CC BY
799
ш
X
<
а. х о о
ш <
а. ч
о
ш
ш ^
а
<
а.
46
Регистрация лекарственных препаратов в Европейском союзе
А.П. Мешковский
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Рассмотрены подходы к регистрации лекарственных препаратов в Европейском союзе. Описаны участвующие в процессе регистрации учреждения союзного уровня, а также различные межгосударственные процедуры рассмотрения заявок: централизованная, децентрализованная и по взаимному признанию. Отмечены различия в требованиях к заявкам в зависимости от категорий препаратов. Представлен Общий технический документ ICH как гармонизированный формат заявки на регистрацию. В заключение прокомментированы наиболее важные отличия принятого в ЕС порядка регистрации лекарственных средств от отечественной практики.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: регистрация лекарственных препаратов, регистрационное удостоверение, заявка на регистрацию, формат заявки, досье, Общий технический документ.
CL
О
L0 -О Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
ИСХОДНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ
В отечественном фармацевтическом секторе уже не первый год предпринимаются попытки улучшить принятый в 2010 г. закон «Об обращении лекарственных средств» [1]. В 2013 г. эти действия особенно активизировались: головное ведомство предлагало новые версии поправок в среднем через каждые два месяца. Однако добиться поддержки заинтересованных сторон и специалистов отрасли не удалось. При этом большая часть возражений прямо или косвенно касалась порядка оценки и регистрации препаратов.
Известно, что современная национальная практика регулирования лекарственного рынка основана на принципах и подходах, определяемых международной политикой в данной области. В российских отраслевых документах можно встретить упоминания о гармонизации с международными нормами и правилами. Однако на практике действующий закон и предлагаемые поправки к нему представляют собой комбинацию элементов, заимствованных из зарубежного опыта, и собственных предложений, не всегда имеющих аналоги в мировой практике. С учетом этого представляется своевременным обратиться к опыту Европейского союза, достигшего определенных успехов в сфере регулирования обращения лекарственных средств.
Если говорить о вопросах допуска новых препаратов в оборот, практический интерес представляют такие элементы как формат регистрационного досье и общая схема рассмотрения заявок, особенности составления и рассмотрения заявок для отдельных категорий препаратов, отчет об оценке препарата, а также роль инспекторов по надлежащей практике производства (good manufacturing practice, GMP). Другие механизмы этого сложного процесса, такие как многосторонние процедуры регистрации лекарственных средств, применимы лишь в рамках региональных межгосударственных организаций. Безуслов-
но, они могут учитываться при формировании порядка регулирования лекарственного рынка в пределах Таможенного союза и Единого экономического пространства.
ОБ ОПЫТЕ РАБОТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СЕКТОРА ЕС
В настоящее время в Европейский союз входят 28 стран, к которым примыкают 4 государства: Исландия, Лихтенштейн, Норвегия и Швейцария, имеющие соглашения с ЕС об экономическом сотрудничестве. Общая численность населения указанных стран - около 500 млн человек.
Правовые акты, нормативы и правила, регулирующие работу фармацевтического сектора Евросоюза, направлены на облегчение доступа потребителей к лекарственным средствам надлежащего качества, доказанной эффективности и гарантированной безопасности. Вместе с тем для достижения этой цели принимаются меры, не создающие излишних затруднений в сфере разработки, испытания, производства и реализации лекарственных средств.
Важнейшие элементы механизма регулирования лекарственного рынка в ЕС согласовываются в рамках Международной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonization, ICH) с другими государствами, например, США, Японией, Канадой. Более того, опыт Сообщества в этой части оказывает влияние на фармацевтическую программу ВОЗ, а также на практику государств Восточного Средиземноморья, Латинской Америки, Юго-Восточной Азии и ближайших соседей России (Украина, Белоруссия, Казахстан). В данном направлении российское правительство уже ряд лет ведет переговоры с ЕС о гармонизации требований к нормативной базе по обращению лекарственных средств.
Многие российские специалисты знакомы с нормативными документами зарубежного фармацевтическо-
Рис. 1. Процедуры выпуска
лекарственных средств на рынок.
го сектора, первоначально по публикациям украинских коллег [2, 3], затем и по другим источникам, включая Интернет [4, 5]. К сожалению, некоторые источники информации могут содержать неточные или ошибочные сведения. Так, в Интернете имелись сведения о том, что цель Европейского агентства лекарственных средств заключается в оценке лекарственных препаратов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее. Очевидно, авторы этого утверждения рассматривают Агентство как региональный аналог отечественного Росздравнадзора.
На самом деле Агентство, в отличие от нашего Росздравнадзора, занято оценкой только новых препаратов. В этом плане, безусловно, учитываются требования Европейской Фармакопеи, однако это происходит лишь в части наличия ссылок на нее в регистрационных заявках, а не в плане надзора за рынком. Что касается самой функции последующего контроля качества лекарственных средств в ЕС, то она не централизована (не входит в компетенцию Агентства) и осуществляется уже на уровне отдельных стран Союза.
В других случаях опубликованная информация не содержит конкретных деталей и поэтому мало пригодна для практического использования [6]. Можно также отметить, что в истекшем году была начата реорганизация Европейского агентства лекарственных средств и пересмотр целого пакета методических указаний ЕС в отношении процедур выдачи регистрационных удостоверений лекарственных продуктов. В связи с этим имевшаяся ранее информация по данной проблеме быстро устаревает.
ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Правовая основа регулирования лекарственного рынка была создана в 1965 г. в форме Директивы 65/65/ ЕЕС Европейского экономического сообщества «О сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных пре-
паратов». В последующие годы она активно развивалась путем принятия десятков других директив, решений и постановлений руководящих органов Сообщества (в дальнейшем, Союза). В начале нового тысячелетия ранее существовавшие нормативные акты были пересмотрены и заменены единым кодексом [7], или сводом законов (Директива 2001/83/ЕС от 6 ноября 2001 г).
С данного момента европейское законодательство в фармацевтическом секторе продолжало совершенствоваться быстрыми темпами. В этой связи следует упомянуть изменение формата заявки на регистрацию новых препаратов (2003 г.) и уточнение системы регистрации (2004 г.). Дальнейшие изменения законодательства касались биоаналогов и препаратов из растительного сырья (2005 г.), педиатрических препаратов (2007 г.), инновационных видов терапии (2007 г.), новых правил внесения изменений в регистрационные заявки (2010 г.), фар-маконадзора и мер борьбы с распространением фальсифицированных препаратов (2011 г.).
ОСОБЕННОСТИ РЕГИСТРАЦИИ ПРЕПАРАТОВ В ЕВРОСОЮЗЕ
В странах ЕС лекарственный препарат может поступить на рынок лишь при наличии либо регистрационного удостоверения (marketing authorization), выданного государством-членом Сообщества применительно к своей территории (национальное удостоверение), либо удостоверения межгосударственнного уровня, выданного в соответствии с нормативно-правовыми актами Евросоюза. Система регистрации новых препаратов в Евросоюзе достаточна сложна. Она включает ряд процедур разного уровня (рис. 1), различные формы регистрационных заявок и особые положения.
В каждой стране ЕС имеется один или несколько национальных регуляторных органов, которые осуществляют регистрационные процедуры национального уровня, соответствующие практике других стран, таких как США, Канада, Австралия. Следует, однако, учиты-
47
ш
X
<
CL
X
о о
tt <
CL В
О
ш
ш ц,
m
<
CL
48
CL
О
LQ -Q
m
X
Ш
о ^
о
X
X
ш
о
X
вать, что с введением многосторонних процедур сфера применения национальных процедур резко сузилась. В настоящее время они рассматриваются либо как первый этап многосторонних процедур, либо используются лишь в отношении препаратов, которые не планируется реализовывать за пределами одной страны.
В многосторонних процедурах регистрации участвуют региональные структуры: Европейское агентство лекарственных средств (EMA), научные комитеты и Европейская комиссия, которые тесно взаимодействуют с национальными регуляторными органами и с экспертным сообществом. Из других особенностей следует отметить связь с требованиями Европейской Фармакопеи (ЕФ)1, специфические формы контроля качества АФИ (Сертификат ЕФ, мастер-файл активных фармацевтических ингредиентов - европейский вариант), а также правило «остановки часов» и включение в регистрационную заявку заключений экспертов по основным разделам досье.
Делегирование части полномочий стран союзным структурам может происходить не только в отношении формы допуска препаратов на рынок, но также и в случаях расхождения оценок стран касательно безопасности или эффективности уже разрешенных лекарственных средств. В соответствии с «отсылочными положениями» (referrals) Еврокомиссия или держатель регистрационного удостоверения при необходимости могут передать («отослать») спорный вопрос на рассмотрение Комитета по лекарственным препаратам.
НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ТЕРМИНОЛОГИИ
В нормативно-правовых актах и методических документах ЕС по данной проблеме ключевым являются термины «medicinal product» и «marketing аиШопБайоп», которые переводятся в отечественных документах как «лекарственный препарат» и «регистрационное удостоверение», что отвечает российскому законодательству. Вместе с тем следует учитывать, что в документах ЕС термин «registration» означает упрощенный порядок допуска на рынок некоторых категорий препаратов (гомеопатических, традиционных средств растительного происхождения). Этот порядок применяется вместо стандартного порядка, соответствующего выдаче «marketing аиШопБайоп».
Из документов, содержащихся в регистрационном досье, особую важность имеют: краткая характеристика препарата (SmPC), тексты маркировки и аннотации, а также материалы из раздела «Качество» (см. ниже).
В документах фармацевтического сектора ЕС встречается термин «глобальное регистрационное удо-
1 Европейская Фармакопея выпускается не Евросоюзом, а в рамках другой региональной организации: Совета Европы. Профильные структуры двух европейских организаций тесно сотрудничают друг с другом.
стоверение». Он означает не регистрацию по всему миру, а объединение в один разрешительный документ первичного регистрационного удостоверения с последующими изменениями и дополнениями. Очень важно подчеркнуть, что внесение изменений и дополнений не продлевает срок действия первичного удостоверения.
Ниже вкратце рассматриваются лишь наиболее важные элементы опыта ЕС в сфере регистрации лекарственных препаратов.
РАБОЧИЕ СТРУКТУРЫ
Европейское агентство лекарственных средств
Агентство было сформировано в 1995 г. под названием Европейское агентство по оценке медикаментов. Новое название было присвоено в 2004 г. В штате агентства свыше 600 специалистов, являющихся сотрудниками международной гражданской службы. Эти специалисты работают на условиях полной занятости и выполняют функции внутренних экспертов.
