CC BY
243
ОПЫТ ПРАКТИЧЕСКОЙ СТАНДАРТИЗАЦИИ
РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ЯПОНИИ
Г.Н. Гильдеева1, Т.В. Картавцова2
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России
Проанализирован процесс регистрации лекарственных средств в Японии. Рассмотрены порядок подачи досье для регистрации лекарственного средства, комплектации досье, особенности регистрационного процесса для местных и зарубежных фармацевтических производителей.
Ключевые слова: лекарственные препараты, регистрация лекарственных средств
Япония занимает первое место в мире по продолжительности жизни населения и второе место по величине фармацевтического рынка. Этому способствуют высокоэффективная система здравоохранения и пристальное внимание властей к системе государственного управления и развития фармацевтического бизнеса.
Япония сегодня — это один из крупнейших рынков лекарственных средств в мире; именно эту страну специалисты называют ориентиром развития отрасли на ближайшие два десятилетия. Британская исследовательская группа Eco-
1 Гильдеева Гэлия Нязыфовна — канд. биол. наук, доцент кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств; г. Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4; тел.: (499) 248-29-30, 248-28-36; e-mail: gilgeln@gmail.com.
2 Картавцова Татьяна Владимировна — зам. начальника отд. зарегистрированных лекарственных препаратов Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России: 127994, Москва, Рахмановский переулок, д. 3; тел.: (495) 627-24-09; e-mail: KartavcovaTV@rosminzdrav .ru.
nomist Intelligence Unit (EIU) проводила изучение экономики 82 государств, с точки зрения научно-технических разработок и инновационных исследований. Лидером этого рейтинга в очередной раз стала Япония, за которой следуют Швейцария, США и Швеция.
Благодаря обширной господдержке и пластичному, в плане регистрации инновационных препаратов собственного производства, законодательству, Японии удалось создать передовую фармацевтическую промышленность и стать одним из лидеров по объему производства лекарственных средств (23,8% мирового рынка), уступая в этой области только США (43,3%).
Особенностью фармацевтического рынка Японии является то, что лекарственные средства (ЛС) зарубежных производителей допускаются на рынок страны только после подтверждения соответствия производства правилам надлежащей производственной практики и проведения клинических испытаний на территории Японии, в связи с чем процесс регистрации лекарственного средства может продолжаться до 4 лет. Это
затрудняет продвижение импортных лекарственных средств на японском рынке. Поэтому внутренний рынок представлен в основном лекарственными средствами собственного производства.
I. Фармацевтическое законодательство Японии
Основным документом, регулирующим процесс регистрации ЛС в Японии, является Закон о фармацевтической деятельности [1], цель которого — улучшение здоровья населения посредством нормативных актов, необходимых для обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.
Закон о фармацевтической деятельности был принят в 1943 году и с тех пор пересмотрен несколько раз. Нынешний Закон о фармацевтической деятельности (Закон № 145) полностью пересмотрен в 1948 и 1960 гг.
Пересмотрены системы регистрации и лицензирования (разъяснения ответственности компаний в отношении мер безопасности и проверки системы регистрации препаратов для производства в соответствии с международными требованиями), усилены меры контроля за безопасностью лекарственных препаратов, усовершенствована политика постмаркетингового надзора.
Положения, касающиеся системы регистрации препаратов для производства/продажи, производственных/торговых предприятий, а также положения, касающиеся медицинского оборудования, вступили в силу 01.04.2005 г.
Краткое изложение основных правил, касающихся фармацевтической промышленности, представлены ниже.
Лекарственные средства: определение
Согласно закону «О фармацевтической деятельности», термин «лекарственное средство» относится к следующим веществам:
1) представленным в перечне Фармакопеи Японии;
2) включающим стоматологические материалы, материалы медицинского назначения, санитарные принадлежности, предназначенные для использования в целях диагностирования, лечения или предотвращения болезней у людей или животных и не являющиеся оборудованием либо инструментами;
3) веществам (отличным от препаратов общего воздействия или косметических средств), предназначенным для оказания воздействия на структуру или функции организма у людей или животных и не являющихся оборудованием либо инструментами.
