CC BY
10
Настанови
Guidelines
почки
НИРКИ KIDNEYS
DOI: 10.22141/2307-1257.3.17.2016.76538
РЕКОМЕНДАЦМ ЩОДО ЗАСТОСУВАННЯ ТОЛВАПТАНУ ПРИ АУТОСОМНО-ДОМШАНТНОМУ ПОЛШСТОЗ! НИРОК: ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПОЗИЩЙ В|Д ¡МЕН! РОБОЧО1 ГРУПИ 3i СПАДКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК ERA-EDTA i EUROPEAN RENAL BEST PRACTICE
RECOMMENDATIONS FOR THE USE OF TOLVAPTAN IN AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE: A POSITION STATEMENT ON BEHALF OF THE ERA-EDTA WORKING GROUPS ON INHERITED KIDNEY DISORDERS AND EUROPEAN RENAL BEST PRACTICE
Резюме рекомендацш
Ron T. Gansevoort, Mustafa Arici, Thomas Benzing, Henrik Birn, Giovambattista Capasso, Adrian Covic, Olivier Devuyst, Christiane Drechsler, Kai-Uwe Eckardt, Francesco Emma, Bertrand Knebelmann, Yannick Le Meur, Ziad A. Massy, Albert C.M. Ong, Alberto Ortiz, Franz Schaefer, Roser Torra, Raymond Vanholder, Andrzej Wi^cek, Carmine Zoccali and Wim Van Biesen
Nephrol. Dial. Transplant. 2016. 31 (3): 337-348. doi: 10.1093/ndt/gfv456 First published online: January 29, 2016
Витяг. Нещодавно бвропейське агентство ль карських 3aco6iB схвалило використання толвапта-ну — антагонюта рецепторiв вазопресину V2 для спо-вГльнення прогресування розвитку юст i нирково! недостатностГ при аутосомно-домшантному полЫс-TO3i нирок (АДПН) у дорослих пащенпв i3 хронiчною хворобою нирок 1-3-1 стадГ! на початку терапГ! за на-явностi доказiв швидкого прогресування захворюван-ня. У цьому документ вiд iменi Робочо! групи 3i спад-кових захворювань нирок ERA-EDTA i European Renal Best Practice ми прагнемо забезпечити керiвництво для прийняття рiшення про те, яких пацieнтiв з АДПН слад лiкувати толваптаном.
Наявнi затверджеш позицГ! включають ряд рекоменда-щй, у результатi чого з'являеться Герархчний алгоритм рь шення, що включае послщовшсть ощнки факторГв ризику в порядку зниження за ознакою надшносп. Переглянувши в першу чергу найбГльш вГрогщш маркери, ми прагнемо виявити пащештв з АДПН, у яких документально пщтвер-
Resume of Recomendations
Ron T. Gansevoort, Mustafa Arici, Thomas Benzing, Henrik Birn, Giovambattista Capasso, Adrian Covic, Olivier Devuyst, Christiane Drechsler, Kai-Uwe Eckardt, Francesco Emma, Bertrand Knebelmann, Yannick Le Meur, Ziad A. Massy, Albert C.M. Ong, Alberto Ortiz, Franz Schaefer, Roser Torra, Raymond Vanholder, Andrzej Wi^cek, Carmine Zoccali and Wim Van Biesen
Nephrol. Dial. Transplant. 2016. 31 (3): 337-348. doi: 10.1093/ndt/gfv456 First published online: January 29, 2016
Abstract. Recently, the European Medicines Agency approved the use of the vasopressin V2 receptor antagonist tolvaptan to slow the progression of cyst development and renal insufficiency of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) in adult patients with chronic kidney disease stages 1—3 at initiation of treatment with evidence of rapidly progressing disease. In this paper, on behalf of the ERA-EDTA Working Groups of Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice, we aim to provide guidance for making the decision as to which ADPKD patients to treat with tolvaptan.