Структура Агентства представлена на рис. 2. За последние 15 лет она значительно усложнилась. Если в конце 90-х годов прошлого столетия в составе Агентства имелось всего 4 отдела, в т.ч. два главных: по лекарственным средствам медицинского назначения и по ветеринарным препаратам [2], то в настоящее время число структурных подразделений превышает 20. При этом значительная часть из них занимается вопросами управления.
Несмотря на внешнее сходство с национальными структурами, такими как FDA в США или MHRA в Великобритании, Агентство является научным органом, а не регуляторным. При рассмотрении этой организации необходимо также учитывать ее виртуальный характер. Официальный адрес Агентства - Лондон, однако его деятельность опирается на 45 профильных национальных структур, расположенных во всех государствах ЕС, и на широкую сеть экспертов европейского уровня.
В составе Агентства имеется отдел инспектирования, осуществляющий общую координацию деятельности стран-членов Союза в сфере проверки соблюдения правил надлежащей производственной и клинической практики (GMP и GCP). Инспекторы отдела вместе со специалистами Рабочей группы по качеству (QWP) и во взаимодействии с национальными регуляторными органами готовят проекты гармонизированных нормативных и методических документов, касающихся функционирования инспекторатов. Основной объем работ по инспектированию осуществляется на уровне отдельных государств.
Комитеты экспертов
Научные комитеты европейского уровня работают в тесном контакте с Агентством. Важнейшим из них является Комитет по лекарственным препаратам медицинского назначения (CHMP). В его состав, ут-
Рис. 2.
Организационная структура ЕМА (вступила в силу 16 сентября 2013 г.)
верждаемый Руководящим правлением EMA, входит по одному представителю от каждой из стран-членов Союза. Аналогичная структура создана для рассмотрения заявок на лекарственные средства для ветеринарии (CVMP). Фактически указанные комитеты принимают окончательное решение в части оценки регистрационных заявок.
Учитывая особенности регистрации препаратов определенных категорий, функционируют специализированные комитеты по орфанным препаратам (COMP), традиционным средствам растительного происхождения (HMCP), а также по препаратам для педиатрии (PDCO) и по инновационным методам терапии (CAT). На Комитет по оценке рисков в рамках фармаконадзора (PRAC) возложена функция коорди-
нации работ по контролю безопасности находящихся в обороте лекарственных средств.
Как на национальном, так и на союзном уровне комитеты экспертов являются независимыми структурами. Они формируются из специалистов высшей квалификации, предварительно завоевывавших авторитет своей научной или практической деятельностью. В отличие от сотрудников Агентства, работающих на постоянной основе, эксперты собираются лишь периодически для участия в заседаниях комитетов. Агентство и комитеты опираются в своей работе на широкую сеть европейских экспертов (в настоящее время свыше 4500 человек). Из них создаются рабочие или экспертные группы для рассмотрения вопросов, требующих специализированных знаний.
ш
X
<
о. х о о
tt <
о. d
о
ш
ш ^
со <
о.
49
ш
X
<
CL
X
о о
tt <
CL В
О
111
ш ^
m
<
CL
50
CL
О
LQ -Q
m
X
Ш
о ^
о
X
X
ш
о
X
Роль Комиссии ЕС
Комиссия ЕС соответствует исполнительной ветви власти в национальных структурах и поэтому располагает административными полномочиями. В данной сфере Комиссия выполняет роль не профессиональной организации, а политической надстройки, обеспечивающей возможность каждой страны-члена Союза влиять на окончательные решения через систему апелляций.
ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ РЕГИСТРАЦИИ
Ниже описаны три многосторонние процедуры регистрации препаратов: централизованная, децентрализованная и процедура взаимного признания. Для всех процедур установлены четкие этапы рассмотрения заявок. Следует особо подчеркнуть, что в ЕС во всех процедурах, как национального, так и регионального уровня, этапы допуска препаратов на рынок и разрешения клинических исследований (КИ) разделены и осуществляются на основании различных директив и других нормативно-правовых актов. В поддержку заявки на разрешение КИ представляется досье на исследуемый препарат.
Особенностью национальных процедур является тесное взаимодействие административного состава регуляторных органов с внутренними экспертами и с научными комитетами в ходе всего процесса рассмотрения заявок. Ответственность за результаты допуска препаратов на рынок несут, в соответствии с локальным законодательством, либо руководители регуляторных структур, либо руководство ведомств охраны здоровья населения стран.
Централизованная процедура обязательна в отношении особо важных или инновационных препаратов. Она предназначена, в частности, для противораковых, противовирусных, и противодиабетических средств, препаратов для лечения (профилактики) иммунных и нейродегенеративных расстройств. Препараты, содержащие новые АФИ, а также биотехнологические препараты, получаемые методами ДНК-реком-бинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, гибридомным методом и методом моноклональных антител, также должны регистрироваться по этой процедуре. По желанию заявителей ее можно использовать для регистрации других инновационных препаратов, например, имеющих существенные новые показания, или использующих новые системы доставки действующих веществ к рецепторам. На определенных условиях допускается ее использование и в отношении дженериков.
Централизованная процедура также обязательна для орфанных препаратов. Следует, однако, подчеркнуть, что препарат должен быть отнесен к категории орфанных на основании соответствующего ходатайства до подачи заявки на регистрацию [9].
