CC BY
0REACTIILE ADVERSE 'ALE INHIBITORILOR POMPEI PROTONICE
Rezumat
Introducere. Inhibitorii pompei protonice (IPP) au demon-strat siguranta la utilizarea pe termen scurt, dar cu raportari in crestere despre reactiile adverse asociate cu tratamentul pe termen lung. Materiale si metode. S-au analizat circa 100 de lucrari referitoare la reactiile adverse ale IPP, dintre care s-au selectat 33 de articole relevante. Rezultate. Analiza articolelor selectate a demonstrat o tendinta in crestere a reactiilor adverse la utilizarea IPP, cu estimarea manifestarilor clinice si a mecanismelor ce stau la baza lor. Prescrierea pe termen lung ale IPP poate fi responsabila de dezvoltarea proceselor maligne, infectiilor enterice, pneumoniei comunitare, afectiunilor renale, hepatice si cardiovasculare, malabsorbtiei nutrientilor (magneziu, fier, calciu, vitamina B12,), fracturilor, dementei. Concluzii. Prescrierea IPP pe termen lung necesita o argumentare certa a indicatiilor, dozelor si duratei tratamentului, precum si o monitorizare riguroasa aposibilelor efecte adverse.
Cuvinte-cheie: inhibitorii pompei protonice, siguranta, reactii adverse
Summary
Adverse reactions of proton pump inhibitors
Introduction. Proton pump inhibitors (PPIs) have shown safety in short-term use, but with increasing reports of adverse reactions in long-term treatment. Materials and methods. Were analyzed approximately 100 articles about PPI adverse reactions and were selected 33 articles from them. Results. Analysis of selected sources has demonstrated an increase in the number of reports on the frequency of adverse reactions to PPIs with estimates of clinical manifestations and mechanisms underlying them. The long-term prescription of PPIs can cause the development of malignant processes, intestinal infections, community-acquired pneumonia, diseases of the kidneys, liver and cardiovascular system, malabsorption of nutrients (magnesium, iron, calcium, vitamin B12), fractures, dementia. Conclusions. Long-term prescribing of PPIs requires a clear justification of the indications, doses, and duration of treatment, as well as careful monitoring of possible side effects.
Keywords: proton pump inhibitors, safety, adverse reactions Резюме
Побочные реакции ингибиторов протонной помпы
Введение. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) продемонстрировали безопасность при кратковременном применении, но с увеличением количества сообщений о побочных реакциях при длительном лечении. Материалы и методы. Было проанализировано около 100
CZU: 615.2:+616.33-002-085.243 Nicolae BACINSCHI, Tatiana RAKOVSKAIA, Ina GUTU
IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu Catedra de farmacologie si farmacologie clinica
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2023.4(97).02
статей о побочных реакциях ИПП и отобрано из них 33 статьи для детального анализа. Результаты. Анализ выбранных источников показал увеличение количества сообщений о частоте побочных реакций на ИПП с оценкой клинических проявлений и механизмов, лежащих в их основе. Длительное применение ИПП может быть причиной развития злокачественных процессов, кишечных инфекций, внебольничной пневмонии, поражений почек, печени и сердечно-сосудистой системы, мальабсорбции нутриентов (магния, железа, кальция, витамина В12), переломов, деменции. Выводы. Длительное назначение ИПП требует четкого обоснования показаний, доз и продолжительности лечения, а также тщательного мониторинга возможных побочных эффектов.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, безопасность, нежелательные реакции
Introducere
Inhibitorii pompei protonice (IPP) ocupá locul 2 dupá statine de utilizarea clinicá, fiind disponibili si ca medicamente eliberate fárá prescriptie medicalá (OTC). Preparatele din aceastá grupá (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, lansopra-zol, dexlansoprazol, ilaprazol), recomandate initial pentru tratarea stárilor hiperacide (ulcer gastric si duodenal, esofagita de reflux), au devenit printre cele mai prescrise medicamente pentru tratamentul si profilaxia bolilor tractului gastrointestinal, de regulá, pe termen scurt. Actualmente, IPP sunt indicati pe termen lung pentru tratamentul esofagitei erozive severe, esofagului Barrett, sindromului Zollinger-Ellison, gastroesofagitei de reflux, preventiei hemora-giilor la persoanele cu risc crescut ce utilizeazá AINS si alte preparate ulcerogene. Concomitent, IPP sunt din ce în ce mai prescrisi pentru utilizarea profilacticá de lungá duratá sau permanentá. Inhibitorii pompei protonice, pe lángá prescrierea în afectiunile tubului digestiv, sunt tot mai frecvent indicati pentru tra-tamentul simptomelor respiratorii, dereglárilor de somn, hipersensibilitátii si hiperactivitátii la copii [б, 7, 14, 16, 1B, 19, 22, 24, 26, 2B, 31, 33, 34].
Prescrierea extinsá a IPP, îndeosebi pe termen lung, a determinat o reactie de ráspuns ce a impli-cat siguranta preparatelor. Raportárile referitoare la reactiile adverse ale IPP, prezentate în studiile observationale, de cohortá, randomizate sau meta-
analize, oferä informatii contradictorii, cu un grad diferit de cauzalitate datoritä eterogenitätii cercetä-rilor. Problema majorä de sigurantä a terapiei cu IPP constä in necesitatea argumentäii indicatiei si in re-evaluarea tratamentului de duratä. ín acest context, in ultimii ani au apärut semne de intrebare cu privire la unele utilizäri nejustificate ale IPP, inclusiv pentru diagnosticul sau tratamentul unor stäri patologice insotite de simptome ale tractului gastrointestinal superior, care pot sä nu fie cauzate de hipersecretia gastricä. Este bine cunoscut faptul cä utilizarea de IPP timp de cateva säptämani este bine toleratä, cu reactii adverse putine si minore (cefalee, ameteli, greatä, dureri abdominale, flatulentä, constipatie, diaree, eruptii cutanate), cu absenta practic a celor grave. ín cazul administrärii pe termen lung sau permanent, constientizarea potentialelor reactii adverse face ca medicii sä monitorizeze si sä informeze pacientii cu privire la afectele adverse mai rare, dar mai grave ale IPP.
