]. Они играют существенную роль в модуляции иммунного ответа, липидного обмена, фибро-генеза и в процессе развития гипертрофии миокарда [50].
PPAR играют важнейшую роль на всех стадиях атерогенеза — от образования липидных пятен, атеро-склеротической и фиброзной бляшки и до формирования осложненной бляшки [3, 12, 14, 32].
Одним из ключевых звеньев патогенеза атеросклероза является иммунное воспаление в сосудистой стенке [3, 11, 12, 50]. Провоспалительные механизмы, вовлеченные в развитие атеросклероза, могут ускоряться под влиянием различных факторов, таких как липопротеины низкой плотности, продукты перекисного окисления, активированные клетки крови, интерлейкины, интерферон-гамма и С-реак-тивный белок [34, 49]. Установлено, что жировая ткань функционально активна, и ожирение предрасполагает к провоспалительному статусу [31, 51].
Известно, что активация PPAR-a способствует подавлению различных механизмов иммунного воспаления через систему ядерного фактора K-ß. При этом уменьшается продукция провоспалитель-ных цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-6, 8, 1-ß, интер-ферона-у, фактора некроза опухолей-a сосудистой клеточной адгезивной молекулы-1 (VCAM-1)), тормозится адгезия и миграция мононуклеаров в субэндотелий, происходит подавление провоспали-тельной активности эндотелия и продукции острофазовых белков [3, 12, 53]. J. D. Brown и J. Plutzky в 2007 г. установили, что PPAR-a оказывают многоуровневое влияние на метаболизм липидов: повышают синтез липопротеинов высокой плотности, стимулируют обратный транспорт холестерина, снижают уровень триглицеридов [3, 12, 15].
Также выявлено, что PPAR-a регулируют гены систем внутриклеточного окисления жирных кислот [10, 12]. Эффективность работы оксидативных систем обусловлена генетическими факторами и метаболическими нарушениями [22].
Известно, что активация PPAR-y 2 сопровождается увеличением синтеза белков глюкозотранс-портеров 1-го и 4-го типов и, следовательно, повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением уровня свободных жирных кислот за счет активации липопротеинлипазы на генном уровне [3, 9, 12, 48].
PPAR-y 2 регулируют следующие пути метаболизма и иммунного воспаления: ангиогенез, продукция адипонектина, активность интерферона- у и фактора некроза опухолей-a, ИЛ-6, -8, -10, экспрессия адгезивных молекул, хемокинов и матрикс-
ных металлопротеиназ в сосудистой стенке, особенно в зонах атеросклеротического поражения [12, 29]. J. D. Brown et al. в 2007 г. выявили уникальную способность этих рецепторов влиять на ске-венджер-захват липидов макрофагами [15].
В настоящее время наиболее часто применяемыми в клинической практике фармакологическими лигандами PPAR-y 2 являются тиазолидиндионы, которые повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и применяются при сахарном диабете 2-го типа с целью преодоления ин-сулинорезистентности [2, 3, 12]. Кроме того, рядом авторов доказано, что, снижая уровень глюкозы при сахарном диабете, данные препараты улучшают липидный спектр крови и препятствуют атеро-генезу [2, 3, 12, 33].
Доказано, что тиазолидиндионы активируют опосредованный инсулином захват глюкозы в мышцы и в жировую ткань, а также ингибируют стимулированный инсулином выход глюкозы из печени, тем самым уменьшая содержание свободных жирных кислот в плазме крови и гипертриглицериде-мию [2]. Кроме этого, терапия тиазолидиндионами нормализует функционирование ß-клеток поджелудочной железы, регулирует адипогенез [3, 23, 48].
Показано, что терапия поиглитазоном и розигли-тазоном способствует снижению уровней С-реак-тивного белка, матриксной металлопротеиназы-9, фактора некроза опухолей a, CD 40, сывороточного амилоида А и фибриногена сыворотки крови [12].
