СТРУКТУРА ВЕЩЕСТВА И ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
УДК 547.241+547.23.2
М. Б. Газизов, Р. А. Хайруллин, А. А. Минниханова,
А. И. Перина, Э. К. Газизов
РЕАКЦИЯ ИМИНОВ С N-СОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
С ДИАЛКИЛФОСФИТАМИ
Ключевые слова: N-замещенные имины, диалкилфосфиты, нуклеофильный катализатор, структура, Н ЯМР
спектр, фармакофорная группа.
Изучены реакции N-замещенных иминов с диалкилфосфитами. Синтезированные аминофосфорильные соединения взаимодействуют с пикриновой и хлорной кислотами с образованием моно- или дисолей в зависимости от строения амина.
Key words: N-substituted imines, dialkyl phosphites, nucleophilic cutalyzer, structure, H NMR spectrum,
pharmacophoric group.
The reactions of the N-substituted imines with dialkyl p^sphites were investigated. The aminop^sphoryl compounds synthesized interect with picric and chloric acids with the formation of the mono- and disalts depending on the amine structure.
Взаимодействие гидрофосфорильных соединений с иминами является одним из основных способов получения органических аминофосфорильных соединений [1]. Для синтеза последних, обладающих прикладными свойствами, например, биологической активностью, необходимо видоизменять фрагменты как аминной, так и карбонильной компоненты имина. Имины с N-содержащими заместителями (I) практически не использованы в этих реакциях Поэтому данная работа посвящена изучению их реакций с диалкилфосфитами (II) с целью синтеза новых аминофосфорильных соединений (III).Следует отметить, что в данной работе использовали имины, содержащие в амминой части 1,2,4-триазольную, а в альдегидной - этиламинную группу. Они являются фармакофорными и могут придать синтезированным соединениям (III) биологическую активность.
Реакцию имина (Ia) с диметилфосфористой кислотой (Па) проводили в обычных условиях реакции Пудовика. К смеси исходных соединений добавляли 5-6 капель метанольного раствора метилата натрия. Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. После выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 дней и обработки ее стандартными приемами получили 0,О-диметил[2-метил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)пропил]фосфонат (IIIa) в виде кристаллов.
R1N=CHR2 + (R3O)2PHO-------R1NHCHR2P(O)(OR3)2
I II III
I, R1 = , R2 = i-Pr (a), Et2NCH2CMe2 (б); R1=n-Pr, R2=EtNHCH2CMe2 (в);
N=/
II, R3 = Me (a), i-Pr (б); III, R1= N^n , R2= i-Pr, R3=Me (a); R1=n-Pr,
N=^
R2=EtNHCH2CMe2, R3=Me (б); R1 = N^N , R2=EtNHCH2CMe2 R3 =i -Pr (в)
2 2 N^ 2 2
i-Pr
IIIa + 2.4.6-(NO2)3C6H2OH | =^N-“KlH2CHP(O)(OMe)2
N=/ 2 2
2.4.6-(NO2)3C6H2O ■
IVa
III6 + 2 * 2.4.6-(NO2)3C6H2OH -- EtNH2CH2CHP(O)(OMe)2 2 * 2.4.6-(NO2)3C6H2O
+
NH2Pr-n
IV6
N=4
IIIb + HX ----► | NNH2CHP(O)(OPr-i)2
N=/ I +
CMe2CH2NH2Et XIV , X = 2.4.6-(NO2)3C6H2O - (в), ClO4 (г)
Реакцию между имином (!в) и диметилфосфитом (На) осуществляли без дополнительного катализатора при простом их смешении. Наблюдалось разогревание реакционной массы. Очевидно, этиламинная группа играет роль нуклеофильного катализатора. Смесь оставляли при комнатной температуре на 5 дней. Перегонкой реакционной массы в глубоком вакууме выделяли О,О-диметил[2,2-диметил-1-(н-пропиламино)-3-(этиламино)пропил]фосфонат (Шб) в индивидуальном виде.
Имин (I6) оказался наименее активным в реакциях с диалкилфосфористыми кислотами. Реакцию активировали с помощью металлического натрия: к раствору кислоты (Пб) в бензоле присыпали имин (I6) и добавляли 2-3 очень мелких кусочка натрия. Наблюдался незначительный экзоэффект. Смесь оставляли при комнатной температуре на несколько дней. После удаления бензола перекристаллизацией остатка получали 0,О-ди-изопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]фосфонат (Шв).