Studiile observationale care raporteazä reactiile adverse ale medicamentelor, inclusiv IPP, prezintä avantajul cä se bazeazä pe observatii din„viata realä", spre deosebire de studiile clinice randomizate, in care medicamentul este administrat unui grup de pacienti selectati pe baza unor criterii de includere/ excludere stricte. Acest lucru se datoreazä faptului cä, dupä lansarea medicamentuluipe piatä, consu-matorii pot diferi de persoanele incluse in esantionul studiilor clinice. De asemenea, o reactie adversä neobisnuitä sau determinatä de utilizarea pe termen lung este rar detectatä in studiile de sigurantä efec-tuatä inainte de lansarea medicamentului pe piatä. ín plus, un studiu clinic randomizat, controlat, din punct de vedere etic, nu poate fi realizat dacä efectul advers este grav. Limitärile si dezavantajele studiilor observationale pot fi determinate de: imposibilitatea stabilirii unei cauzalitäti intre administrarea pre-paratului si efectul advers; influenta stärii generale de sänätate si stilului de viatä; absenta informatiei despre toti factorii de confuzie; raportarea mäsurilor relative de asociatie; confuzie prin indicatii etc.
Incidenta reactiilor adverse ale IPP poate fi influentatä de varietätile interindividuale ale meta-bolismului acestor preparate de izoenzima CYP2C19. S-a raportat cä variatia geneticä a CYP2C19 determi-nä diferente in reducerea secretiei de acid clorhidric de IPP. Astfel, la metabolizatorii lenti ai CYP2C19, administrarea de IPP determinä un pH mai mare pe parcursul a 24 de ore, comparativ cu metabolizatorii extensivi. Respectiv, o hipoaciditate mai marcatä cu o hipergastrinemie mai accentuatä poate determina o incidentä mai mare a reactiilor adverse.
Prin urmare, inhibitorii pompei protonice, considerate initial medicamente cu un profil indiscutabil
de sigurantä, au devenit subiectul unor studii farma-coepidemiologice referitoare la incidenta reactiilor adverse, atât digestive, cât si extradigestive [6, 7, 14, 16, 18, 19, 22, 24, 26, 28, 31, 33, 34].
IPP si hiperplazia gastricä
Datele referitoare la asocierea dintre utilizarea IPP si afectiunile gastrice premaligne sau cancerul gastric sunt contradictorii. Inhibarea H+/K+-ATP-azei determinä o crestere compensatorie a secretiei de gastrinä, ceea ce poate manifesta un efect proliferativ al celulelor enterocromafine, crescând riscul de cancer gastric, tumori neuroendocrine si adenocarci-noame la oameni. Suprimarea secretiei gastrice prin IPP poate fi responsabilä de mai multe mecanisme cancerigene: hipergastrinemia secundarä creste riscul de hiperplazie a celulelor enterocromafine; gastrina poate regla expresia COX2 în celulele cance-roase prin activarea cäii JAK-STAT, ceea ce cauzeazä tumori neuroendocrine gastrice; modificarea micro-biomului gastric cu modificäri cantitative si calitative ale florei cu producerea de compusi nitrosi si radicali liberi cu potential genotoxic; dezvoltarea triadei atrofie-metaplazie-displazie cauzatä de Helicobacter pylori, o bacterie oncogenä; cresterea bacteriilor non-helicobacter, care produc compusi cancerigeni (nitrozamine etc.) [2, 4, 7, 9, 10].
Utilizarea pe termen lung al IPP produce modificäri structurale în mucoasa gastricä, manifestate prin: protruzia celulelor parietale în lumenul gastric; dilatarea chisticä a glandelor fundice gastrice si hiperplazia epitelialä. Aceste modificäri pot fi observate la examenul endoscopic sub forma de polipi ai glandei fundice; polipi hiperplazici; multiple leziuni albe si plane etc. Astfel de modificäri histopatologice si endoscopice au fost constatate si în afectiunile cauzate de hipergastrinemie. Prin urmare, la pacientii care utilizeazä IPP pe termen lung, este necesarä monitorizarea endoscopicä, iar evidentierea mo-dificärilor enumerate prezintä un interes deosebit pentru prezicerea stärilor precanceroase [14, 16, 24, 31, 33, 34].
În pofida faptului, cä nu existä dovezi clare de corelatie cauzalä si semnificativä între dezvoltarea afectiunilor pre- si neoplazice si utilizarea IPP pe termen lung, se impune prudentä la prescrierea IPP si selectarea riguroasä a indicatiilor, îndeosebi în prezenta factorilor de risc [2, 4].
IPP si infectiile
Existä un risc crescut de infectii enterice bac-teriene asociat cu utilizarea IPP, conform datelor confirmate în studii observationale, de cohortä, randomizate si meta-analize. Acesta se datoreazä productiei de hipoaciditate, determinatä de IPP, ceea
ce poate afecta mecanismul natural de protectie impotriva bacteriilor ingerate, conducand la co-lonizarea bacterianä, alterarea florei intestinale si susceptabilitatea crescutä la infectii [4, 10, 24].
Un numär de studii au raportat o asociere intre utilizarea IPP si riscul de infectii intestinale si extraintestinale, determinate de urmätoarele mecanisme: diminuarea aciditätii care duce la cresterea coloni-zärii intestinului; translocarea bacteriilor cauzatä de cresterea permeabilitätii mucoasei intestinale in urma modificärilor jonctiunilor intercelulare; micsorarea activitätii neutrofilelor (efect antineu-trofil) [2, 4, 5].