Выявлено, что влияние тиазолидиндионов на параметры липидного спектра крови зависит от исследуемого препарата. Так, в работах В. А. Остапенко и А. А. Александрова показано значимое повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение триглицеридов сыворотки крови на фоне терапии пиоглиазоном без влияния на уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Данные о влиянии розигли-тазона на липидный спектр неоднозначны — на фоне лечения этим препаратом уровень триглице-ридов снижался или повышался, уровень ЛПВП повышался. Оба препарата переводили ЛПНП в менее атерогенные плотные частицы [2, 12].
Данные, полученные в исследовании PROactive, показали эффективность тиазолидиндионов во вторичной и третичной профилактике осложнений сахарного диабета 2-го типа. Так, у пациентов, получавших терапию пиоглитазоном, вторичная конечная точка (летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) выявлялась значимо реже, чем в группе, получавшей плацебо [12, 18, 37].
J. Liu et al. в 2015 г. также показали, что терапия розиглитазоном и пиоглитазоном уменьшает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, от ишемических инсультов, снижает риск развития инфарктов миокарда и ишемических
инсультов без летальных исходов, улучшает чувствительность тканей к инсулину и способствует стабилизации атеросклеротических бляшек. Авторы рассматривали тиазолидиндионы как потенциальные препараты для вторичной профилактики ише-мических инсультов и инфарктов миокарда у пациентов с наличием в анамнезе ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки [33].
В экспериментальных работах W. Chen et al. на лабораторных крысах было смоделировано острое поражение печени, индуцированное Д-галактозами-ном и липополисахаридом. Розиглитазон, назначенный интраперитонеально в дозировках 3, 10 или 30 мг/кг, дозозависимо снижал гепатотоксичность, уровни экспрессии циклооксигеназы-2, фактора некроза опухолей-a и ИЛ-6, что было связано с регуляцией сигнального пути ядерного фактора к-0 [16].
Вместе с тем рядом авторов показано, что тиазолидиндионы могут приводить к развитию таких побочных эффектов, как задержка воды в организме, увеличение массы тела, периферические отеки, застойная сердечная недостаточность и анемия [12, 37, 48].
Бензолы сульфанилмочевины — новейшие PPAR-y 2-агонисты — показали более выраженный антидиабетический эффект с контролем уровня глюкозы и снижением веса по сравнению со стандартной терапией глибенкламидом и розиглитазо-ном. Была показана способность данных препаратов повышать экспрессию PPAR-y 2 на генетическом уровне [26].
M. B. Li et al. в 2016 г. в экспериментальном исследовании на крысах показали, что уменьшение экспрессии PPAR-y 2 в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса сопровождается снижением чувствительности животных к терапии телмисартаном при артериальной гипертензии [30].
Известно, что фибраты представляют собой фармакологические агонисты PPAR-a и применяются в клинической практике как средство коррекции гипертриглицеридемии за счет активизации ключевого фермента метаболизма триглицеридов — липопротеиновой липазы [3, 12, 44]. В ряде клинических исследований, включавших пациентов с гипертриглицеридемией, было установлено, что терапия фибратами снижала сердечно-сосудистую смертность [12, 42, 54].
Кроме этого, результаты крупных рандомизированных исследований VA-HIT и Helsinki Heart Study показали положительное влияние терапии гемфиб-розилом на снижение смертности от осложнений ИБС у больных с сахарным диабетом 2-го типа в сравнении с пациентами, которые получали стандартную терапию, а также на уменьшение частоты развития острого коронарного синдрома [20, 40].
Однако в исследовании FIELD получены данные об отсутствии снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным
диабетом, получавших терапию фенофибратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [25]. Возможно, полученные результаты обусловлены тем, что многие пациенты, получавшие плацебо, получали терапию статинами.
В исследовании N. Marx et al., проведенном в 1999 г., показано, что фенофибрат и синтетический селективный лиганд WY14643 дозозависимо подавляли продукцию VCAM-1 в культуре эндотелиоцитов человека. Это связано с тем, что фенофибрат подавляет продукцию ядерного фактора-кВ (NF-kB) с последующей ингибицией экспрессии VCAM-1 [35].