The present position statement includes a series of recommendations resulting in a hierarchical decision algorithm that encompasses a sequence of risk-factor assessments in a descending order of reliability. By examining the best-validated markers first, we aim to identify ADPKD patients who have documented rapid disease progression or are likely
джено швидке прогресування захворювання, або тих, що мають такий ризик. Ми вважаемо, що ця процедура про-понуе кращi можливостi для вщбору пащенпв, яю перш за все матимуть перевагу вщ використання толваптану, таким чином покращуючи спiввiдношення користi до ри-зику i економiчноl ефективносп цього лiкування. Важливо пщкреслити, що ршення щодо початку лiкування вимагае розгляду багатьох факгорiв, окрiм прийнятносп, таких як: протипоказання, можливi ускладнення, а також мотивацiя пацiента й фактори способу життя. Тому необхщне сп1льне прийняття рiшення разом з пащентом.
Ключовi слова: АДПН, толваптан, антагонют рецеп-тор1в вазопресину V2.
Вступ
Аутосомно-домiнантний пол1к1стоз нирок (АДПН) е найбгльш поширеним спадковим захворюванням нирок [1, 2] i вщзначаеться у -10 % европейських пащенпв на дiалiзi або з нирковим трансплантатом [3]. Приблизно 70 % хворих з АДПН прогресують до тер-мшально! стадп хвороби нирок (ТХН) у середньому вщ1 58 роюв [4].
АДПН — генетично неоднорiдне захворювання, пов'язане з високим ступенем вар!абельност! перебiгу м1ж с1м'ями. 85 % хворих з мутац!ями PKD1 зазвичай мають бгльш тяжкий перебiг хвороби, особливо якщо наявнi скороченi мутацП, з розвитком ТХН на 20 роюв рашше, н1ж у 15 % хворих з мутащею PKD2 [5].
АДПН характеризуеться прогресивним розвитком i ростом численних двосторонн1х ниркових к1ст, при-зводячи до дефектiв концентраций сеч!, гшертензи, го-строго та хротчного болю, каменiв у нирках, гематурп, к1ст та iнфекцiй сечовивiдних шлях1в i, найголовнiше, до втрати функщ! нирок [6, 7]. Розвиток i р1ст к1ст зазвичай починаеться внутршньоутробно, цей р1ст без-перервний, але функц1я нирок, як правило, зберпа-еться до 30—40 роюв. Компенсаторна гiперфiльтрацiя в клубочках завдяки наявностi к1стозно нерозширених канальцiв шдтримуе рiвень швидкост1 клубочково! фгльтраци (ШКФ) у хворих в межах нормального дiа-пазону протягом тривалого часу [7, 8].
До недавнього часу жодш втручання не сприя-ли сповгльненню прогресування захворювання при АДПН [9]. Отже, л^вання АДПН було симптоматич-ним з метою зменшення захворюваностi i смертностi, пов'язаних з проявами хвороби [9]. Ця думка змшилась тсля публжаци дослщження TEMPO 3:4, що перевiри-ло ефектившсть антагонiста V2 рецептора вазопресину — толваптану [10].
У цьому дослщженш було рандомiзовано 1445 пащенпв з АДПН, як1 отримували плацебо або толваптан у режимi сплгт-дози 45 мг вранщ i 15 мг у другш половин! дня, з максимальною титращею до 90/30 мг, за умови переносимость Дослщження тривало 3 роки, що прийнято для дослiджень, як1 оц1нюють ренопро-текторнi ефекти медичних втручань [11—14]. За протоколом ус1м пацiентам було рекомендовано збгльшити споживання р1дини. Критерiями включення були: в1к 18—50 рок1в, очiкуваний ^ренс креатинiну (ОКК) (за
to have rapid disease progression. We believe that this procedure offers the best opportunity to select patients who are most likely to benefit from tolvap-tan, thus improving the benefit-to-risk ratio and cost-effectiveness of this treatment. It is important to emphasize that the decision to initiate treatment requires the consideration of many factors besides eligibility, such as contraindications, potential adverse events, as well as patient motivation and lifestyle factors, and requires shared decision-making with the patient.
Key words: ADPKD, tolvaptan, vasopressin V2 receptor antagonist.