Состав и строение соединений (III) подтверждалось элементным анализом и методами ЯМР 1Н и 31Р спектроскопии, а так же переводом их в пикраты (ГУа-в) и перхлорат (IVг).
Диаминоалкилфосфонат (Шб) реагирует с пикриновой кислотой с образованием дипикрата (IV6). В то же время фосфонат с двумя аминогруппами (Шв) с пикриновой и хлорной кислотами образует моносоли (ГУв-г) даже при использовании двухкратного избытка этих кислот. Видимо, 1,2,4-триазольная группа в соединении (Шв) создает большую стерическую загруженность у N(III), чем н-пропильный радикал в фосфонате (Шб).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на приборах Tesla BS - 567A и AVANCE-600 (Bruker) с рабочими частотами 100 и 600 МГц, соответственно. Спектры ЯМР 31Р зарегистрированы на приборе AVANCE-600 (Bruker) с рабочей частотой 242.88 МГц. Химические сдвиги ядер водорода указаны относительно ТМС, фосфора - относительно 85%-ной H3PO4.
Взаимодействие Ы-(1,2,4-триазолил-4)-2-метилпропанимина (Ia) с диметилфосфористой кислотой (На)
В сухом токе аргона к 3.15 г (0.0228 моль) !-(1,2,4-триазолил-4)-2-метилпропанимина (Ia) добавляли по каплям 2.63 г (0.0239 моль) диметилфосфористой кислоты (Па). К этой смеси 3-4 раза прикапывали по 5-6 капель раствора алкоголята натрия. Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. Смесь оставляли при комнатной температуре на 3 дня. Остаток после удаления растворителя и высаживания из смеси
этилацетата и толуола представлял собой О,О-диметил[2-метил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)пропил]фосфонат (Ша). Получили 2.5 г (44%) продукта (Ша), т.пл. 103-104 °С. Спектр ЯМР 1Н (СРС!3) б, м.д.: 1.25 д и 1.30 д (6Н, СМе2; ^НН 7.0 Гц); 2.24 м (1Н, СНМе2); 3.29 дд (1Н, РСН, 2^н 15.0 Гц; ^нн 4.0 Гц); 3.91 д (6Н, Р(ОМе)2, ^рн 10.8 Гц); 6.00 уш. с (1Н, ЫИ); 8.47 с (2Н, С2Н2Ы3). Спектр ЯМР 1Р (СРС!3) 5: 27.0 м.д. Вычислено, %: С 38.71; Н 6.9; N 22.57; Р 12.48. СеН^РОз^. Найдено, %: С 38.85; Н 6.65; N 22.54; Р 12.25.
О, О-диметил[2,2-диметил-1-(пропиламино)-3-(этиламино)пропил]фосфонат (Шб)
В сухом токе аргона к 3.68 г (0.0216 моль) Ы-пропил-2,2-диметил-3-(этиламино)пропанимина (1в) добавляли по каплям 2.38 г (0.0216 моль) диметилфосфористой кислоты (11а). Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. Смесь оставляли при комнатной температуре на 5 дней. В результате вакуумной перегонки выделили 3.23 г (55%) О,О-диметил[2,2-диметил-1-(пропиламино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (Шб), т.кип. 84-85°С / 0.05 мм рт.ст., Пр20 1.45 82. Спектр ЯМР 1Н (СРС!3) б, м.д.: 1.20-1.70 м (6И, СМе2; 3Н, ЫСН2Ме; 3Н, СН2СН2Ме и ЫНЕГ); 1.75-2.10 м (2Н, ЫСН2СН2Ме и 1Н, ЫИРг); 2.60-3.30 м д (1Н, РСН; 2И, ЫИС^БГ; 2Н, ССЩЧН; 2Н, ЫИС^Ме); 3.75 м (6Н,
МеОР). Спектр ЯМР 3 Р (СС!4) б, м.д.: 30.9.