Несмотря на то, что фибраты являются признанными агонистами PPAR-a, безафибрат обладает уникальными свойствами, активируя не только PPAR-a, но и PPAR-y 2, а также PPAR-o, представляя собой, таким образом, пан-агонист PPAR [48]. Сочетанная активация PPAR-a и PPAR-y 2 способствовала одновременному преодолению инсулино-резистентности и атерогенной дислипидемии. Безафибрат характеризовался способностью к более существенному снижению уровня триглицеридов плазмы крови и повышению уровня ХС-ЛПВП по сравнению с фенофибратом. Кроме этого, данный препарат способствовал регрессии атеросклеротических бляшек в грудном и абдоминальном отделах аорты, а также улучшал функцию эндотелия и снижал активность иммунного воспаления [48].
В клинических исследованиях терапия безафиб-ратом способствовала эффективному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с метаболическим синдромом и атерогенной дислипидемией [48]. Подобные эффекты связаны с сочетанной активацией PPAR и с кумуляцией их протективных эффектов в отношении липидного метаболизма и гомеостаза глюкозы.
Результаты исследований CANTOS и CIRT показали, что различные факторы иммунного воспаления являются перспективными мишенями в терапии атеросклероза [39].
Установлено, что терапия фибратами сопровождалась снижением уровней провоспалительных цитокинов и острофазовых белков плазмы крови у пациентов с ангиографически доказанным атеросклерозом [12, 13]. Так, терапия фенофибратом в течение четырех недель способствовала подавлению экспрессии провоспалительного цитокина ИЛ-6, основного индуктора синтеза в печени острофазовых белков. С этим, по-видимому, связано и то, что фенофибрат подавлял ИЛ-6-индуцированную экспрессию генов фибриногена a, ß и у, сывороточного амилоида А и гаптоглобина на транскрипционном уровне [13, 21, 27]. Терапия фенофибратом также способствовала снижению концентрации интерферона-у, фактора некроза опухолей-a, фибриногена и С-реактивного белка в плазме крови пациентов с гиперлипидемией IIb-типа [12].
Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) также являются агонистами PPAR-a [43]. Они представляют собой лиганды эффекторных регионов изучаемых рецепторов, которые воздействуют на цис-регуляторные элементы гена PPAR-a [45]. Ежедневное употребление в пищу омега-3-ПНЖК сопровождается снижением содержания лейкотриена-В4 в плазме крови посредством индукции активности пероксимальных ферментов, которые регулируются PPAR-a [38].
Ген PPAR-a локализуется в длинном плече 22-й хромосомы. L162V-полиморфизм гена PPAR-a характеризуется заменой лейцина на валин в 162-м положении и происходит за счет замены С на G в 484-м положении 5-го экзона вышеуказанного гена. L162V-генотип гена PPAR-a ассоциируется с компонентами метаболического синдрома [41] и с ранним развитием ИБС (Northwick Park Heart Survey), встречается в 4 раза чаще у пациентов с ангиогра-фически верифицированным коронарным атеросклерозом, чем в группе сравнения [12, 46], а также связан с ранним развитием сахарного диабета 2-го типа [19]. У носителей L162V-генотипа — больных сахарным диабетом 2-го типа — отмечался более высокий уровень общего холестерина и аполипоп-ротеина AI [19].
В рамках Фремингемского исследования изучалось влияние диеты с включением омега-3-ПНЖК у носителей L162L- и L162V-генотипов гена PPAR-a на показатели триглицеридов плазмы крови [47]. Если потребление омега-3-ПНЖК было менее 4 % суточного рациона, то уровень триглицеридов плазмы крови у носителей L162V-генотипа был на 28 % выше, чем у носителей L162L-генотипа. Напротив, при суточном потреблении омега-3-ПНЖК более 8 % уровень триглицеридов плазмы крови у носителей L162V-генотипа был на 4 % ниже, чем у носителей L162L-генотипа [47].
Кроме этого, установлено, что плейотропные эффекты статинов, направленные на преодоление эндотелиальной дисфункции, опосредуются через активацию PPAR-a [5, 24]. Статины увеличивают экспрессию PPAR-a в культуре эндотелиальных клеток желчного пузыря [28]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что правастатин повышает экспрессию PPAR-a в эпителиоцитах желчного пузыря [17].