В рамках централизованной процедуры заявитель направляет в Агентство уведомление о намерении подать регистрационную заявку примерно за 7 мес. до предполагаемого момента подачи. Это позволяет провести предварительные консультации в форме личных встреч со специалистами, которые затем будут рассматривать заявку. В результате сокращаются сроки регистрации. При этом рассматриваются такие вопросы, как выбор наименования препарата, отнесение его к той или иной категории, требующей особого порядка рассмотрения (дженерик, орфанное или гомеопатическое средство и т.п.). За это же время Агентство выбирает специалистов, которые будут координировать работу по рассмотрению заявки: докладчика и содокладчика (см. ниже).
На регистрацию в Европейское агентство лекарственных средств подается одна заявка в формате Общего технического документа ICH (ОТД см. ниже). Для ее рассмотрения формируется бригада специалистов, которая обеспечивает привлечение соответствующих экспертов и информирование национальных органов государств-членов Союза. Для координации такой работы Агентство назначает на роль кураторов двух членов Комитета по лекарственным препаратам (докладчик и содокладчик).
Общая схема рассмотрения заявки соответствует практике национальных регуляторных органов и рекомендациям ВОЗ. Она включает предварительную проверку заявки, составление проекта отчета об ее оценке штатными сотрудниками регистрационного органа, рассмотрение проекта независимым комитетом экспертов и учет замечаний заявителя.
Конкретные этапы процедуры применительно к препаратам медицинского назначения можно представить следующим образом:
• Предварительная проверка заявки на пригодность для рассмотрения (validation). Этот этап считается вспомогательным. Его продолжительность не учитывается при определении общего срока рассмотрения заявки.
• Рассмотрение заявки по существу внутренними экспертами Агентства и подготовка проекта отчета по оценке препарата (70-й день).
• Составление и направление заявителю перечня вопросов с целью уточнения и дополнения материалов заявки (120-й день, «остановка часов»).
• Получение ответов от заявителя («пуск часов»), доработка проекта отчета по оценке препарата и представление окончательного текста этого документа на рассмотрение Комитета по лекарственным препаратам (150-й день).
• Заслушивание устных разъяснений заявителя по вопросам, требующим уточнения, при наличии таковых (180-й день).
• Формирование заключения (по официальной терминологии «мнения») Комитета о принятии или отклонении заявки (210-й день).
• Представление заключения Комитета в Комиссию ЕС и получение окончательного решения Комиссии. Обычно на это уходит около 65 дней, включающих время на перевод важнейших документов на языки стран-членов ЕС, рассылку этих материалов в страны на согласование, получение и рассмотрение возражений в рамках специализированного Постоянного комитета.
Рассмотрение регистрационной заявки на всех этапах осуществляется во взаимодействии сотрудников Агентства с членами Комитета, а также с инспекторами по вМР (см. ниже). При необходимости поддерживаются контакты с национальными регуля-торными органами.
Вся процедура, с учетом времени на подготовку ответов заявителя («остановка и пуск часов»), а также на рассмотрение апелляций отдельных государств на решение Комиссии в случае их подачи, может занять 300 и более календарных дней. Вместе с тем следует отметить, что установленные европейскими директивами сроки исполнения отдельных этапов регистрационных процедур являются максимальными. В реальной жизни они, как правило, короче.
В рамках централизованной процедуры при необходимости в интересах общественного здравоохранения может быть выдано «условное регистрационное удостоверение» до получения всех данных в отношении эффективности и безопасности препарата. Такой порядок предназначен для препаратов, применяемых в лечении/профилактике особо опасных и тяжелых заболеваний, либо используемых в чрезвычайных ситуациях, а также в отношении орфанных препаратов.
В этом случае заявитель обязуется продолжить изучение препарата и собрать полный пакет требуемых данных. Предполагается, что после этого условное регистрационное удостоверение будет заменено на стандартное. Такой подход позволяет сократить сроки изучения препарата и ускорить его поступление к больным. По этой причине его можно рассматривать как ускоренную процедуру допуска препарата на рынок.
В случае положительного решения Комиссия выдает одно регистрационное удостоверение, действительное на территории всех государств-членов Союза и четырех государств, связанных с ним экономическими соглашениями. Несмотря на то, что окончательное решение выносится Комиссией ЕС, ответственность за результаты процедуры рассмотрения заявок возложена на Комитет по лекарственным препаратам.
Срок действия удостоверения - 5 лет при условии его поступления в продажу в течение трех лет после даты выдачи разрешения. По истечении 5-летнего периода разрешение подлежит пересмотру; в случае продления оно приобретает бессрочный характер.
Одновременно утверждается единый текст краткой характеристики препарата в переводе на 22 языка.
Этот документ отражает показания, противопоказания, возможные побочные действия, меры предосторожности и т.п. и служит основой для всех информационных и рекламных материалов о его лечебных (профилактических) свойствах. Утверждается также общая маркировка, включающая, как правило, единое торговое наименование. Зарегистрированный подобным образом препарат получает 10-летнюю защиту прав интеллектуальной собственности.
В случае использования централизованной процедуры все полномочия государств-членов Союза делегируются наднациональным органам, и порядок регистрации напоминает таковой в одной стране. При возникновении разногласий между странами Агентство при поддержке Комитета по лекарственным препаратам выступает в роли арбитра.