Introduction
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common hereditary kidney disorder [1, 2], accounting for -10 % of European patients on dialysis or living with a renal transplant [3]. Approximately 70 % of patients with ADPKD progress to end-stage renal disease (ESRD) at a median age of58 years [4].
ADPKD is genetically heterogeneous and is associated with a high degree of inter- and intra-familial variability in disease course. The 85 % of patients with PKD1 mutations typically display a more severe disease course, especially when they have truncating mutations, with ESRD occurring 20 years earlier than in the 15 % of patients with PKD2 mutations [5].
ADPKD is characterized by the progressive development and growth of numerous bilateral renal cysts, resulting in urine concentration defects, hypertension, acute and chronic pain, kidney stones, hae-maturia, cyst and urinary tract infections, and, most importantly, renal function loss [6, 7]. Cyst development and growth usually start in utero and are continuous, but kidney function is typically conserved until the age of30—40 years. Compensatory hyperfiltration by glomeruli serving non-cystic tubules maintains the glomerular filtration rate (GFR) of affected patients within a normal range for prolonged periods of time [7, 8].
Until recently, no interventions were shown to slow the rate of disease progression in ADPKD [9]. The treatment of ADPKD has therefore been symptomatic, with the aim of reducing morbidity and mortality associated with disease manifestations [9]. This changed with the publication of the TEMPO 3:4 trial, which tested the efficacy of the vasopressin V2 receptor antagonist tolvaptan [10].
In this trial, 1445 patients with ADPKD were randomized to receive either placebo or tolvaptan in a split-dose regimen of 45 mg in the morning and 15 mg in the afternoon, uptitrated to 90/30 mg when tolerated. The trial duration was 3 years, which is typical for trials investigating renoprotective effects of medical interventions [11—14]. Per protocol, all patients were advised to increase fluid intake. Inclusion criteria were age 18—50 years, an estimated creatinine clearance (eCrCl) (Cockroft — Gault) > 60 mL/min and a
Cockroft — Gault) > 60 мл/хв i загальний об'ем нирки (ЗОН) > 750 мл. ЛГкування було припинено у 23 % хво-рих, яю приймали толваптан, i в 14 % Гз групи плацебо. АналГз впливу лГкування в цьому дослщженш показав, що толваптан продемонстрував уповГльнення темпГв зростання ЗОН (первинно! кшцево! точки) на 49 % (вщ 5,5 до 2,8 %) на рж, а передбачувана втрата ШКФ (рШКФ) при лГкуванш (вторинна кГнцева точка) — на 26 % (вщ 3,70 до 2,72 мл/хв/1,73 м2) на рж за середнГй 3-рГчний перюд спостереження [10]. За умо-ви досягнення цього ефекту схема лГкування може за-стосовуватися кожнГ 4 роки Гз затримкою виникнення ТХН на приблизно один додатковий рж. Ренопротек-торний ефект толваптану при АДПН добре стввщно-ситься з 15% зменшенням зниження рШКФ (5,2 про-ти 4,4 мл/хв/1,73 м2 на рГк) i 15% зниженням клГренсу креатинГну (6,5 проти 5,5 мл/хв/1,73 м2 на рГк) у досль дженнях RENAAL i IDNT вщповщно, якГ перевГряли антагонГсти рецепторГв ангГотензину-2 у пацГентГв з дГабетом 2-го типу та хворобою нирок [13, 14], i з 35% зменшенням втрати клГренсу креатинГну в дослщжен-ш лГкування 1АПФ у пащенпв з дГабетом 1-го типу та хворобою нирок [11].
Вщмова вщ активного лГкування у цих дослщженнях становила 47, 24 i 19 % вГдповГдно [11, 13, 14].