В последние годы в литературе появились данные о способности двойных агонистов PPAR-a и -у усиливать противовоспалительную активность рецепторов обоих типов. Так, исследуемый в настоящее время препарат алеглитазар показал способность сочетать в себе эффекты фибратов в плане улучшения липидного спектра крови, а также тиа-золидиндионов — в преодолении инсулинорезис-тентности. После проведения клинического исследования данного препарата планируется его ис-
пользование в восстановительном лечении больных сахарным диабетом 2-го типа после перенесенного острого коронарного синдрома [36].
Алеглитазар, как и розиглитазон с фенофибра-том, уменьшает ндуцированную фактором некроза опухолей-а экспрессию гена моноцитарного хе-моаттрактантного протеина-1 в адипоцитах человека посредством снижения активности р38-мито-генактивируемой протеинкиназы и подавления миграции моноцитов. Исследуемый препарат снижает провоспалительную активность жировой ткани через прерывание цикла созревания макрофагов из моноцитов [36].
Таким образом, РРАЯ играют важнейшую роль в патогенезе атеросклероза, и существующие методы фармакологического воздействия на РРАЯ с использованием тиазолидиндионов, фибратов, омега-3-ПНЖГ, статинов и алеглитазара могут оказывать позитивное влияние при проведении первичной и вторичной профилактики атеросклероза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алекперов Э. З., Наджафов Р. Н. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе // Кардиология. - 2010. - Т. 50. - № 6. - С. 88-91.
2. Александров А. А. Тиазолидиндионы - агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами перокси-сом: «Что в имени тебе моем?» // Росс. мед. журн. - 2011. -№ 13. - С. 847.
3. Алешин С. Е. Взаимосвязь между ядерными рецепторами РРАИ а, в, у и ее роль в регуляции воспалительного ответа: дис. ... канд. биол. наук. - 2009. - С. 143.
4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. - С. 459.
5. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики // Кардиология. - 1997. - Т. 37. - № 11. - С. 4-17.
6. Ионова Ж. И., Беркович О. А., Костарева А. А. и др. Патогенетические механизмы иммунного воспаления сосудистой стенки: роль рецепторов активатора пролиферации пероксисом а и у типов и тканевого фактора // Транс-ляцион. мед. - СПб., 2015. - С. 423-430.
7. Карпов Ю. А., Буза В. В. Прогностическое значение маркеров воспаления у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца после имплантации стентов с лекарственным покрытием на фоне длительной терапии статинами (госпитальный период) // Кардиология. - 2012. -Т. 52. - № 3. - С. 4-9.
8. Климов А. Н., Шляхто Е. В. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии // СПб.: Мед. лит., 2006. - С. 246.
9. Красильникова Е. И., Сергеева Е. Г., Антонова Т. В. и др. Клиническое и патогенетическое значение рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом типа у в ате-рогенезе // Профилакт. и клин. мед. - 2010. - № 3-4 (36-37). - С. 99- 107.
10. Красильникова Е. И., Сергеева Е. Г., Беркович О. А. и др. Клиническое и патогенетическое значение рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом типа а в атерогене-зе // Артериальная гипертензия. - 2011. - № 1. - С. 18-24.
11. Оганов Р. Г. Сердечно-сосудистые заболевания в начале XXI века: медицинские, социальные, демографические аспекты и пути профилактики // Медицина труда,
восстановит. и профилакт. мед.: федеральный справ. — 2012. - Т. 13. - С. 257-264.
12. Остапенко В. А., Гришечкина И. А., Викторова И. А. Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, и ишемическая болезнь сердца // Омский науч. вестн. — 2012. - № 2. - С. 14-17.
13. Aljada A, Shah K. A., Mousa S. A. PPAR agonist: do they increase cardiovascular risk // Endocrinology. - 2010. -Vol. 151. - № 4. - P. 1846-1852.