Важнейшим преимуществом данной процедуры является возможность одновременного вывода препарата на рынки всех стран Сообщества. К ее недостаткам относят высокий регистрационный взнос, измеряемый сотнями тысяч евро. Отмечают также отсутствие возможности для заявителя выбирать координаторов регуляторного процесса: докладчика и содокладчика. Такую возможность предоставляют процедуры, основанные на взаимном признании (см. ниже).
Процедуры, основанные на взаимном признании
Как отмечено выше, централизованная процедура не предназначена для рассмотрения заявок на все виды препаратов. К тому же далеко не всегда заявитель намерен одновременно начать реализацию своего препарата во всех странах ЕС. С учетом этого существуют две другие процедуры, позволяющие вывести препарат одновременно на рынки нескольких стран. Они во многом схожи. Так, эти процедуры не предназначены для инновационных, а также для орфан-ных препаратов; могут быть инициированы как регу-ляторным органом одной из стран, так и самим заявителем. Обе процедуры можно использовать повторно для расширения круга стран, зарегистрировавших препарат. Основная разница касается наличия или отсутствия регистрационного удостоверения хотя бы в одной стране ЕС на момент подачи заявки.
Заявитель должен представить идентичную заявку, основанную на стандартизованном формате досье (ОТД), во все страны, в которых он хотел бы реализо-вывать свой препарат («заинтересованные страны»). Последние, по получении заявки, знакомятся с ней и оценивают ее приемлемость (validation).
В рамках децентрализованной процедуры [10] рассылается заявка на новый препарат, не имеющий регистрации ни в одной из стран Сообщества. После предварительной оценки заявки начинается первый этап ее детального рассмотрения, максимальный общий срок которого - 120 дней. По ходатайству заяви-
51
ш
X
<
о.
X
о о
ш <
о. ч
о
ш
ш ^
со <
о.
52
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
теля регуляторный орган одной из заинтересованных стран («референтная страна») принимает на себя роль ведущего. Он рассматривает заявку, в срок до 70 дней составляет предварительную версию отчета об оценке и рассылает его заинтересованным странам на отзыв (в копии заявителю).
Заинтересованные страны представляют свои замечания референтной стране в согласованные с ней сроки. Полученные замечания доводятся до сведения заявителя, которому предоставляется возможность подготовить ответ на них. На этом этапе процедуры «часы останавливаются». Иначе говоря, время, затраченное заявителем на формулирование своей позиции по замечаниям стран, не включается в общий контрольный срок для данного этапа. Однако этот срок, как правило, не должен превышать три месяца.
По получении ответа заявителя «часы пускают вновь». С учетом позиции заявителя референтная страна составляет проекты отчета об оценке досье, краткой характеристики препарата и текста маркировки. Указанные документы рассылаются заинтересованным странам, как указано выше, в срок до 120 дней с начала первого этапа оценки и без учета периода времени, на который останавливались часы. С этого момента начинается второй этап оценки продолжительностью не более 90 дней. Заинтересованные страны рассматривают документы и, в отсутствие возражений, подтверждают свое согласие с ними. После этого в срок до 30 дней референтная страна и все заинтересованные страны выдают национальное регистрационное удостоверение.
Процедура взаимного признания [11] применяется в тех случаях, когда препарат уже зарегистрирован хотя бы в одной из стран ЕС. Эта страна выступает в роли «референтной». В этом случае в срок до 90 дней с момента завершения предварительной оценки референтная страна готовит или обновляет уже имеющийся отчет по заявке и направляет его заинтересованным странам с ходатайством о признании первоначальной положительной оценки. Заинтересованные страны в срок до 90 дней рассматривают отчет. В отсутствие возражений эти страны, как и в предыдущем случае, выдают национальное регистрационное удостоверение.
В ходе использования двух последних процедур между странами могут возникать разногласия. Для их рассмотрения создана Координационная группа (СМОЙ), включающая по одному представителю от каждой страны ЕС. В ее работе могут участвовать эксперты, приглашенные представителями стран, а также представители Еврокомиссии и Агентства в качестве наблюдателей.
ОСОБЫЕ КАТЕГОРИИ ПРЕПАРАТОВ
Для регистрации воспроизведенных препаратов (дженериков) не требуется представления результатов
собственных доклинических и клинических исследований (модули 4 и 5 ОТД). Вместо этого представляются ссылки на публикации, касающиеся изучения референтного, как правило, оригинального препарата, а также данные, подтверждающие биоэквивалентность заявляемого препарата референтному. Для подготовки материалов по качеству (Модуль 3 и Общий обзор по качеству Модуля 2) используются результаты собственных НИОКР.
В ряде случаев препарат не полностью отвечает понятию дженерика в части дозировки, фармацевтической формы, пути введения или его терапевтическая эквивалентность референтному препарату не может быть подтверждена исследованиями биодоступности. Для регистрации таких препаратов могут потребоваться результаты некоторых собственных доклинических и/или клинических исследований. Регистрационные заявки, содержащие экспериментальные данные вместе с библиографическими, именуются смешанными.
Если биологический лекарственный препарат, подобный референтному препарату, не отвечает определению дженерика, например, в связи с различиями в исходных материалах, в технологическом процессе, необходимо представление результатов доклинических исследований и клинических испытаний в объеме, установленном для этой категории препаратов. При этом не требуется представления публикаций, касающихся изучения референтного препарата.