Классификация лекарственных средств
В Законе о фармацевтической деятельности (далее Закон) и некоторых других нормативных актах лекарственные средства классифицированы по правилам безопасного обращения с лекарственными средствами (табл. 1), по применению
Таблица 1
Классификация лекарственных средств по правилам безопасного обращения с лекарственными средствами
Лекарственные средства
Токсические вещества
Опасные вещества
Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту
Лекарственные средства, формирующие привычку
Лекарственные средства для лечения особых категорий заболеваний
Лекарственные средства, производимые аптеками
Наркотические средства
Психотропные средства
Опиум и опиум в порошковом виде
Марихуана
Стимулирующие средства
Лекарственные средства, предназначенные для применения в целях проведения клинических испытаний (исследовательские препараты)
Исследуемые препараты, предназначенные для проведения постмаркетинговых исследований
Биологические препараты
Специально установленные биологические препараты
Законодательный акт
Статья 44 Закона Статья 44 Закона Статья 49 Закона
Статья 50 Закона
Статья 67 Закона
Статья 22 Закона
Закон о контроле над обращением наркотических и психотропных веществ
Закон о контроле над обращением наркотических и психотропных веществ
Закон об опиуме
Закон о контроле над обращением марихуаны
Закон о контроле над обращением стимулирующих средств
Надлежащая клиническая практика
Надлежащая клиническая практика
Пункт 9 статьи 2 Закона Пункт 10 статьи 2 Закона
и отпуску (табл. 2), на основании степени риска (табл. 3) [1,2].
Определение биологических препаратов и специфицированных биологических препаратов разработано Министерством здравоохранения, труда и социального благополучия Японии [1,3,4], с точки зрения усиления мер по обеспечению безопасности в связи с научно-техническим прогрессом, и содержится в Законе о фармацевтической деятельности (табл. 4).
Маркировка и инструкция по применению
Определенная обязательная информация должна быть нанесена непосредственно на первичную упаковку лекарств. Вкладыш с инструкцией должен содержать информацию о показаниях к применению препарата, дозировке/способе введения, мерах предосторожности и указания по обращению.
Во вкладышах к лекарствам, отпускаемым как по рецепту, так и без рецепта должен содержаться перечень всех ингредиентов, используемых в качестве вспомогательных веществ.
С 1 апреля 2005 г. было добавлено новое требование к маркировке лекарств, отпускаемых по рецепту в виде надписи: «Осторожно! Использовать только по рецепту врача!», а также вместо надписи «производитель/импортер» теперь необходимо наносить маркировку «производитель/продавец».
Производители лекарств, отпускаемых без рецепта, обязаны указывать в маркировке вещества в соответствии с уровнем их потенциального риска [3,5].
Надлежащая клиническая практика (GCP)
В Японии клинические исследования проводятся в соответствии с правилами ССР, которые были введены с целью обеспечения высокого качества и надежности получаемой научной информации.
Новые правила ССР вступили в силу 4 октября 1998 г. С тех пор правила ССР неоднократно пересматривались, основываясь на рекомендациях Научных групп по эффективному проведению клинических исследований, а также были выпущены некоторые министерские указания и постановления.
Таблица 2
Классификация лекарственных средств по применению и отпуску
По 1. Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту рядок отпуска ЛС 2. Лекарственные средства, отпускаемые без рецепта
Особен 1.1. Лекарственные средства, предназначенные для использования врачом (или дантистом) и/или отпускаемые по рецепту/назначению врача (или дантиста) ности применения ЛС 2.2. Лекарственные средства, за исключением отпускаемых по рецепту, предназначенные для использования по усмотрению потребителя путем непосредственного их приобретения в аптеке (или аптечном пункте) на основании информации, предоставленной фармацевтом или другим специалистом с фармацевтическим образованием
Таблица 3 Классификация безрецептурных лекарственных средств на основании степени риска
Тип лекарственных средств Степень риска
Тип 1 Тип 2 Тип 3 Лекарственные средства с повышенной степенью опасности Лекарственные средства с умеренной степенью опасности Лекарственные средства с относительно низкой степенью опасности
Таблица 4 Классификация биологических и специфицированных биологических препаратов
Биологические препараты Специфицированные биологические препараты
Лекарственные средства, квази-препараты, косметические средства или медицинское оборудование, использующее материалы, полученные из человеческого или других организмов (исключая растения), такие как сырьевые или упаковочные материалы, которые обозначены в качестве требующих особых мер предосторожности с точки зрения общественного здоровья и гигиены. Биологические препараты, обозначенные как требующие особых мер предосторожности с точки зрения предотвращения наступления или распространения угрозы общественному здоровью и гигиене, ставшей следствием продажи, лизинга или передачи данного биологического препарата.