14. Barbier O., Torra I. P., Duquay Y. et al. Pleiotropic actions of peroxisome proliferator-activated receptors in lipid metabolism and atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2002. - Vol. 22. - № 5. - P. 717-726.
15. Brown J. D., Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - № 4. - P. 518-533.
16. Chen W., Lin Y. J., Zhou X. Y. et al. Rosiglitazone protects rat liver against acute liver injury associated with the NF-kB signaling pathway // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2015. -Vol. 16. - P. 1-7.
17. Dong S. H., Lee J., Koh D. H. et al. Pravastatin activates PPAR6/PPARr expression in the liver and gallbladder epithelium of hamsters // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2011. -Vol. 10. - № 2. - P. 185-190.
18. Dormandy J. A. The PPARr receptor agonists and prevention of cardio-vascular complications in patients with type 2 diabetes. The results of the PROactive study // Lancet. - 2005. -Vol. 366. - P. 1279- 1289.
19. Flavell D. M., Pineda T. I., Jamshidi Y. et al. Variation in the PPAR-alpha gene is associated with altered function in vitro and plasma lipid concentrations in type II diabetic subjects // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43. - № 5. - P. 673-680.
20. Frick M. H., Elo O., Haapa K. et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. -1987. - Vol. 317. - № 20. - P. 1237-1245.
21. Gervois P., Kleemann R., Pilon A. et al. Global suppression of IL-6-induced acute phase response gene expression after chronic in vivo treatment with the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activator fenofibrate // J. Biol. Chem. -2004. - Vol. 279. - № 16. - P. 16154-16160.
22. Grygiel-Gorniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications -a review // G. Nutr. J. - 2014. - Vol. 13. - № 17.
23. Houseknecht K. L., Cole B. M., Steele P. J. Peroxisome pro-liferator-activated receptor gamma and its ligand: a review // Domestic Animal Endocrinology. - 2002. - Vol. 22. - P. 1-23.
24. Kandoussi A., Martin F., Hazzan M. et al. HMG-CoA re-ductase inhibition and PPAR-alpha activation both inhibit cyclosporine-A induced endothelin-1 secretion in cultured endothelial cells // Clin. Sci. (Lond). - 2002. - Vol. 103. -Suppl. 48. - P. 81-83.
25. Keech A., Simes R. J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - № 9500. - P. 1849-1861.
26. Kharbanda C., Alam M. S., Hamid H. et al. Antidiabetic effect of novel benzenesulfonylureas as PPAR-y 2 agonists and their anticancer effect // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. -Vol. 15. - № 25(20). - Р. 4601-4605.
27. Lee D. L., Wilson J. L., Duan R. et al. Peroxisome proli-ferator-a activated receptor-в activation decreases mean arterial pressure, plasma interleukin-6, and COX-2 while increasing renal CYP4A expression in an acute model of DOCA-salt hypertension // PPAR Res. - 2011. - Article ID: 502631.
28. Lee H., Shi W., Tontonoz P. et al. Role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha in oxidized phospholipid-
induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and IL-8 by endothelial cells // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 516-521.
29. Li G. S., Liu X. H.,Zhu H. et al. Skeletal muscle insulin resistance in hamsters with diabetes developed from obesity is involved in abnormal skeletal muscle LXR, PPAR and SREBP expression // Exp. Ther. Med. - 2016. № 11 (6). - Р. 2259-2269.
30. LiH. B., LiX., Huo C. J. et al. TLR4/MyD88/NF-KB signaling and PPAR-y within the paraventricular nucleus are involved in the effects of telmisartan in hypertension // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2016. Jun 9. pii: S0041-008X(16)30148-X.doi: 10. 1016/j.taap.2016.06.014.
31. Libby P., Ridker P. M., Maseri A Inflammation and atheros-clerosis//Circulation. - 2002. - Vol. 105. - № 9. - P. 1135-1143.
32. Liu H. J., Liao H. H., YangZ. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-г Is Critical to Cardiac Fibrosis // PPAR Res. - 2016; 2016: 2198645. doi: 10. 1155/2016/2198645.