О, О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]-
фосфонат (Шв)
В сухом токе аргона к раствору 6.98 г (0.0421 моль) изопропилфосфористой кислоты (11б) в 40 мл бензола при перемешивании присыпали 8.21 г (0.0421 моль) Ы-(1,2,4-триазолил-4)-2,2-диметил-3-(этиламино)пропанимина (1б). К этой смеси добавляли небольшое количество мелких кусочков металлического натрия. Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. Смесь оставляли при комнатной температуре на 2-3 дня.
Реакционную массу обрабатывали эфиром, отфильтровывали от незначительного количества кристаллического продукта. Из остатка после удаления растворителя в глубоком вакууме и перекристаллизации из эфира выделили 9.12 г (60%) О,О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (Шв), т.пл. 88 °С.
Спектр ЯМР 1Н (СйСЬ) б, м.д.: 1.10-1.60 м (12 Н, Ме2СНО; 6 Н, Ме2С; 3Н, МеСН2Ы сигналы частично накладываются друг на друга); 2.64 - 3.08 м (4 Н, СН2ЫНСН2Ме); 3.44 дд (1Н, РСН, 2^н 13.7 Гц, 3^н 4.0 Гц); 4.89 гептет (2Н, РОСН3Ме1Ме2, ^рн3 = 3Jн1и3 = ^н2н3 = 6.3 Гц);
6.97 дд (1Н, ЫИЫ, ^рн 17.0 Гц; 3Jнн 4.0 Гц); 8.47 с (2И, С2Ы3И2). Спектр ЯМР 31Р (СйСЬ) б, м.д.: 22.1.
Взаимодействие О, О-диметил[2-метил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)пропил]-фосфоната (ПЩ с пикриновой кислотой
К раствору 0.65 г (0.0026 моль) О,О-диметил[2-метил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)пропил] фосфоната (Ша) в 5.5 мл этанола небольшими порциями добавляли раствор 0.6 г (0.0026 моль) пикриновой кислоты в 13.5 мл этанола. Смесь оставляли при комнатной температуре на 24 часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. Получили 0.86 г (70%) пикрата О,О-диметил[2-метил-1-(1,2,4-триазолил-4-
амино)пропил] фосфоната (1Уа), т.пл. 140-142 °С. Спектр ЯМР 1Н (Сй3С(О)Сй3) б, м.д.: 1.23 д и 1.28 д (6Н, СМе2; ^НН 7.0 Гц); 2.34 м (1Н, СНМе2); 3.83 д и 3.85 д (6Н, Р(ОМе)2, ^РН 10.7 Гц); 3.86 д (1Н, РСН, 2JРН 13.6 Гц, частично перекрыт сигналами Р(ОМе)2); 7.41 сильно уш. с (2Н, +ЫИ2); 8.87 с (2Н, С2Н2Ы3); 9.56 с (2Н, СаН2). Спектр ЯМР 31Р (Сй3С(О)Сй3) б, м.д.: 25.3. Вычислено, %: С 35.38; Н 4.02; N 20.59; Р 6.5. См^оРОюЫу. Найдено, %: С 35.77; Н 4.11; N 20.83; Р 6.75.
Дипикрат О, О-диметил[2,2-диметил-1-(пропиламино)-3-(этиламино)пропил]-
фосфоната (IVб)
К раствору 2.62 г (0.0114 моль) пикриновой кислоты в 15 мл этилацетата небольшими порциями приливали раствор 1.42 г (0.0057 моль) О,О-диметил[2,2-диметил-1-(пропиламино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (Шб) в 8 мл этилацетата. Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. Смесь оставляли при комнатной температуре на 24 часа.
Выпавшие кристаллы отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола и сушили в вакууме. Получили 3.65 г (87%) дипикрата О,О-диметил[2,2-диметил-1-(пропиламино)-3-(этиламино)-пропил]фосфоната (ІУ6), т.пл. 125 °С. Спектр ЯМР 1Н (Ой3О(0)Ой3) б, м.д.:
0.94 т (3Н, +ЫСН2СН2М§, ^нн 7.0 Гц); 1.35 т (3Н, +МСН2Ме, ^нн 7.0 Гц); 1.37 с и 1.40 с (6Н, МЄ2); 1.69 м (2Н, +МСН2СН2Ме); 3.03 секстет и 3.23 м (2Н, +МСН2СН2Ме); 3.30 квартет (2Н, +ЫСН2Ме, ^нн 7.0 Гц); 3.40 д и 3.54 д (2Н, С^М+Б!, ^нн 13.2 Гц); 3.62 д (1Н, РСН, ^рн 17.7 Гц); 3.90 д (6Н, 2 МеОР, ^рн 11 Гц); 4.70-6.10 сильно уш. с (4Н, 2+МН2); 8.80 с (4Н, 2 АгО). Спектр ЯМР 31Р (С4Н8О2) б: 29.2 м.д. . Вычислено, %: С 39.03; Н 4.77; М 15.17; Р 4.19. С24Н35РО17М8. Найдено, %: С 38.70; Н 4.72; М 15.09; Р 4.45.