ín plus, unele meta-analize au demonstrat un risc crescut de infectii cu clostridium difficile asociat cu utilizarea IPP, mai ales atunci cand acestea sunt administrate in combinatie cu antibioticele, cum ar fi cele folosite pentru eradicarea Helicobacter pylori. Severitatea infectiei poate varia de la o diaree usoarä panä la forme severe, caracterizate prin deshidratare, deregläri electrolitice, simptome de infectie si intoxicatie. Dezvoltarea acestei infectii poate fi determinatä de mai multi factori, inclusiv scäderea aciditätii care favorizeazä supravietuirea formelor vegetative ale clostridium difficile si colonizarea ul-terioarä a intestinului; precum si modificärile micro-biomului colonului cauzate de reducerea aciditätii. Pe langä infectia cu clostridium difficile, s-a observat o asociere cu alte infectii intestinale, cum ar fi cele cauzate de Salmonella non-tifoidä, campylobacter etc., precum si cresterea excesivä a bacteriilor in in-testinul subtire si dezvoltarea peritonitei bacteriene spontane [2, 10, 24, 26, 31, 33, 34].
IPP si pneumonia comunitara
Datele din studiile observationale, de cohortä si meta-analizele referitoare la asocierea dintre utilizarea IPP si dezvoltarea pneumoniei comunitare sunt contradictorii. S-a emis ipoteza cä diminua-rea secretiei gastrice poate favoriza o colonizare mai mare a sucului gastric cu bacterii aerobe cu microaspiratia acestuia si dezvoltarea ulterioarä a pneumoniei comunitare. De asemenea, factorii de stil de viatä, precum fumatul, care este mai frecvent intalnit la utilizatorii de IPP, pot juca un rol determinant in dezvoltarea pneumoniei comunitare [10, 24, 26, 33].
O meta-analizä realizatä pe baza a 26 de studii a demonstrat cä utilizarea IPP a fost responsabilä de dezvoltarea si spitalizarea pentru pneumonia comunitarä. Au fost inaintate urmätoarele ipoteze cu privire la mecanismele de producere: reduce-rea aciditätii sucului gastric cu colonizarea tubului digestiv superior si cu translocarea ulterioarä a mi-crobilor in cäile respiratorii; favorizarea colonizärii
intestinului subtire si disbioza intestinal; cresterea permeabilitätii mucoasei intestinale cauzate de micsorarea aciditätii si dezvoltarea disbiozei intestinale cu translocarea bacteriilor si produselor bacteriene (lipopolizaharide) în sânge pe fundalul disfunctiei imune [2].
IPP si leziunile renale
Utilizarea IPP poate fi asociatä cu leziuni renale acute (LRA), nefrita interstitialä acutä (NIA), boala cronicä de rinichi (BCR) si chiar boala renalä în stadiul terminal. S-a raportat o asociere între riscul afectiunii renale si regimul de dozare a IPP. Astfel, utilizarea IPP în doze mari sau administrarea de 2 ori pe zi a fost asociatä cu un risc mai mare de leziuni renale. Nefrita interstitialä acutä este una dintre cele mai frecvente manifestäri ale afectiunilor renale (20%), relevatä prin hematurie, eozinofilie si proteinurie. S-a considerat cä NIA, cel mai probabil, este mediatä imun de interactiunea mcrucisatä de tip haptene a celulelor cu antigenii de pe membrana bazalä tubularä sau producerea de anticorpi cu depune-rea complexelor imune. Un alt mecanism poate fi determinat de hipomagneziemie cu disfunctie endotelialä si stres oxidativ. Boala cronicä de rinichi poate fi rezultatul NIA si LRA, precum si al dezvoltärii directe a insuficientei renale cronice. Astfel, utilizarea IPP necesitä monitorizarea atentä a functiei renale, în special la persoanele tinere, iar în cazul depistärii disfunctiei renale, se recomandä substituirea cu H2-histaminoblocante [2, 4, 10, 15, 24, 33].
S-a emis ipoteza cä dezvoltarea BCR poate fi influentatä de inhibarea pompelor protonice tubula-re, date constatate în conditii experimentale. În baza datelor de farmacocineticä se cunoaste cä IPP sunt activati în canaliculele acide ale celulelor parietale, conditii putin probabile în tubii renali. Concomitent, în studii in vivo nu s-a constatat inhibarea pompelor protonice tubulare la utilizarea omeprazolului în doza de 60 mg/zi [7].
Nefrita interstitialä acutä, asociatä cu IPP, se considerä o reactie adversä rarä mediatä imun cu afectarea interstitiului si tubilor renali. Originea imunä a NIA este confirmatä prin faptul cä nu existä o corelatie cu doza, latenta, vârsta si sexul si este o caracteristicä a întregului grup de IPP, deoare-ce s-au raportat cazuri pentru toti reprezentantii acestui grup. Evolutia bolii initial se caracterizeazä prin lezarea celulelor epiteiale tubulare, urmatä de aparitia unui infiltrat limfocitar cu predominarea T-celulelor. Leziunile declansate de acest infiltrat vor evolua cu scäderea functiei renale spre BCR cu fibroza interstitialä si atrofie tubularä. Afectarea rini-chilor se poate manifesta prin simptome nespecifice (obosealä, släbiciune, artralgie, mialgie, febrä, eruptii
cutanate), care pot confunda NIA cu alte afectiuni. În cazul suspectárii NIA, eozinofilia serveste ca un pa-rametru distinctiv. Cu toate acestea, diagnosticarea NIA, indusá de IPP, poate fi dificilá, deoarece rar se manifestá triada caracteristicá (febrá, eruptii cutanate, eozinofilie). Pentru stabilirea diagnosticul NIA pot fi importante anumite dereglári urinare, precum leucocituria sterilá, hematuria si eozinofilia urinará. Tratamentul NIA implicá în general suspendarea IPP, administrarea de glucocorticoizi si tratamentul de substitutie renalá cu monitorizarea atentá a creati-ninei si ratei de filtrare glomerulará [21].