Традицшно первинною кГнцевою точкою в досль дженнях, що вивчають ренопротекторш ефекти, була захворюванГсть на ТХН або подвоення рГвня креатинГну, що корелюе з 57% зниженням рШКФ. ЗвернГть увагу, що АДПН е захворюванням з вщносно повГльним прогресуванням. У такому контингент^ як у дослщжен-нГ TEMPO 3:4, який був обраний на раннГх етапах АДПН (ПКК > 60 мл/хв), не можна очГкувати, що ця кГнцева точка виникне тд час дослщження типово! тривалостГ. Прийняття ще! кшцево! точки, таким чином, включало б лише випадки гострого ураження нирок i не мало б значення для вивчення впливу втручань на прогре-сування захворювання. Для стимуляцГ! прогресу в роз-робщ ренопротекторних агентГв, особливо для вивчення раннГх етапГв хрошчно! хвороби нирок (ХХН) i вщносно повГльних у прогресуванш захворювань, нефрологГчна спГльнота просила про використання альтернативних кГнцевих точок у дослщженнях нирок, а саме меншого зниження рШКФ [15, 16]. Регуляторш органи прийняли цю пропозищю [17]. Тому при вивченнГ захворюваностГ зГ зниженням рШКФ на 25 % [апрюрГ визначене у до-слщженш TEMPO 3:4 приймаеться бвропейською аген-цГею лГкарських засобГв (6АЛЗ)] спостерГгалось значне зниження вщносного ризику при прийомГ толваптану — на 61 % (необхщне число пролжованих для запобГгання однГй подГ! було -11) [10].
За пщсумками дослщження TEMPO 3:4, у трав-ш 2015 6АЛЗ затвердила використання толваптану (JINARC®) для лГкування АДПН [18]. Регулювальш органи в ЯпонГ1, КанадГ, Коре! та Швейцар!! нещодав-но також надали дозвГл на продаж, тодГ як в США FDA (комГтет з продуктГв харчування i призначення медика-ментГв) у 2014 рощ подав запит на додаткове пщтвер-дження ефективностГ й безпеки даних [19].
total kidney volume (TKV) > 750 mL. Study medication was discontinued in 23 % of tolvaptan- and 14 % of placebo-treated patients. The intention-to-treat analysis of this study showed that tolvaptan slowed the rate of TKV growth (primary endpoint) by 49 % from 5.5 to 2.8 % per year, and the rate of estimated GFR (eGFR) loss on treatment (secondary endpoint) by 26 % from 3.70 to 2.72 mL/min/1.73 m2 per year during the median observation period of 3 years [10]. Provided that this effect was maintained, it would translate into every 4 years of treatment delaying the incidence of ESRD by approximately one additional year. The renoprotective efficacy of tolvaptan in ADPKD compares well with the 15% reduction in eGFR decline (5.2 versus 4.4 mL/min/1.73 m2 per year) and 15% reduction in creatinine clearance decline (6.5 versus 5.5 mL/min/1.73 m2 per year) in the RENAAL and IDNT trials, respectively, which tested angiotensin-2 receptor antagonists in patients with type 2 diabetes and kidney disease [13, 14], and with the 35% reduction in decline in creatinine clearance in the study that tested angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with type 1 diabetes and kidney disease [11].
Withdrawal from active treatment in these trials was 47, 24 and 19 %, respectively [11, 13, 14].
Traditionally, the primary endpoint in trials testing renoprotective effects of interventions has been the incidence of ESRD or doubling of serum creati-nine, which correlates to a 57% reduction in eGFR. Of note, ADPKD is a relatively slowly progressive disease. In a population such as that of the TEMPO 3:4 trial, which was selected to have early-stage ADPKD (eCrCl > 60 mL/min), it cannot be expected that this endpoint will occur within the typical duration of a renal trial. Adopting this endpoint would therefore only pick up cases of acute kidney injury and not be of help for studying the effect of interventions on progression of the disease itself. To stimulate progress in developing renoprotective agents, especially for studies in early-stage chronic kidney disease (CKD) and diseases that are relatively slow in progression, the nephrological community has pleaded for the use of alternative endpoints for renal trials, namely lesser declines in eGFR [15, 16]. Regulatory authorities have accepted this proposal [17]. When studying the incidence of a 25% reduction in eGFR [a priori defined in the TEMPO 3:4 trial and accepted by the European Medicines Agency (EMA)], there was a significant 61% relative risk reduction with tolvaptan (number needed to treat to prevent one event was -11) [10].