Пикрат О, О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)-
пропил]фосфоната (IVв)
К раствору 1.34 г (0.0037 моль) О,О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (ІІІв) в 10 мл диоксана небольшими порциями при перемешивании при температуре 13-16 °С прикапывали раствор 1.70 г (0.0074 моль) пикриновой кислоты в 10 мл диоксана. Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. Смесь оставляли при комнатной температуре на 24 часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. Получили 1.97 г (65%) пикрата О,О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (ІУв), т.пл. 114 °С. Спектр ЯМР 1Н (Ой3ОМ) б, м.д.: 1.25 - 1.70 м (12Н, Ме2СНО; 6Н, МЄ2С; 3Н, МеСН2М сигналы частично накладываются друг на друга); 3.10 - 3.50 м (4Н, СН2 + МН2СН2Ме); 3.7 дд (1Н, РСН, ^рн 17.8 Гц, ^нн 5.0 Гц); 5.02 гептет (2Н, РОСН3Ме1 Ме2, ^рн^^ЧнУ = 3Jн2н3 = 6.3 Гц); 6.07 дд (1н, Мн, ^рн 12.6 Гц, 3^н 5.0 Гц); 8.56 с (2Н, С6Н2);
8.97 с (2н, О2н2М3); 9.24 уш.с и 9.5 уш.с (2Н, +МН2). Спектр ЯМР 31Р (Ой3ОМ) б: 21.4 м.д. Вычислено, %: С 42.73; Н 5.98; М 18.98; Р 5.25. С21Н35РО10М8. Найдено, %: С 42.21; Н 5.65; М 18.15; Р 5.4.
Перхлорат О, О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)-
пропил]фосфоната (IVг)
К раствору 1.30 г (0.0036 моль) О,О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (ІІІв) в 15 мл диоксана небольшими порциями при перемешивании при температуре 13 °С прикапывали раствор 1.07 г (0.0072 моль) хлорной кислоты. Наблюдалось незначительное разогревание реакционной массы. Смесь оставляли при комнатной температуре на 24 часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали диоксаном и сушили в вакууме. Получили 1.68 г (83%) перхлората О,О-диизопропил[2,2-диметил-1-(1,2,4-триазолил-4-амино)-3-(этиламино)пропил]фосфоната (ІУг), т.пл. 174-175 °С. Спектр ЯМР 1Н (Ой3ОМ) б, м.д.: 1.24 - 1.66 м (12Н, Ме2СНО; 6Н, МЄ2С; 3Н, МеСН2М
сигналы частично накладываются друг на друга); 3.12 - 3.48 м (4Н, СН2 + МН2СН2Ме); 3.64 дд (1Н, РСН, ^рн 14.8 Гц, ^нн 7.1 Гц); 5.02 гептет (2Н, РОСН3Мє1мЄ2^рн3 = 3Jн2н3 =
7.1 Гц); 6.59 дд (1И, МИ, ^рн 12.4 Гц, ^нн 7.1 Гц); 7.03 уш.с и 8.06 уш.с (2Н, + МН2); 9.02 с (2И, О2н2М3). Спектр ЯМР 31Р (Ой3ОМ) б: 20.6 м.д.
Работа выполнена при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» (госконтракт № П-1108).
Литература
1. Коновалова, И.В. Ракция Пудовика / И.В. Коновалова, Л.А. Бурнаева // Казань: Изд-во КГУ, 1991. -146 с.
© М. Б. Газизов - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, mukattisg@mail.ru; Р. А. Хайруллин - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; А. А. Минниханова - канд. хим. наук, ст. лаб. той же кафедры; А. И. Перина - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; Э. К. Газизов - студ. КГТУ.