Главной целью пересмотров являются повышение эффективности исследовательских методик, укорочение сроков испытания, снижение нагрузки на персонал в исследованиях, проводимых по инициативе исследователя, продвижение научно-производственного сотрудничества для удовлетворения актуальных потребностей медицины, глобальной гармонизации процессов проведения клинических исследований.
Надлежащая практика проведения постмаркетингового исследования (GPSP)
В Японии принято постановление о GPSP, определяющее систему и сферу деятельности фармацевтических компаний по обеспечению надлежащего осуществления постмаркетингового контроля лекарственных средств и достоверности данных, полученных после регистрации. Кроме того, через некоторое время GPSP была разделена на Надлежащую практику фармаконадзора (Good Vigilance Practice — GVP) [6,7] и Надлежащую практику проведения постмаркетингового исследования (GPSP).
Повторная проверка и оценка препаратов
Владельцы регистрационного удостоверения должны проводить постмаркетинговые исследования новых лекарственных препаратов для повторного подтверждения эффективности и безопасности этих препаратов посредством повторной проверки со стороны MHLW через определенный срок после регистрации препарата. Все лекарственные средства, в том числе и те, повторная проверка которых была закончена, должны пройти еще одну повторную оценку на соответствие их эффективности, безопасности и качества новым достижениям медицинской и фармацевтической науки. Данные, предоставляемые с заявками на повторную проверку или повторную оценку, должны быть собраны в соответствии с GPSP. Период повторной проверки для препаратов с новыми активными ингредиентами с 1 апреля 2007 г. был продлен до восьми лет [8,9]. В связи с этим заявления на регистрацию воспроизведенных лекарственных средств не могут быть поданы до завершения процедуры повторной проверки.
Оригинальная продукция защищена от дже-нериков в течение этого периода. Периодические
отчеты по безопасности (с 1 апреля 1997 г.) должны предоставляться в Министерство до завершения периода повторной проверки препаратов.
Неблагоприятные побочные явления (НПЯ) и отчеты об инфицировании
Если владельцам регистрационного удостоверения становится известно о каких-либо неблагоприятных побочных реакциях препаратов, проходящих клинические испытания, или препаратов, находящихся в продаже, они должны сообщить об этом в Министерство в течение установленного периода времени.
С 27 октября 2003 г. вступило в силу Указание о предоставлении электронных отчетов о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственное средство.
Отчеты должны направляться в Агентство по фармацевтической продукции и медицинским приборам (РМЭА) с 1 апреля 2005 г. [9,10].
II. Регистрация лекарственных средств в Японии
Как и в странах Европейского Союза, для того чтобы иметь возможность вывести лекарственный препарат на рынок Японии, необходимо предварительно получить официальное регистрационное удостоверение на препарат в Министерстве здравоохранения, труда и социального благополучия и лицензию. Система выдачи регистрационных удостоверений и лицензий была пересмотрена в 2005 г. и включена в Закон о фармацевтической деятельности под названием «регистрация препарата для продажи».
Правила и особенности регистрации ЛС в Японии
Регистрационное удостоверение является государственным разрешением на препарат соответствующего качества, эффективности и безопасности или препарат, который производится способом в соответствии с производственным контролем и стандартами контроля качества на основании соответствующей системы контроля и безопасности, и, как правило, дистрибуция которого осуществляется на общих условиях и который используется для оказания медицинских услуг в Японии.