IPP si reactiile adverse cardiovasculare
Analiza incidentei infarctului miocardic a arátat un risc cu 1,58 ori mai mare la persoanele care utilizau IPP, comparativ cu cele ce nu administrau aceste medicamente. Au fost propuse mai multe mecanisme responsabile de efectele adverse cardiovasculare la utilizarea IPP: disfunctia endotelialá si senescenta; diminuarea nivelului oxidului nitric (NO) în celulele endoteliale; hipomagneziemia; cresterea nivelului de cromograniná A [19].
Pacientii cu boli cardiovasculare utilizeazá IPP pentru profilaxia hemoragiilor gastrointestinale în timpul administrárii antiagregantelor (acid acetilsali-cilic, clopidogrel etc.). Prescrierea IPP în aceste situatii a fost asociatá cu un risc mai mare de morbiditate si mortalitate cardiovasculará (infarct miocardic, accident vascular-cerebral etc.). S-a raportat un risc crescut de reactii cardiovasculare majore la asocierea clopido-grelului cu IPP care se metabolizeazá prin CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol). Aceasta se datoreazá faptului cá IPP inhibá CYP2C19, ceea ce conduce la o diminuare a formárii metabolitului activ al antiagregantului. Pe lángá acest mecanism, IPP pot creste incidenta reactiilor cardiovasculare prin urmátoarele mecanisme: scáderea nivelului NO prin inhibarea NOS endoteliale (NOSe); reducerea formárii NO din acidul azotic si nitratul anorganic; micsorarea formárii S-nitrozotiolilor gastrici, donatori de NO; interferenta cu absorbtia acidului ascorbic cu activa-rea cáilor dependente de speciile reactive ale oxige-nului cu formarea în exces de superoxid si peroxinitriti; decuplarea NOSe cu diminuarea formárii de NO; inhibarea pompelor protonice lizozomale endoteliale cu declansarea stresului oxidativ si senescentei endote-liului; cresterea nivelului cromograninei A si eliberarea endotelinei-1, ceea ce poate accelera ateroscleroza si bolile cardiovasculare [4, 12, 15, 16, 33].
IPP si reactiile adverse hepatice
S-a raportat cá 37-86% dintre pacientii cu cirozá hepaticá erau tratati cu IPP, iar 34-74% nu aveau indicatii adecvate pentru aceste medicamen-
te. Prescrierea pe termen lung a IPP la bolnavii cu afectiuni hepatice cronice avea ca scop prevenirea sângerârilor în gastropatia hipertensivä portalä, dar s-a constatat cä acest tratament a fost ineficient. În cadrul studiului s-a constatat cä utilizarea pe termen lung a IPP la pacientii cu afectiuni hepatice cronice a crescut incidenta peritonitei bacteriene spontane (PBS), encefalopatiei hepatice (EH), infectiei cu Clostridium difficile si indicele mortalitätii. Beneficiile si riscurile IPP la pacientii cu boala hepaticä cronicä trebuie evaluate în finctie de mai multi factori, inlusiv relatia doza-räspuns; durata utilizärii IPP; prezenta indicatiilor; gradul afectiunii hepatice; utilizarea concomitentä a altor medicamente; starea imunitätii etc. [11, 18, 24, 27, 32].
Zeng Y. si colab (2021) în cadrul analizei rapor-tärilor de reactii adverse din baza de date FDA (Food and Drug Administration, SUA) pentru perioada 2013-2019, au evidentiat 23825 de rapoarte privind efectele nedorite la IPP, dintre care 3253 s-au referit la cele hepatice. Toti IPP, cu exceptia dexlansopra-zolului si ilaprazolului care nu erau mcä în uz, au fost mentionati în rapoarte. Hepatita colestaticä, colestaza, hepatita fulminantä, insuficienta hepatica subacutä si hepatita acutä au fost cele mai frecvete reactii adverse ale sistemului hepatobiliar. S-a constatat cä afectiunile colestatice au avut cea mai mare ratä de raportare, probabil datoritä manifestärilor clinice mai evidente sau simptomelor mai severe. În schimb, leziunile hepatocelulare (majorarea tran-saminazelor, fosfatazei alcaline etc.), relativ frecvent mentionate în rezumatele IPP, au avut o ratä relativ mai micä de raportare, cel mai probabil din cauza unor manifestäri clinice mai putin evidente si/sau a unei cresterii usoare a activitätii enzimelor depistate la examenele biochimice. Encefalopatia hepaticä, hiperamoniemia si coma hepaticä au avut o ratä mai micä de raportare, posibil din cauza prezentei comorbiditätilor si a utilizärii concomitente a mai multor medicamente, ceea ce face dificilä stabilirea cauzelor reactiilor adverse la IPP. Incidenta reactiilor adverse hepatice a fost observatä la majoritatea IPP, cu o ratä mai mare pentru pantoprazol, îndeosebi la pacientii cu cirozä [30].
Hipoaciditatea gastricä indusä de IPP poate provoca o crestere excesivä a bacteriilor la nivelul intestinului cu exacerbarea bolii hepatice alcoolice si cu riscul de encefalopatie hepaticä, în special la pacientii cu cirozä hepaticä [7, 10].
IPP si dementa
Datele despre asocierea dintre utilizarea IPP si dementä sunt contradictorii. În studiile non-rando-mizate, s-a raportat un risc crescut de dementä la utilizatorii de IPP. S-a emis ipoteza cä IPP, prin inhi-
barea H+/K+-ATP-azei, poate duce la o diminuare a pH-ului acid din lizozomii responsabili de degradarea beta-amiloidului. Astfel, are loc acumularea de beta-amiloid în creier, ceea ce ar putea duce la dezvoltarea dementei si bolii Alzheimer [4, 7, 10, 15, 26].
Analiza a 75000 de pacienti cu vârsta peste 75 de ani, färä antecedente de dementä, a demonstrat cä utilizarea IPP a crescut cu 38% riscul de dementä si cu 44% riscul de boalä Alzheimer. S-a constatat cä acumularea de beta-amiloid a fost implicatä în patogeneza bolii Alzheimer, iar lansoprazolul a determinat o majorare a nivelului de beta-amiloidului în conditii experimentale. În plus, deficitul de vitamina B12 poate fi responsabil de simptomele neurologice, inclusiv dementa [22, 26, 33].