В отношении традиционных препаратов растительного происхождения применяется упрощенная процедура регистрации, в рамках которой не требуется представление материалов, подтверждающих эффективность и безопасность. Такой препарат должен находиться в обращении в течение, как минимум, 30 лет, в т.ч. 15 лет в странах Сообщества. Аналогичный подход используется для гомеопатических средств. В обоих случаях, однако, существуют ограничения в использовании упрощенной процедуры регистрации.
Не требуется представления доклинических и клинических исследований в отношении препаратов, содержащих АФИ, широко использовавшиеся в странах Сообщества в течение, как минимум, 10 лет, признанные эффективными и достаточно безопасными. В этих случаях достаточно представления ссылок на научные публикации.
Держатель регистрационного удостоверения может разрешить использование содержащихся в досье данных при последующей оценке заявки на другой препарат аналогичного качественного и количественного состава в идентичной лекарственной форме. Эта форма заявки (по согласию) используется в отношении препаратов, предназначенных для про-
изводства другим юридическим лицом по лицензии держателя регистрационного удостоверения.
Препараты, разработанные специально для лечения детей, допускаются на рынок на основании особой процедуры. Заявка в этом случае должна соответствовать заранее согласованному с EMA плану педиатрических исследований (PIP). Полученное разрешение (PUMA) дает заявителю определенные льготы в форме удлиненного периода защиты данных или защиты фармацевтического рынка.
В целях повышения доступности лекарственных средств в малых странах статьей 126a Директивы 2001/83/EC предусмотрена возможность допуска на рынок препаратов в интересах общественного здравоохранения без регистрации при условии наличия регистрационного удостоверения этого препарата в другой стране Союза.
ВИДЫ РЕГИСТРАЦИОННЫХ ЗАЯВОК
В зависимости от категорий препаратов используются различные виды заявок на регистрацию. Различают следующие виды:
• Полная (для оригинальных препаратов).
• Для воспроизведенных препаратов.
• Смешанная.
• Для биоподобных препаратов.
• Для препаратов, хорошо изученных на практике.
• Для комбинаций фиксированного состава.
• Для аналогов по согласованию с держателем регистрационного удостоверения на оригинальный препарат.
ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ЗАЯВИТЕЛЯ
Заявитель несет юридическую ответственность за поступающий в оборот препарат и потому должен быть зарегистрирован в одной из стран Сообщества. Тот факт, что государственный или наднациональный орган разрешил допуск, не снимает полностью эту ответственность с заявителя. Последний делит ответственность с производителем, если производитель -другое юридическое лицо.
ТРЕБОВАНИЯ К ЗАЯВИТЕЛЯМ И РЕГИСТРАЦИОННЫМ ЗАЯВКАМ
Заявитель должен иметь лицензию на производство лекарственных средств. Заявка должна сопровождаться документами, подтверждающими качество, безопасность и эффективность препарата. Совокупность этих документов обозначается как «досье к заявке», «техническое досье» или просто «досье».
Введение многосторонних процедур регистрации оказалось возможным в значительной степени благодаря принятию единого для всех стран-членов Сообщества формата регистрационных досье. Первый вариант согласованных требований к заявкам
на регистрацию был включен в Директиву 65/65/ ЕЕС. Затем требования неоднократно уточнялись. Начиная с 2003 г. в ЕС досье необходимо представлять в формате Общего технического документа ICH (ОТД)2 [12]. Формат ОТД (рис. 3) применим к любым видам заявок на получение регистрационного удостоверения (полным, сокращенным и т.п.), вне зависимости от процедуры рассмотрения (национальной, взаимного признания, децентрализованной или Союзной).
При подготовке регистрационных материалов необходимо учитывать методические руководства, утвержденные научными комитетами и опубликованные в сборнике правил, регулирующих обращение лекарственных средств в Сообществе.
Досье, составленное в соответствии с ОТД, четко структурировано. Его разделы и подразделы имеют единую цифробуквенную систему обозначения до 5-го уровня. Это облегчает поиск и обсуждение конкретных данных как внутри предприятия, так и между заявителями и регуляторами.
Общий технический документ (ICH М4)
Общий технический документ (см. рис. 3) состоит из 5 разделов-модулей:
• Модуль 1 - региональная административная информация о препарате и его производителе.
• Модуль 2 - Резюме и обзоры по качеству, доклиническим и клиническим исследованиям.
• Модуль 3 - Качество.
• Модуль 4 - Отчеты о доклинических исследованиях.
• Модуль 5 - Отчеты о клинических исследованиях. Следует уточнить, что резюме суммирует содержание соответствующего раздела досье от имени заявителя, тогда как обзор содержит интерпретацию представленных данных, при необходимости в сопоставлении с данными других разделов, от имени независимого эксперта. Эксперт также представляет информацию о характере и уровне своей квалификации и о взаимоотношениях с заявителем, что важно для определения риска конфликта интересов. Эта информация включается в Модуль 1 ОТД.
Первоначально под независимым экспертом понимали внешнего эксперта, не состоящего в штате фирмы-заявителя. Однако эта трактовка не была поддержана партнерами Евросоюза по ICH - США и Японией. В результате в настоящее время независимым экспертом может быть сотрудник фирмы, не принимавший участия в составлении досье.
2 ОТД используется не только в странах-участницах ICH, но и в ряде других государств. ВОЗ рекомендует его применение в отношении препаратов, предназначенных для международных программ здравоохранения, и в других случаях выхода препарата в продажу в различных регионах мира.