Основное условие для получения регистрационного удостоверения лекарственного препарата — это соответствие предприятия правилам Надлежащей производственной практики. Поэтому в ходе экспертизы регистрационного досье в обязательном порядке проводится анализ на соответствие производства правилам СМР для гарантии того, что предприятие, производящее препарат, соблюдает требования стандартов производственного контроля и контроля качества. Кроме того, лица, желающие производить лекарственные средства, косметические средства или медицинские устройства, экспортируемые в Японию из других стран (зарубежные производители), должны пройти аккредитацию [11,12].
Требования аккредитации аналогичны требованиям лицензии на производство, выдаваемой японским производителям. Более подробную информацию см. на главной странице Агентства по фармацевтическим препаратам и медицинским приборам [10,12].
Выдача сертификатов GMP
(о соответствии нормам надлежащей
производственной практики)
для экспортных препаратов и исследуемых
препаратов со стороны
Министерства здравоохранения,
труда и социального благополучия
В настоящее время Министерство здравоохранения, труда и социального благополучия выдает следующие документы по запросу: лицензии на торговлю и производство лекарственных препаратов и т. п., регистрационное удостоверение на лекарственные препараты и т. п., прилагаемую документацию для заявок на получение регистрационного удостоверения на новые препараты, сертификат о соответствии нормам надлежащей лабораторной практики для лекарственных препаратов, уведомления о клинических испытаниях исследуемых препаратов, сертификаты фармацевтических рецептур и акты о регистрации и лицензионном статусе фармацевтических препаратов.
Регистрационное досье на препарат (Мастер-файл) в Японии
После согласования Международной конференцией по гармонизации вопросов по общему техническому документу (СТО) было выпуще-
но новое руководство по подготовке данных для регистрационной заявки (Указание № 899 от 21 июня 2011 г.). Руководство состоит из пяти разделов:
Модуль 1 — Нормативная информация, такая как регистрационные формы и информация относительно приложенной документации.
Модуль 2 — Сводные данные.
Модуль 3 — Данные о качестве.
Модуль 4 — Отчет о доклинических исследованиях.
Модуль 5 — Отчеты о клинических исследованиях.
Модули 2—5 следует составлять на основании руководства по общему техническому документу. Раздел 1 включает в себя документы согласно требованиям каждого регуляторного органа. Подробные стандарты указаны в Приложении (организация и формат) руководства по общему техническому документу.
Особенности подачи досье для регистрации в Японии
1. В настоящий момент нет необходимости получать регистрационное удостоверение на лекарственные субстанции до подачи регистрационного досье на ЛС, что ранее было обязательным условием (за исключением ряда продуктов, перечисленных в Японской Фармакопее). Сейчас появилась возможность не включать документацию по активным субстанциям в регистрационную заявку, если держатель регистрационного удостоверения предоставляет составленный в письменном виде сертификат о регистрации досье на препарат. Такая система предназначена для защиты интеллектуальной собственности на соответствующую информацию, а также для ускорения процедуры рассмотрения заявки за счет того, что лицо, регистрирующее мастер-файл, а не заявитель, вправе самостоятельно подать информацию по качеству и методам производства, а не проводить в это время регистрационные действия в отношении активной субстанции, которая должна быть использована в составе лекарственных средств.
2. В случае когда заявление на регистрацию досье на препарат подает зарубежный производитель активной субстанции, необходимо назначить местное ответственное лицо для решения
вопросов заявителя, регистрирующего досье на препарат в Японии.
3. В случае изменения зарегистрированной информации в досье на препарат следует подать заявление на внесение изменений в досье или, в случае незначительной коррекции, отправить уведомление о внесении этой коррекции. Однако если изменение зарегистрированных данных будет искажать основной смысл положений, нужно будет подать регистрационную заявку заново.
4. При подаче заявления на изменение досье держатель регистрационного удостоверения должен подать заявление на частичное изменение или уведомление о незначительной коррекции, в зависимости от содержания изменения. Однако в случае одного или нескольких незначительных изменений держатель регистрационного удостоверения не обязан подавать заявление на частичное внесение изменений или уведомление о внесении незначительной коррекции в утвержденные положения. В обоих случаях лицо, регистрирующее досье на препарат, должно заблаговременно до осуществления данных изменений уведомить держателя регистрационного удостоверения об этих изменениях.