IPP si hipomagneziemia
Dupä aproximativ douä decenii de utilizare a omeprazolului, s-a constatat cä IPP reduc nivelul de magneziu în sânge si eliminarea urinarä la om, stäri care au fost corectate doar prin administrarea intravenoasä de magneziu. Aceste date au demonstrat cä IPP pot influenta absorbtia intestinalä a Mg. Studiile ulterioare au arätat cä omeprazolul a inhibat absorbtia totalä, transcelularä si paracelu-larä a magneziului la nivelul duodenului, jejunului, ileonului si colonului, cu un impact mai pronuntat asupra intestinului subtire. Inhibitorii pompei protonice afecteazä absorbtia transcelularä a Mg prin hiperfosforilarea si hiperoxidarea unor reziduuri proteice ale canalelor specifice, precum si absorbtia paracelularä prin modificäri structurale ale epiteliului intestinului subtire si disfunctia secretorie a celule-lor Paneth, care determinä dezvoltarea infectiilor si inflamatiei cronice cu diminuarea vilozitätilor si a zonei de absorbtie a intestinului subtire [3, 22, 33].
S-a demonstrat cä hipomagneziemia este o reactie adversä specificä pentru IPP, fiind carac-teristicä tuturor reprezentantilor acestui grup de medicamente. Inhibitorii pompei protonice determinä, de regulä, o reducere usoarä a nivelului de magneziu, cel mai frecvent asimptomaticä. Simp-tomele hipomagneziemiei pot include släbiciune generalä, tetanie a mâinilor si crampe musculare, iar uneori pot apärea aritmii vital periculoase si convulsii. Prevalenta hipomagneziemiei este de circa 19% (2-36%), iar riscul asociat depinde de un sir de factori predispozanti (populatia, variabilitatea geneticä, sexul feminin, insuficienta renalä, diabe-tul zaharat, indicele masei corporale scäzut, doza si durata utilizärii, administrarea concomitentä cu diuretice si alte medicamente etc.). În acest context, diabetul zaharat poate contribui la aparitia hipo-magneziemiei prin diminuarea aportului alimentar de Mg, pierderi renale crescute, afectarea secretiei
de insulinâ si rezistenta la insulina. Utilizarea diure-ticelor si prezenta insuficientei renale pot produce de asemenea hipomagnezemie prin majorarea eli-minârii renale. S-a constatat, câ reducerea nivelului de magneziu în sânge este asociatâ cu o scâdere a excretiei de magneziu prin urinâ, sugerând câ IPP influenteazâ absorbtia intestinalâ a magneziului. S-a demonstrat câ absorbtia de magneziu în intestinul subtire are loc pe calea transcelularâ si paracelularâ. Calea transcelularâ este mediatâ de subfamilia de canale ionice cu potential tranzitoriu de receptor legate de melastatinâ (TRPM6 si TRPM7), care asigura absorbtia a circa 30% Mg. S-a demonstrat câ defec-tul genetic al expresiei acestor proteine determinâ hipomagnezemie. Calea paracelularâ este asiguratâ de ocludine, claudine si E-cadherinâ, care mentin in-tegritatea barierei intestinale si faciliteazâ absorbtia cationilor. Inhibitorii pompei protonice pot diminua absorbtia paracelularâ pasivâ prin influentarea disponibilitâtii Mg si permeabilitâtii jonctiunilor intercelulare. Astfel, IPP prin micsorarea aciditâtii sucului gastric cresc pH-ul luminal în duoden, jejun si ileon, ceea ce determinâ diminuarea solubilitâtii sârurilor de Mg si reducerea absorbtiei Mg dupâ o dozâ sau tratamentul de duratâ cu omeprazol. Calea paracelularâ de absorbtie a Mg este redusâ de IPP prin mecanisme directe (reducerea expresiei clau-dinelor cu cresterea permeabilitâtii membranelor) si indirecte (cresterea pH-ului luminal). Perturbarea absorbtiei intestinale a Mg, indusâ de IPP, poate fi determinatâ si de modificârile cantitative si calitative ale microbiomului intestinului, inclusiv colonului, ca urmare a cresterii pH-ului si dereglârii fermentatiei bacteriene. Tratamentul hipomagneziemiei poate fi axat pe utilizarea dozei minime eficiente sau pe întreruperea utilizârii IPP, substituindu-i cu H2-hista-minoblocantele, suplimentarea cu preparate de Mg si utilizarea pre- si probioticelor. Întreruperea administrât IPP se considerâ metoda cea mai eficientâ, deoarece suplimentarea pe cale oralâ cu preparate de Mg rezolvâ doar partial problema. În cazul în care este necesarâ suprimarea secretiei gastrice, IPP pot fi substituiti prin H2-histaminoblocante. Prescrierea preparatelor de magneziu poate corecta hipomag-nezemia datoritâ intensificârii absorbtiei Mg pe calea paracelularâ, iar pentru o corectie adecvatâ este necesarâ o utilizare pe termen lung, deoarece magneziul este un cation intracelular cu concentratii predominante în tesuturi. Rationalitatea utilizârii pre- si probioticelor se bazeazâ pe urmâtoarele mecanisme: cresterea diversitâtii bacteriene prin diete bogate în fibre; majorarea productiei de acizi grasi cu lant scurt (acetat, propionat, butirat) datoritâ fermentârii fibrelor alimentare cu acidificarea pH-ului intraluminal [8, 17, 23].