53
ш
X
<
а. х о о
ш <
а. ч
о
ш
ш ^
а
<
а.
54
Рис. 3. Общий технический документ ICH.
Р
О
L0 _0 m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
Все упомянутые в регистрационном досье субстанции, препараты и лекарственные формы, на которые имеются статьи Европейской Фармакопеи, должны отвечать требованиям этой фармакопеи. В отношении других субстанций страны могут предусматривать требования, отраженные в национальных фармакопеях.
Необходимо отметить существенные различия в характере и использовании материалов, содержащихся в разных частях заявки. Содержание Модуля 1 не полностью гармонизировано между Евросоюзом, США и Японией, в связи с чем содержащаяся в нем информация может рассматриваться, как не входящая в ОТД. В Модуле 2 подраздел «Общий обзор по качеству» содержит как обобщенные данные Модуля 3, так и оценку соответствия этих данных официальным требованиям. В отличие от этого в отношении разделов «Безопасность» и «Эффективность» имеется по два документа: резюме и обзор.
Модуль 3 занимает особое место в пакете регистрационных документов. После регистрации препарата все материалы раздела «Качество» считаются утвержденными и не подлежат изменению без согласования с регистрационным органом. Эти материалы являются руководством к действию для производителей и основанием для контроля со стороны регуляторных органов. Они, следовательно, используются на основном этапе жизненного цикла продукта: серийное производство и реализация. В отличие от этого материалы Модулей 4 и 5 используются только на этапе оценки досье. После регистрации эти материалы сохраняют лишь архивную ценность.
Немаловажное различие между модулями состоит и в том, что Модули 1 и 3 вместе с «Общим обзором
по качеству» Модуля 2, должны включаться в заявки на регистрацию любых категорий препаратов, тогда как Модули 4 и 5 с соответствующими разделами Модуля 2 представляются лишь в отношении инновационных продуктов. Эти материалы не требуются при регистрации дженериков, ряда растительных препаратов и гомеопатических средств.
На основании изложенного можно сделать вывод о том, что материалы Модуля 3 являются важнейшим разделом пакета регистрационных документов.
СВЯЗЬ МЕЖДУ РЕГИСТРАЦИЕЙ И ПРАВИЛАМИ GMP
Представляется, что многие работники отечественной фармацевтической отрасли недооценивают элементы зарубежного опыта, касающиеся связи между процедурой регистрации препаратов и правилами GMP. Эта проблема заслуживает отдельного рассмотрения. В рамках настоящей статьи можно отметить лишь основные моменты.
В практике стран с развитой отраслевой регуля-торной системой, в число которых входят государства-члены ЕС, инспекторы по GMP активно участвуют в рассмотрении разделов «Качество» регистрационных досье. В структуре ОТД ICH это «Общий обзор по качеству» Модуля 2 и весь Модуль 3. С учетом этого на национальном уровне инспекторат по GMP в подавляющем большинстве случаев входит вместе с регистрационным органом в состав единого регуля-торного агентства. В случаях разобщения этих функций неизбежно возникают сложности в части доступа инспекторов к регистрационным досье.
Рис. 4. Инспектирование - часть процедуры регистрации.
В рамках централизованной процедуры инспекторы привлекаются на всех ее этапах. В ходе консультации с представителями фирмы до подачи заявки инспекторы дают рекомендации в части регуляторных и технических аспектов соблюдения правил вМР. На этапах предварительной проверки заявки и составления отчета они участвуют в оценке представленных материалов и решают вопрос о необходимости пред-регистрационного обследования. Мнение инспекторов учитывается при обсуждении проекта отчета и в ходе выработки отзыва Комитета по регистрационной заявке.
Сотрудники ЕМА выделяют 3 фазы в процессе рассмотрения заявки по показателю «качество готового препарата»:
1. Оценка досье.
2. Формирование на этой основе прогноза о возможности заявителя обеспечить последовательный выпуск серий препарата надлежащего качества.
3. На основе результатов обследования по вМР подтверждение обоснованности прогноза.
С учетом этого широко распространена практика предрегистрационных обследований производственных площадок, на которых планируется начать производство нового препарата в случае его регистрации. Поскольку в странах ЕС налажен достаточно эффективный контроль за соблюдением производителями правил вМР, нет необходимости инспектировать заявителей в связи с каждой заявкой. Как показано на рис. 4, вопрос о проведении обследования будущего производителя решается в ходе рассмотрения регистрационной заявки.
О ВЫВОДАХ
Представляется важным отметить, что в большинстве случаев заявитель может обойти свой национальный регуляторный орган, подав заявку либо в Европейское агентство, либо в соответствующий орган другой страны-члена ЕС. Из этого следует, что все агентства, включая европейское, находятся в состоянии конкуренции
между собой. Учитывая высокий уровень регистрационных взносов, каждое из них стремится получить как можно больше заявок. В этих целях все они вынуждены максимально сокращать сроки рассмотрения заявок при гарантировании высокого качества оценки материалов досье. Стоимость услуги также должна определяться с учетом условий, предлагаемых конкурентами. Практика показала, что контроль долларом (в данном случае - евро) является весьма эффективной формой обеспечения качества работы. В этих условиях ни одно агентство не может позволить себе затягивание сроков рассмотрения заявок, принятие необоснованных решений или завышение уровня регистрационных взносов.