Based on the results of the TEMPO 3:4 trial, the EMA approved in May 2015 the use of tolvaptan (JINARC®) for ADPKD [18]. The regulatory authorities in Japan, Canada, Korea and Switzerland recently also granted marketing authorization, whereas in the USA the Food and Drug Administration asked in 2014 for additional efficacy and safety data [19].
ft*
Рекомендация 1.1. Ми пропонуемо призначення тол-I ваптану дорослим пащентам вiком < 50 роюв з ХХН у | стадп 1—3а (рШКФ > 45 мл/хв/1,73 м2) яю мають або | яю, ймовiрно, матимуть швидке прогресування захво-I рювання, але при iнтерпретуваннi стадп ХХН з ураху-| ванням вiку.
Рекомендация 1.2. Ми рекомендуемо не призначати | толваптан пащентам вжом 30—40 роюв з 1-ю стадiею ! ХХН (рШКФ > 90 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендация 1.3. Ми рекомендуемо не призначати | толваптан пащентам вжом 40—50 роюв з 1-2-ю стадiя-j ми ХХН (рШКФ > 60 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендация 2. Пдтверджене щорiчне зниження i рШКФ > 5 мл/хв/1,73 м2 за 1 рiк та/або > 2,5 мл/хв/ I 1,73 м2 на рiк протягом 5 роюв визначае швидке про-гресування.
Рекомендащя 3. Пщвищення ЗОН (загальний об'ем | нирки) > 5 % на рж, визначене шляхом повторних вимiрю-; вань (бажано три або бшьше, щонайменше кожнi 6 мюящв I i за допомогою МРТ), визначае швидке прогресування.
Рекомендация 4.1. Ми рекомендуемо використову-| вати класифжащю Mayo для АДПН, що декларуе рiз-I ницю мж «типовою» i «нетиповою» морфологiею i ви-| значае рiвнi ЗОН у пащенпв з «типовою» морфолопею ! для рiзного вiку i збгльшенням у п'яти класах пащенпв ; вщповщно до прогнозу (1A-1E).
Рекомендация 4.2. Ми вважаемо, що в пащенпв з ¡ АДПН клаав 1C-1E за Mayo (вщповщно до оч^вано-| го зниження ШКФ > 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рiк) ймовiр-; ним е швидке прогресування захворювання.
Рекомендация 4.3. Ми вважаемо, що в пащенпв з не; типовою морфолопею АДПН за Mayo швидке прогре-I сування захворювання малоймовiрне.
Рекомендация 4.4. Ми вважаемо, що в пащенпв вь I ком < 45 роюв i довжиною нирки >16,5 см, визначеною | ультразвуком, ймовiрним е швидке прогресування за-хворювання.
Рекомендащя 5. Ми вважаемо, що в пащенпв зi I скороченою мутащею PKD1 у поеднанш з раншм по-I чатком клтчних симптомiв вiдповiдно до шкали | PRO-PKD > 6 ймовiрним е швидке прогресування за-хворювання.
Рекомендащя 6. Ми вважаемо, що пащентам iз d-| мейно! iсторiею ТХН у вiцi до 58 роюв слiд проходити ; перевiрку з приводу швидкого прогресування захворю-| вання кожнi 3—5 роюв.
Рекомендация 7. Ми пропонуемо використання ал-I горитму iерархiчних ршень з метою оцiнки ризику | швидкого прогресування або ймовiрного швидкого | прогресування хвороби у пащенпв з АДПН з вщповщ-| ними рекомендацiями л^вання.
Рекомендация 8.1. Ми рекомендуемо обговорення I побiчних ефектiв i впливу на споаб життя з пацiентами ; при розглядi початку терапи толваптаном.
Рекомендащя 8.2. Ми рекомендуемо враховувати | протипоказання й побiчнi ефекти, таю як гепато-1J токсичнiсть, та iншi запобiжнi заходи, якi зазначе-с"о1 но в табл. 2, при розглядi початку терапп толвапта-| ном.