5. Когда заявления на регистрацию подаются вместе с досье на препарат, необходимо также предоставить копию регистрационного удостоверения, а также копию договора с регистрирующим лицом по поводу использования досье. Если в ходе проверки возникают запросы относительно регистрации досье на препарат, то они непосредственно от Агентства по фармацевтическим препаратам и медицинским приборам направляются регистрирующему лицу или местному ответственному лицу.
6. Если в результате проверки выясняется, что в регистрируемый текст необходимо внести изменения, то лицо, регистрирующее досье, должно незамедлительно подать заявление на внесение этих изменений или уведомление, когда речь идет о незначительной коррекции.
Рассмотрение регистрационной заявки
Фармацевтические производители из других стран за пределами Японии могут напрямую подавать заявку от своего собственного имени на получение регистрационного удостоверения, ес-
ли они осуществляют исследования относительно качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов, которые они планируют экспортировать в Японию, и проходят необходимые процедуры.
Рассмотрением регистрационной заявки, консультированием по вопросам клинических исследований и выдачи регистрационных удостоверений в настоящее время занимается независимая административная организация РМЭА (К1КО).
Со стороны Министерства здравоохранения, труда и социального благополучия для регистрации новых лекарственных препаратов с 1 апреля 2000 г. стандартный период проведения контрольной проверки регистрационной заявки составляет 1 год.
Процесс рассмотрения заявки для получения регистрационного удостоверения включает в себя рассмотрение следующих вопросов: соответствие данных заявки (сертификация исходных данных), результатов инспекции производства на соответствие требования ССР и подробный анализ. После рассмотрения вышеуказанных вопросов подготавливается отчет о проверке сведений. Согласно требованиям отчета о проверке, соответствующие комитеты и Комитет по вопросам фармацевтики обращаются за консультацией в Совет по вопросам фармацевтики и пищевой санитарии (PAFS). После получения отчета PAFS и подтверждения соблюдения стандартов Надлежащей производственной практики проводится общая конференция по вопросам рассмотрения заявки, в которой принимают участие члены группы, эксперты и представители заявителя (рис. 1, 2).
Дополнительно к стандартному периоду проведения контрольной проверки в течение 1 года со стороны Министерства здравоохранения, труда и социального благополучия для регистрации новых лекарственных препаратов с 1 апреля 2000 г. время, отведенное заявителю, также составляет 1 год, так что период от подачи заявки до получения регистрационного удостоверения составляет максимум 2 года.
Согласно требованиям Министерства здравоохранения, труда и социального благополучия, заявители должны отозвать заявку на регистрацию, если необходимо больше времени для пре-
Рис. 1. Блок-схема проверки документов, поданных на регистрацию препарата
доставления ответа на запрос или проведения дополнительных исследований [13,14].
Дженерики
Для регистрации дженерика подается стандартная регистрационная заявка, составленная на основе руководства по составлению досье СТО. Рассмотрением регистрационной заявки, консультированием по вопросам клинических исследова-
ний и выдачи регистрационных удостоверений также занимается независимая административная организация РМОА (К1КО). Проверка РМОА проводится после проверки эквивалентности и соответствия лекарственного препарата, когда активные ингредиенты, дозировка, методы приема и показания к применению совпадают с ингредиентами, дозировкой, методами приема и показаниями к применению уже зарегистрирован-
Рис. 2. Процедуры регистрации препаратов для производства и продажи зарубежными производителями в Японии
ных лекарственных препаратов, затем выдается регистрационное удостоверение.
Система приоритетного рассмотрения заявок и отбор препаратов для приоритетного рассмотрения заявок
Препараты, которые подлежат приоритетному рассмотрению, пользуются приоритетом на всех этапах процесса рассмотрения заявки на регистрацию, насколько это возможно.
Критерии приоритетного рассмотрения: А — Серьезность указанных заболеваний:
1. Заболевания, которые оказывают значительное влияние на жизнь пациента (смертельные заболевания).
2. Прогрессирующие и необратимые заболевания, которые оказывают определенное влияние на повседневную жизнь.
3. Другие.