Importanta clinicä a hipomagneziemiei este determinatä de simptomele potential severe si asociate cu alte anomalii metabolice, cum ar fi hipocal-ciemia, hipokaliemia, hipofosfatemia. Consecintele hipomagneziemiei se pot manifesta prin tulburäri cardiovasculare (modificäri electrocardiografice (alungirea complexului QRS si intervalului PR, inver-sarea undelor T si U), aritmii (ventriculare, tahicardie supraventricularä, torsade de pointes), cresterea incidentei supradozärii digitalicelor, hipertensiune arterialä), endocrine (risc de diabet zaharat, eliberarea parathormonului si rezistenta la el), neuromusculare (crampe sau släbiciune muscularä, spasm carpope-dal, tetanie), neuropsihice (vertij, ataxie, convulsii, depresie, psihozä), osoase (osteoporozä, osteoma-lacie) si electrolitice (hipocalciemie, hipokaliemie, hipofosfatemie) [17].
E necesar de retinut cä riscul de hipomagnezie-mie poate creste la asocierea cu unele medicamente datoritä accelerärii influxului de magneziu în celulä (insulinä, epinefrinä, salbumatol, terbutalinä, teofilinä etc.); pierderilor gastrointestinale (cauzate de utiliza-rea de laxative, antibiotice, metforminä, antitumorale etc.) si excretiei urinare (datoritä unor medicamente antitumorale, precum carboplatinä, cisplatinä, cetu-ximab, panitumumab, ciclosporinä, tacrolimus) [17].
IPP si fracturile oaselor
Studiile observationale, de cohortä, rando-mizate si meta-analizele au prezentat date contra-dictorii referitoare la corelatia dintre utilizarea IPP si incidenta fracturilor osoase. Un sir de studii si meta-analize au arätat o corelatie dintre utilizarea IPP si un risc crescut de fracturi oaselor cu pänä la 33%, inclusiv fracturi de sold cu 26% si fracturi ale coloanei vertebrale cu 58%. Analiza relatiei dintre folosirea IPP si densitatea mineralä osoasä a demonstrat o micsorare semnificativä a acesteia la nivelul coloanei vertebrale, colului femural si soldului total dupä 5 si 10 ani de utilizare. Riscul de fracturi a fost asociat cu vârsta maintatä, sexul feminin, fumatul si utilizarea concomitentä a unor medicamente (cum ar fi gluco-corticoizii etc.), dar si cu durata administrärii IPP, în special pe termen lung. S-a estimat cä mecanismele responsabile de fracturile osoase pot fi inhibarea activitätii osteoclastilor cu afectarea remodelärii si structurii osului, precum si prezenta factorilor de risc. De asemenea, geneza fracturilor osoase poate fi determinatä de hiposecretia acidului clorhidirc cu diminuarea absorbtiei transcelulare si paracelulare a calciului. Cu toate acestea, Asociatia Americanä de Gastroenterologie nu recomandä screeningul de rutinä a densitätii minerale osoase si suplimentarea de calciu la utilizarea IPP pe termen lung. În aceste situatii, medicii practicieni trebuie sä tinä cont de
potentialul fracturilor, în special la pacientii cu factori de risc [22, 26, 33].
Unele studii observationale si meta-analize au raportat despre o incidentá mai mare a fracturilor la utilizatorii de IPP. S-a concluzionat cá hipoaciditatea gastricá reduce dizolvarea si ionizarea sárurilor de calciu, conducând la diminuarea absorbtiei ionilor. În consecintá, utilizarea prelungitá a IPP poate determina pierderi minerale osoase cu dezvoltarea ulterioará a osteoporozei si a fracturilor. Concomi-tent, hipergastrinemia indusá de IPP poate duce la hiperparatirodism cu demineralizarea ulterioará a oaselor [4, 5, 7, 16, 24, 25, 33].
În 2010, FDA a emis un avertisment cu privire la un risc crescut de fracturi ale coloanei vertebrale, articulatiei mâinii si soldului. Studiile experimentale si observationale au raporat reducerea densitátii minerale osoase, osteoporoza si esecul implantului dentar în cazul tratamentului cu IPP. S-a presupus cá aceste manifestári pot fi determinate de urmátoarele mecanisme: dereglarea echilibrului dintre activitatea osteoclastilor si osteoblastilor; hiperplazia glandei paratiroide indusá de hipergastrinemie; secretia de histaminá prin hipergastrinemie cu determinarea osteoclastogenezei si resorbtiei osoase; micsorarea producerii de colagen osos; inhibarea H+-ATP-asei vacuolare a osteoclastilor cu majorarea resorbtiei osoase si eliberárii de deoxipiridinoliná; reducerea absorbtiei calciului prin hipoaciditate si hiperparati-roidismul secundar; dereglarea formárii metabolitilor vitaminei D si activitátii osteoclastilor datoritá hipo-magnezemiei induse [16].
IPP si deficitul vitaminei B12
Inhibitorii pompei protonice, prin inhibarea secretiei acidului clorhidric necesar pentru eliberarea vitaminei B12 de proteinele dietetice si pentru cuplarea cu factorul intrinsec, pot duce la un deficit al absorbtiei acesteia. Astfel, utilizarea de IPP timp de peste 2 ani a fost asociatá cu un risc crescut de hipovitaminozá B12 cu aproximativ 65%, mai ales la persoanele peste 50 de ani. Totusi, ghidurile nu reco-mandá monitorizarea nivelului de vitamina B12 în cazul tratamentului pe termen lung cu IPP [22, 24, 26, 33].
S-a emis ipoteza cá hipoaciditatea gasticá in-dusá de IPP se asociazá cu colonizarea si cresterea excesivá a bacteriilor, cu utilizarea de cátre microorganisme a vitaminei B12 cu deficitul ulterior al vitaminei. Suplimentarea cu cianocobalaminá administratá intern a demonstrat Nmbunátátirea hipovitaminozei B12. Datele contradictorii privind utilizarea IPP si deficitul vitaminei B12 pot fi explicate prin faptul cá manifestárile clinice, de regulá, apar tardiv în dezvoltarea dereglárilor morfologice (anemie mega-loblasticá etc.). Manifestárile deficitului vitaminei
se datoreazá dereglárilor la nivelul metabolismului si sistemului enzimatic, unde vitamina B12 actioneazá ca o coenzimá. Aceste perturbári nu se manifestá În mod evident clinic sau În rezultatele de laborator si necesitá metode specifice de determinare. În conclu-zie, În cazul utilizárii pe termen lung a IPP, este ne-cesará o monitorizare periodicá a nivelului vitaminei B12, Îndeosebi la pacientii vârstnici, iar suplimentarea cu cianocobalaminá ar fi rezonabilá dacá terapia cu IPP nu poate fi mtreruptá [2, 4].