Recommendation 1.1: We suggest that tolvaptan can be prescribed to adult ADPKD patients aged < 50 years with CKD stages 1-3a (eGFR > 45 mL/min/1.73 m2) who have demonstrated or who are likely to have rapidly progressing disease, but that CKD stage must be interpreted in conjunction with age.
Recommendation 1.2: We recommend not starting tolvaptan in patients aged 30—40 years with CKD stage 1 (eGFR > 90 mL/min/1.73 m2).
Recommendation 1.3: We recommend not starting tolvaptan in patients aged 40—50 years with CKD stages 1 or 2 (eGFR > 60 mL/min/1.73 m2).
Recommendation 2: A confirmed annual eGFR decline > 5 mL/min/1.73 m2 in 1 year, and/or > 2.5 mL/min/1.73 m2 per year over a period of 5 years, defines rapid progression.
Recommendation 3: A TKV (total kidney volume) increase of > 5 % per year by repeated measurements (preferably three or more, each at least 6 months apart and by MRI), defines rapid progression.
Recommendation 4.1: We recommend the use of the Mayo classification of ADPKD that makes a distinction between «typical» and «atypical» morphology and adjusts TKV in patients with «typical» morphology for age and height to define five classes of patients according to prognosis (1A-1E).
Recommendation 4.2: We suggest that in ADPKD patients with Mayo classes 1C-1E disease (corresponding to a predicted eGFR decrease > 2.5 mL/min/1.73 m2 per year), rapid disease progression is likely.
Recommendation 4.3: We suggest that in patients with atypical morphology of ADPKD, as described in the Mayo classification, rapid disease progression is unlikely.
Recommendation 4.4: We suggest that in a patient with age < 45 years and a kidney length of > 16.5 cm as assessed by ultrasound, rapid disease progression is likely.
Recommendation 5: We suggest that in patients with a truncating PKD1 mutation in conjunction with early onset of clinical symptoms, consistent with a PRO-PKD score of > 6, rapid disease progression is likely.
Recommendation 6: We suggest patients with a family history of ESRD before age 58 years be reassessed for rapid disease progression on a 3—5 yearly basis.
Recommendation 7: We suggest using a hierarchical decision algorithm to assess whether ADPKD patients are rapid progressors or likely to be rapid progressors, and accordingly may qualify for treatment.
Recommendation 8.1: We recommend discussing adverse effects and impact on lifestyle with patients when considering starting tolvaptan.
Recommendation 8.2: We recommend taking into account contraindications and adverse effects such as hepatic toxicity and other precautions as listed in Table 2 when considering starting tolvap-tan.
Рекомендация 8.3. Ми рекомендуемо, щоб призна-чення й ощнка безпеки прийому толваптану здшсню-валась пiд наглядом лiкарiв, що мають досвщ у веденнi АДПН.
Рекомендация 9.1. Ми пропонуемо початок лжу-вання толваптаном i3 дози 45 мг вранщ i 15 мг вве-черi.
Рекомендация 9.2. Ми пропонуемо максимальне ти-трування дози толваптану до 60/30 i 90/30 мг за умови добро! переносимость
Рекомендация 9.3. Ми пропонуемо припинення ль кування толваптаном, коли пащенти наближаються до ТХН. ■
Recommendation 8.3: We recommend that prescription and documentation of safety monitoring of tolvaptan is performed under supervision of physicians with expertise in managing ADPKD.
Recommendation 9.1: We suggest tolvaptan treatment to be started with a dose of 45 mg in the morning and 15 mg in the evening.
Recommendation 9.2: We suggest uptitrating the dose of tolvaptan to 60/30 and 90/30 mg when tolerated.
Recommendation 9.3: We suggest tolvaptan treatment to be discontinued when patients approach ESRD. ■
ft*
Переклад: к.м.н. М.Д. 1ванова Редактор: академ1к НАМН Украши, член-кор. НАН Украши, проф. Л.А. Пир1г