33. Liu J., Wang L. N. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in patients with stroke or transient ischaemic attack // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. -Vol. 29. - № 10.
34. Mallat Z., Besnard S., Duriez M. et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circ. Res. - 1999. -Vol. 85. - № 8. - P. 17-24.
35. Marx N., Sukhova G. K., Collins T. et al. PPAR-alpha activators inhibit cytokine-induced vascular cell adhesion mo-lecule-1 expression in human endothelial cells // Circulation. -1999. - Vol. 99. - № 24. - P. 3125-3131.
36. Massaro M., Scoditti E., Pellegrino M. et al. The dual peroxisome proliferator activated receptor б/г agonist aleglitazar reduces the inflammatory-mediated expression of monocyte chemo-attractant protein-1 selectively in human adipocytes // Proceedings of the 18 Frontiers in Cardiovascullar Biology Congress. - 2014.
37. Patel L., Buckels A. C., Kinghorn I. J. et al. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPAR gamma activators // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003. - Vol. 300. - P. 472-476.
38. Price P. T., Nelson C. M., Clarke S. D. Omega-3 poly-unsaturated fatty acid regulation of gene expression // Curr. Opin. Lipidol. - 2000. - Vol. 11. - № 1. - P. 3-7.
39. Ridker P. M., Luscher T. F. Anti-inflammatory therapies for cardiovascular disease // European Heart Journal. - 2014. -Vol. 35. - P. 1782-1791.
40. Robins S. J., Collins D., Wittes J. T. et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events VA-HIT: a randomized controlled trial// JAMA. - 2001. -Vol. 285. - № 12. - P. 1585- 1591. F
41. Robitaille J., Brouillette C., Houde A. et al. Association between the PPAR6-L162V polymorphism and components of the metabolic syndrome // Journal of Human Genetics. - 2004. -Vol. 49. - № 9. - P. 482-489. EE
42. Rubins H. B., Robins S. J., Collins D. The veterans affairs high-density lipoprotein intervention trial: baseline characteristics of normocholesterolemic men with coronary artery disease and low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans affairs cooperative studies program high-density lipoprotein intervention trial study group // Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 78. -№ 5. - P. 572-575.
43. Rudkowska I., Verreault M., Barbier O. et al. Differences in transcriptional activation by the two allelic (L162V polymorphic) variants of PPAR- в after omega-3 fatty acids treatment // PPAR Research. - 2009. - P. 5. Article ID 369602.
44. Schoonjans K., Watanabe M., Suzuki H. et al. Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a peroxisome proliferator response element in the C promoter // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - № 33. -P. 19269. - Article ID 369602.
45. Sethi S., Ziouzenkova O., Ni H. et al. Oxidized omega-3 fatty acids in fish oil inhibit leukocyte-endothelial interactions through activation of PPAR-alpha // Blood. - 2002. -Vol. 100. - № 4. - P. 1340-1346.
46. Skoczynska A., Dobosz T., Poreba R. et al. The dependence of serum interleukin-6 level on PPAR-alpha polymorphism in men with coronary atherosclerosis // Euro. J. of Int. Med. -2005. - Vol. 16. - № 7. - P. 501-506.
47. Tai E. S, Demissie S., Cupples L. A. et al. Framingham heart study. Polyunsaturated fatty acids interact with the PPARA-L162V polymorphism to affect plasma triglyceride and apolipo-protein C-III concentrations in the Framingham Heart Study // J. Nutr. -2005. - Vol. 135. - № 3. - P. 397-403.
48. Tedenbaum A., Fisman E. Balanced pan-PPAR activator bezafibrate in combination with statin: comprehensive lipids control and diabetes prevention? // Cardiovasc. Diabetol. -2012. - Vol. 11. - P. 140.
49. Von der Thusen J. H., Kuiper J., van Berkel T. J. et al. Inter-leukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential // Pharmacol. Rev. - 2003. - Vol. 55, № 1. - P. 133-166.
50. Wahli W., Michalik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends Endocrinol. Metab. -2012. - Vol. 23. - P. 351-363.