В — Общая оценка терапевтической пригодности препарата:
1. Методы лечения, профилактики или диагностики отсутствуют.
2. Терапевтическая пригодность относительно существующих методов лечения:
a) с точки зрения эффективности;
b) с точки зрения безопасности;
c) с точки зрения снижения физической и умственной нагрузки на пациента.
Биоэквивалентные препараты
Для биологических препаратов сложно доказать эквивалентность их активных ингредиентов по отношению к активным ингредиентам уже существующих лекарственных препаратов, в отличие от химически синтезированных препаратов, но с учетом технологического прогресса биоэквивалентные препараты (или биоподобные лекарственные средства) в последние годы развивались как препараты, эквивалентные и характеризующиеся аналогичным качеством с существующими биологическими препаратами.
В марте 2010 г. были выпущены «Вопросы и ответы по принципам политики с целью подтверждения качества, эффективности и безопасности биоэквивалентных препаратов» [14,15].
Фармацевтический надзор
На основании Закона о фармацевтической деятельности Министр здравоохранения, труда и социального благополучия, губернаторы префектуры или другие руководители могут назначить «фармацевтических инспекторов» в связи с рационализацией фармацевтического производства, импорта, маркировки, рекламы или торговли. Эта система фармацевтической инспекции распространяет свое действие на лекарства с фальшивыми этикетками, лекарства плохого качества, лекарства, которые не были зарегистрированы или не прошли лицензирование, имели ложную или преувеличенную рекламу. Фармацевтические инспекторы осуществляют проверки на местах, если требуется и когда нарушения обнаружены, они могут издавать различные приказы, включая административные меры. Основные меры:
— отмена регистрации или приказы об изменении в согласованных пунктах;
— отзыв лицензии или приказы об остановки деятельности;
— временная остановка продаж и дистрибуции лекарств и т. д.;
— отзывные приказы;
— предписание на усовершенствование, в случае когда здания, оборудование и т. п. не соответствуют нормативно-правовым требованиям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Закон о фармацевтической деятельности № 96 от 31.07.2002 г.
2. Указание № 0228002 Отделения по соответствию и наркотическим веществам, PFSB от 28 февраля 2006 г.
3. Уведомление Бюро по безопасности лекарственных средств и пищевых продуктов Министерства здравоохранения, труда и социального благополучия Японии от 31 июля 2002 г.
4. 16 издание Японской Фармакопеи, обновленное Постановлением № 519 (Дополнение 1) от 27 сентября 2012 г. и вступившее в силу с 1 октября 2012 г.
5. Закон о частичном изменении Закона о фармацевтической деятельности (Закон № 69) от 14.06.2006 г.
6. Руководство «Надлежащая практика фармаконадзора» (GVP). http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/ foreign.html (на японском языке).
7. Указание № 0228001 Отделения безопасности Бюро по безопасности фармацевтических препаратов и пищевых продуктов (PFSB) от 28 февраля 2006 г.
8. Указание № 0208003 Бюро по безопасности лекарственных средств и пищевых продуктов от 8 февраля 2008 г.
9. Указание № 0327027 Комитета по контролю и надзору за наркотическими средствами Бюро по безопасности лекарственных средств и пищевых продуктов от 27 марта 2008 г.
10. Указание № 0630007 Агентства по фармацевтическим препаратам и медицинским приборам Японии «Проведение стратегической консультации по лекарственным средствам и медицинскому оборудованию на законодательном уровне» от 30 июня 2011 г.
11. Руководство «Приведение системы обеспечения качества к требованиям современной фармацевтической надлежащей производственной практики» (GQP)
12. «Вопросы и ответы по составлению уведомлений для лекарственных препаратов для экспорта» от 11 ноября 2008 г. http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/ export.html (на японском языке).
13. Указание № 1 Отделения по экономическим вопросам Бюро по лекарственным препаратам от 29 июня 2012 г.
14. Указание № 1 Отделения по безопасности Бюро по безопасности фармацевтических препаратов и пищевых продуктов от 29 июня 2012 г.
15. Извещение № 1339 Ассоциации по защите фармацевтов от 9 октября 1980 г.