IPP si deficitul de fier
Pâná În prezent, nu existá date directe care sá confirme asocierea dintre utilizarea IPP si deficitul de fier. Cu toate acestea, fiziologia absorbtiei fierului a demonstrat necesitatea acidului clorhidric pentru reducerea Fe3+ la Fe2+, formá care poate fi absorbitá. Supresia secretiei acide de IPP sugereazá posibilitatea anemiei feriprive la utilizatorii de IPP, În special pe termen lung. S-a observat, de asemenea, o reducere a absorbtiei fierului la pacientii cu gastritá atroficá cronicá. Astfel, la pacientii care urmeazá terapie cu IPP, este important sá se monitorizeze nivelul de fier, Îndeosebi la persoanele În vâ^ si la cele care au dezvoltat anemie din alte cauze (femeile de vâ^ fertilá, pacienti cu boalá inflamatoare a intestinului) [2, 4, 24].
IPP si rabdomioliza
Analiza reactiilor adverse raportate Între 20132021, preluate din baza de date FDA (Food and Drug Administration), a identificat 57 de cazuri de rabdo-miolizá asociate cu IPP. Un alt studiu retrospectiv a arátat cá din B610 cazuri de rabdomiolizá, raportate În perioada 2004-2009, 99 erau asociate cu omepra-zolul. În plus, din baza de date a Organizatiei Mondiale a Sánátátii (OMS) au fost extrase 292 de cazuri de miopatii induse de IPP. Aceste studii au demonstrat cá o parte semnificativá dintre cazurile de rabdomiolizá erau determinate de utilizarea concomitentá cu statinele, cunoscute cauze ale acestui tip de reactii adverse. S-a concluzionat cá mecanismele posibile ale rabdomiolizei, cauzate de IPP, pot fi determinate de: modificarea metabolismului IPP prin intermediul CYP2C19 si inhibitia CYP3A4 indusá de IPP, ceea ce modificá metabolismul statinelor; inhibarea H+/ K+-ATP-azei În musculatura netedá vasculará cu vasoconstrictie, ischemie si leziuni celulare; supra-expresia sintezei proteinelor musculare, mediatá de receptorii de hidrocarburi aril [1, 24, 2б].
Concluzii
Medicii trebuie sá acorde o atentie deosebitá prescrierii IPP, mai ales În cazul pacientilor În vârstá, spitalizati, supusi terapiei cu imunodepresive, cu comorbiditáti care utilizeazá mai multe medicamente sau prezintá factori de risc. În acest context,
prescrierea IPP necesitä respectarea urmätoarelor recomandäri generale: utilizarea lor doar în cazul indicatiei certe; minimalizarea dozei si duratei trata-mentului; administrarea celei mai mici doze eficiente la tratamentul pe termen lung.
Bibliografie
1. Altebainawi A.F., Alfaraj L.A., Alharbi A.A. et al. Association between proton pump inhibitors and rhabdomy-olysis risk: a post-marketing surveillance using FDA adverse event reporting system (FAERS) database. In: Ther Adv Drug Saf. 2023 Feb 27;14:20420986231154075. doi: 10.1177/20420986231154075.
2. Castellana C., Pecere S., Furnari M. et al. Side effects of long-term use of proton pump inhibitors: practical considerations. In: pol arch Intern Med. 2021; 131: 541-549. doi:10.20452/pamw.15997.
3. Chamniansawat S., Suksridechacin N, Thongon N. Current opinion on the regulation of small intestinal magnesium absorption. In: World J Gastroenterol. 2023 Jan 14; 29(2): 332-342. doi: 10.3748/wjg.v29. i2.332.
4. Chinzon D., Domingues G.,Tosetto N., Perrotti M. Safety of long-term proton pump inhibitors: facts and myths. In: arq Gastroenterol. 2022 Apr-Jun;59(2):219-225. doi: 10.1590/S0004-2803.202202000-40.
5. Edinoff A.N., Wu N.W., Parker K. et Al. Proton Pump Inhibitors, Kidney Damage, and Mortality: An Updated Narrative Review. In: Adv Ther. 2023 Jun;40(6):2693-2709. doi: 10.1007/s12325-023-02476-3.
6. Fong P., Chan S.T., Lei P.N. et al. Association of suicidal ideation and depression with the use of proton pump inhibitors in adults: a cross-sectional study. In: Sci Rep. 2022 Nov 14;12(1):19539. doi: 10.1038/s41598-022-24244-z.
7. Fossmark R., Martinsen T.C., Waldum H.L. Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors-Evidence and Plausibility. In: Int J Mol Sci. 2019 Oct 21;20(20):5203. doi: 10.3390/ijms20205203.
8. Gommers L.M.M., Hoenderop J.G.J., de Baaij J.H.F. Mechanisms of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. In: Acta physiol (oxf). 2022 Aug;235(4):e13846. doi: 10.1111/apha.13846.
9. Guo H., Zhang R, Zhang P. et al. Association of proton pump inhibitors with gastric and colorectal cancer risk: A systematic review and meta-analysis. In: Front pharmacol. 2023 Mar 16;14:1129948. doi: 10.3389/ fphar.2023.1129948.
10. Haastrup P.F., Thompson W., Sondergaard J., Jarb0l D.E. Side Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review. In: Basic clin pharmacol Toxicol. 2018 Aug;123(2):114-121. doi: 10.1111/bcpt.13023.
11. Hwang S.J., Lee D.H., Koh S.J. et al. Correlation Between Proton Pump Inhibitors and the Complications of Liver Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. In: Turk J Gastroenterol. 2022 Jan;33(1):44-52. doi: 10.5152/tjg.2022.20689.