51. WangZ., Nakayama T. Inflammation, a link between obesity and cardiovascular disease // Mediators of Inflammation -2010. - Vol. 2010. - 17 р. - Article ID 535918.
52. Warden A., Truitt J., Merriman M. et al. Localization of PPAR isotypes in the adult mouse and human brain // Sci. Rep. -2016 Jun 10;6:27618. doi: 10. 1038/srep27618.
53. Xu X., Guo H., JingZ. et al. N-Oleoylethanolamine reduces inflammatory cytokines and adhesion molecules in TNF-a-induced human umbilical vein endothelial cells by activating CB2 and PPAR-a // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2016. - Jun 7.
54. Zandbergen F., PlutzkyJ. PPAR-alpha in atherosclerosis and inflammation // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. -Vol. 1771. - № 8. - P. 972-982.
РЕЗЮМЕ
Ж. И. Ионова, Е. Г. Сергеева, О. А. Беркович, С. Н. Пчелина, Е. И. Баранова
Роль рецепторов активатора пролиферации перокси-сом-альфа и гамма-2 в первичной и вторичной профилактике атеросклероза
Обзор литературы посвящен патогенезу атеросклероза и патогенетическим механизмам, определяющим значение рецепторов пролиферации пероксисом (PPAR) в атероге-незе. PPAR-альфа и гамма-2 представляют собой ядерные рецепторы, регулирующие обмен липидов, глюкозы и иммунное воспаление в сосудистой стенке и играют существенную роль в патогенезе атеросклероза. Тиазоли-диндионы, фибраты, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), статины и алеглитазар, влияя на PPAR-альфа и гамма-2, могут предупреждать развитие и про-грессирование атеросклероза и использоваться для первичной и вторичной профилактики атеросклероза.
Ключевые слова: рецепторы активатора пролиферации пероксисом, PPAR, тиазолидиндионы, фибраты, омега-3-ПНЖК, статины, алеглитазар.
SUMMARY
Z. I. Ionova, E. G. Sergeeva, O. A. Berkovich, S. N. Pchelina, E. I. Baranova
Role of peroxisome proliferator-activated receptor a and y -2 in primary and secondary prophylaxis of atherosclerosis
Literature review is devoted to the pathogenesis of atherosclerosis and pathogenetic mechanisms that determine the value of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in atherogenesis. PPAR a and y-2 are nuclear receptors that regulate lipid and glucose metabolism, and immune inflammation in the vascular wall and play a significant role in the pathogenesis of atherosclerosis. Thiazolidindiones, fibrates, »3 polyunsaturated fatty acids, statins, and aleglitezar, affecting PPAR a and y-2 can prevent development and progression of atherosclerosis and may be used for primary and secondary prophylaxis of atherosclerosis.
Keywords: peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR, thiazolidindiones, fibrates, ю -3 polyunsaturated fatty acids, statins, aleglitezar.
© Коллектив авторов, 2016 г. УДК 616.74-007.33-07
С. Н. Бардаков, С. А. Живолупов, Е. Р. Баранцевич, М. В. Захаров, И. Н. Самарцев
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПРИОБРЕТЕННОЙ МИАСТЕНИИ. Часть 1: диагностика
Кафедра нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова; кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова, Санкт-Петербург; кафедра неврологии и мануальной медицины Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова
Миастения (myasthenia gravis), или болезнь Эрба-Гольдфлама-Джоли, - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, в основе которого лежит аутоагрессия гуморального иммунитета в отношении элементов нервно-мышечных синапсов и внутриклеточных структур мышечных волокон (антитела к ацетилхолиновым рецепторам; мышечной специфической тирозинкиназе; белку-4, связанному с рецептором липопротеи-нов низкой плотности; рианодиновым рецепторам; титину и антигенам скелетной мускулатуры). Точные причины аутоиммунных процессов при миастении неизвестны, но несомненное значение имеют аномалии вилочковой железы (гиперплазия и неоплазия), особенно у пациентов с антителами к ацетилхолиновым рецепторам (АцХР), а также генетическая предрасположенность.