ОСОБЕННОСТИ РЕГИСТРАЦИИ ПРЕПАРАТОВ В РОССИИ
При сопоставлении европейского опыта с отечественными нормативными документами следует отметить отсутствие в последних возможности определить ответственность участников регистрационной процедуры. В странах ЕС заявитель формирует досье и потому несет ответственность за его полноту и пригодность к рассмотрению. Общую ответственность за допуск препарата на рынок по централизованной процедуре несет Комитет по лекарственным препаратам. В случаях использования других процедур ответственность остается за национальными правительствами.
В России заявитель не формирует досье. Он представляет разрозненные документы, из которых досье «формируется» в соответствии с действующим законодательством (Закон №61-ФЗ, ст. 18, п. 3), очевидно, само по себе. Допуск на рынок включает две процедуры: регистрацию (осуществляет Минздрав) и экспертизу (осуществляет экспертное учреждение). При этом Минздрав не отвечает за регистрацию, поскольку последняя осуществляется «по результатам экспертизы» (Закон № 61-ФЗ, ст. 13, п. 3)
По логике вещей экспертное учреждение не может нести юридической ответственности за свои доку-
55
ш
X
<
CL
X
о о
tt <
CL Ч
О
ш
ш
s
m
<
CL
S6
Р
о
LO _ü m
X
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
менты, поскольку не является властным органом и не обладает «административным ресурсом». В этой связи положения Закона № 61-ФЗ (ст. 14, п. 16, п. 10) об ответственности экспертов вызывают вопросы. Очевидно, эти вопросы должны в будущем прояснить юристы.
Отметим попутно еще одну любопытную деталь отечественного порядка допуска препаратов на рынок. Какой из двух официально признанных процедур является предварительный этап проверки досье на полноту и достоверность? Он не может быть частью регистрации, поскольку последняя осуществляется «по результатам экспертизы», которая на этом этапе еще не выполнялась. Но он не может также быть и частью экспертизы, т.к. экспертиза выполняется экспертным учреждением, а предварительная проверка досье - Минздравом. Дополнительная проблема возникает в связи с отсутствием критериев оценки «достоверности» материалов досье.
С учетом отмеченных моментов можно говорить о недостаточной проработке существующего в России порядка допуска препаратов на рынок по сравнению с ЕС. Однако есть надежда, что данный порядок будет пересмотрен и скорректирован, поскольку в этом заинтересованы все - заявители, регуляторы и потребители лекарственных средств. Наша практика регистрации лекарственных препаратов неизбежно станет гармонизированной с международной практикой в соответствии с требованием времени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» [Принят Гос. Думой 26 марта 2010 г. с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.] // Российская газета - Федеральный выпуск № 5157. 12.04.2010.
2. Усенко В.А., Спасокукоцкий А.Л. Лицензирование в Европейском союзе: фармацевтический сектор. Киев, Морион, 1998.
3. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС. Киев, Морион, 2002.
4. Applying for EU marketing authorization. For medicinal products for human use. 22/05/2013. European Medicines Agency. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Bro-chure/2011/03/WC500104233.pdf
5. Береговых В.В. с соавторами. Системный подход к регистрации лекарственных средств в России и за рубежом. М, 2013.
6. Губер Л. Анализ элементных примесей в сертифицированных фармацевтических лабораториях. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013; № 4: 179-180.
7. Consolidated Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use as amended by Directive 2002/98/EC, Directive 2004/24/EC, Directive 2004/27/EC, Regulation 1901/2006, Directive 2008/29/EC. // EUR-Lex [официальный сайт] URL: http//eur-lex.europa.eu/LexUriServ.do?uri=CONCSLE G:2001Loo83:2012116:EN-PDF.
8. Referral procedures. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/in-dex.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000150. jsp&mid=WC0b01ac05800240d0
9. Orphan medicinal products designation. European Medicines Agency. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Brochure/2011/03/WC500104234.pdf
10. Decentralized Procedure. EUROPEAN COMMISSION. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/vol2a_chap2_2007-02_en.pdf.
11. Mutual Recognition Procedure. EUROPEAN COMMISSION. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/vol2a_chap2_2007-02_en.pdf.
12. M4: The Common Technical Document. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. URL: http://www.ich.org/prod-ucts/ctd.html
Сведения об авторе:
Мешковский Андрей Петрович
доцент кафедры промышленной фармации Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
117418, Москва, Нахимовский пр., д. 45 Телефон: +7 (916) 312-9747 E-mail: [email protected]
About the author:
Meshkovsky, Andrey Petrovich
Associate professor at the Department of Industrial Pharmaceutics of the I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
Correspondence address:
45 Nahimovsky Pr., Moscow 117418 Tel: +7 (916) 312-9747 Email: [email protected]
MANAGEMENT IN HEALTH CARE
Marketing Authorization of Medicinal Products in the European Union
A.P. Meshkovski
The I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
General approaches to marketing authorization of medicinal products in the EU are reviewed. European institutions involved in the process are listed. Procedures such as Centralized, Decentralized and Mutual Recognition are described in some details. ICH Common Technical Document is presented as a harmonized application format. Application requirements for different product categories are discussed. Finally major differences in approaches to medicines registration between EU and Russian Federation are pointed out.
KEYWORDS: marketing authorization of medicinal products, application for MA and requirements for, application format, Common Technical Document.