12. Jeridi D., Pellat A., Ginestet C. et al. The Safety of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use on Cardiovascular Health: A Meta-Analysis. In: J clin Med. 2022 Jul 15;11(14):4096. doi: 10.3390/jcm11144096.
13. Kiecka A., Szczepanik M. Proton pump inhibitor-induced gut dysbiosis and immunomodulation:
current knowledge and potential restoration by probiotics. In: Pharmacol. Rep. 2023. doi.org/10.1007/ s43440-023-00489-x.
14. Kim G.H. Proton Pump Inhibitor-Related Gastric Mucosal Changes. In: Gut Liver. 2021 Sep 15;15(5):646-652. doi: 10.5009/gnl20036.
15. Kinoshita Y, Ishimura N., Ishihara S. Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use. In: J Neurogastroenterol Motil. 2018 Apr 30;24(2):182-196. doi: 10.5056/jnm18001.
16. Lata T., Trautman J., Townend P., Wilson R.B. Current management of gastro-oesophageal reflux disease-treatment costs, safety profile, and effectiveness: a narrative review. In: Gastroenterol Rep (Oxf). 2023 Apr 18;11:goad008. doi: 10.1093/gastro/goad008.
17. Liamis G., Hoorn E.J., Florentin M., Milionis H. An overview of diagnosis and management of drug-induced hypomagnesemia. In: Pharmacol Res Perspect. 2021 Aug; 9(4): e00829. doi: 10.1002/prp2.829.
18. Mak L.Y., Fung J. Proton pump inhibitors in chronic liver disease: accomplice or bystander?. In: Hepatol Int 2020, 14, 299-301. doi.org/10.1007/s12072-020-10033-1.
19. Manolis A.A., Manolis T.A., Melita H.et al. Proton pump inhibitors and cardiovascular adverse effects: Real or surreal worries? In: European Journal of Internal Medicine. 2020 February. 72; 15-26. doi.org/10.1016/j. ejim.2019.11.017.
20. Mitra S., Hussain S., Rahman R. et al. A survey on the incidence of common musculoskeletal side effects among the patients taking long-term anti-ulcerant therapies in Bangladesh. In: Toxicology Reports. 2022, 9, 1796-1805. doi.org/10.1016/j.toxrep.2022.09.007.
21. Morschel C.F., Mafra D., Eduardo J.C.C. The relationship between proton pump inhibitors and renal disease. In: J Bras Nefrol. 2018 Jul-Sep;40(3):301-306. doi: 10.1590/2175-8239-jbn-2018-0021.
22. Nehra A.K., Alexander J.A., Loftus C.G., Nehra V. Proton Pump Inhibitors: Review of Emerging Concerns. In: Mayo Clin Proc. 2018;93(2):240-246. doi.org/10.1016/j. mayocp.2017.10.022.
23. Seah S., Tan Yk., Teh K. et al. Proton-pump inhibitor use amongst patients with severe hypomagnesemia. In: Front Pharmacol. 2023 Jan 30;14:1092476. doi: 10.3389/fphar.2023.1092476.
24. Suriya R., Karthickeyan K. Long-term consequences of proton pump inhibitor usage:associated risks. In: Eur. Chem. Bull. 2023,12 (special issue 1, part-b), 45484556. doi:10.31838/ecb/2023.12.s1-b.449.
25. Thong B.K.S., Ima-Nirwana S., Chin K.Y. Proton Pump Inhibitors and Fracture Risk: A Review of Current Evidence and Mechanisms Involved. In: Int J Environ Res Public Health. 2019 May 5;16(9):1571. doi: 10.3390/ ijerph16091571.
26. Vaezi M.F., Yu-Xiao Yang, Howden C.W. Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. In: Gastroenterology. 2017;153(1): 35-48. doi.org/10.1053/j. gastro.2017.04.047.
27. Weersink R.A., Bouma M., Burger D.M. et al. Safe use of proton pump inhibitors in patients with cirrhosis. In: Br J Clin Pharmacol. 2018 Aug;84(8):1806-1820. doi: 10.1111/bcp.13615.
28. Wicinski M., Malinowski B., Puk O. et al. Possible Effects of Proton Pump Inhibitors on Hearing Loss Development In: BioMed Research International Volume. 2019, Article ID 4853695, 10p. doi. org/10.1155/2019/4853695.
29. Yibirin M., De Oliveira D., Valera R. et al. Adverse Effects Associated with Proton Pump Inhibitor Use. In: Cureus. 2021 Jan 18;13(1):e12759. doi: 10.7759/cureus.12759.
30. Zeng Y., Dai Y., Zhou Z. et al. Hepatotoxicity-Related Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors: A Cross-Sectional Study of Signal Mining and Analysis of the FDA Adverse Event Report System Database. In: Front Med (Lausanne). 2021 Nov 15;8:648164. doi: 10.3389/ fmed.2021.648164.
31. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Депрескрайбинг ингибиторов протонной помпы и выбор оптимального препарата данной группы (по результатам научного форума, состоявшегося в рамках XXVI Объединенной Российской гастроэнтерологической недели). B: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(6):7-18. doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-6-7-18.
32. Осипенко М.Ф., Жук Е.А. Ингибиторы протонной помпы и болезни печени: современное состояние вопроса. B: Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2013; 1: 18-20.
33. Остроумова О.Д, Переверзев А.П., Краснов Г.С. Возможные нежелательные побочные реакции ингибиторов протонной помпы у больных пожилого и старческого возраста. B: Лечебное дело. 2018. №4. С. 7-18. doi:10.24411/2071-5315-2018-12060.
34. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Возможна ли оптимизация применения ингибиторов протонной помпы в реальной врачебной практике? B: Альманах клинической медицины. 2022. Том 50, № 6 С. 357-366. doi.org/10.18786/2072-0505-2022-50-051.
Autor corespondent: Nicolae Bacinschi, profesor universitar, IP USMF „Nicolae Testemitanu", tel. 079104662
e-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md
